新版GMP實施的驗證要求課件

1、新版GMP規(guī)范的有關(guān)說明和美國FDA的借鑒2013.8 杭州一、什么是GMP？二、我國醫(yī)藥工業(yè)推行GMP的回顧三、新版GMP的特點四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容五、如何正確實施新版GMP，F(xiàn)DA的借鑒介紹的主要內(nèi)容1、GMP來源 GMP： Good Manufacturing Practice 都英文縮寫，字面意思：優(yōu)良制造實踐。來源于19世紀美國海軍工程部設(shè)計指導(dǎo)手冊。它的發(fā)展歷史有上百年。由于在美國發(fā)生一系列公共衛(wèi)生災(zāi)難事件而產(chǎn)生了美國食品、藥品法案（Food，Drug &Cosmetic Act），根據(jù)該法律制定了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，習(xí)慣稱為GMP。一、什么是GMP？GMP的理念是:質(zhì)量

2、是來源于設(shè)計(QbD)GMP的標準是動態(tài)的，一直在發(fā)展和變化的，所以連續(xù)不斷地改進是GMP的常態(tài)。TQC質(zhì)量控制被動性控制ISO9000質(zhì)量保證建立質(zhì)量體系GMP過程控制 設(shè)計質(zhì)量主動性控制2、GMP的特點是什么? 用通俗話來描述GMP的話： “把你想做的事情寫下來，按你寫下來的去做，把你所做的記下來” GMP和ISO9000質(zhì)量體系認證及全面質(zhì)量控制的不同:一、什么是GMP？二、我國醫(yī)藥工業(yè)推行GMP的回顧1、98版GMP 我國醫(yī)藥工業(yè)在上世紀90年代引進GMP理念的，首先出版了”醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南”，隨著藥品法的實施，在1998年,第一部”藥品質(zhì)量管理規(guī)范”(98版GMP)的推出

3、，符合了當時我國實際醫(yī)藥工業(yè)的水平，為提高我國醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理水平起了很大的作用。2、2011版GMP 通過10多年的實踐，隨著社會的進步，醫(yī)藥制造水平的提升，原有98版的GMP，由于其缺乏系統(tǒng)性，可操作性差，過于教條，管理難度高的問題，不能有效的確保國民用藥的安全需要,產(chǎn)生了一系列的質(zhì)量事故，導(dǎo)致危害人民的健康。另一方面,98版的標準與國際標準有很大的差距。特別是無菌注射劑方面與歐美現(xiàn)行水平無法匹配，不適應(yīng)我國制藥工業(yè)國際化的需求。這就是新版GMP發(fā)布的背景。1、吸收國際先進經(jīng)驗、引用國際標準、盡可能和國際接軌主要是參照歐盟、WHO-GMP規(guī)范范本修訂，在無菌附錄里，直接引用歐盟和WH

4、O的潔凈標準。其結(jié)構(gòu)與美國FDA的GMP規(guī)范不同。 2、注重科學(xué)性、強調(diào)指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性；避免現(xiàn)行規(guī)范的教條機制，滿足我國藥品質(zhì)量管理的現(xiàn)實需要。三、新版GMP的特點3、新舊GMP的法規(guī)的框架區(qū)別 （1）98版GMP的基本框架是 （2）新版GMP采用了基本要求加附錄的結(jié)構(gòu)框架 GMP通則附錄總則非無菌藥品無菌藥品原料藥生物制品中藥制劑中藥飲片放射性藥品醫(yī)用氣體GMP基本要求無菌藥品生物制品血液制品原料藥中藥制劑中藥飲片放射性藥品醫(yī)用氣體三、新版GMP的特點三、新版GMP的特點4、藥品GMP基本要求 新版GMP基本要求共有14章、315條，3.5萬多字，詳細描述了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本

5、要求，條款所涉及的內(nèi)容基本保留了98版GMP的大部分章節(jié)和主要內(nèi)容，適用于所有藥品的生產(chǎn)。 新版GMP修訂體現(xiàn)了強調(diào)人員和質(zhì)量體系建設(shè)的特點。5、無菌藥品附錄 為了確保無菌藥品的安全性，本次按照歐盟和WHO標準進行了修改。 三、新版GMP的特點5、生物制品附錄 對種子批、細胞庫系統(tǒng)的管理和生產(chǎn)操作及原輔料提出了具體要求6、血液制品附錄（新增） 參照歐盟相關(guān)的GMP附錄、我國相關(guān)的法規(guī)、藥典標準和2007年血液制品生產(chǎn)整頓實施方案的要求制定的全新附錄。7、中藥制劑附錄 強化了中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制、提取工藝控制、提取物貯存的管理要求。 對中藥材及中藥制劑的質(zhì)量控制項目提出了全面的要求，還對提取

6、中的回收溶媒的控制提出了要求。三、新版GMP的特點7、原料藥附錄 主要依據(jù)ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會）的Q7進行修訂，保留了原料藥的特殊要求。強化了軟件要求，增加了經(jīng)典發(fā)酵工藝的控制要求，明確了原料藥回收、返工和重新加工的具體要求。8、增加了術(shù)語一章，去掉了附則一章1、硬件改造（無菌藥品的附錄）四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容1、硬件改造（無菌藥品的附錄）（1）空調(diào)系統(tǒng)的一些重要參數(shù)的變化 A級的斷面風速的提高。 新標準中A級的斷面風速提高了約80%，凈化風量要增加80%。 各潔凈級別之間壓差梯度比原標準有所提高。 10Pa/5Pa。(壓力平衡和能耗)。 取消凈化車間溫濕度設(shè)計參數(shù)的規(guī)

7、定。四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容1、硬件改造（無菌藥品的附錄）其他新增a.增加了自凈時間的指導(dǎo)值（1520分鐘）b.B級區(qū)的設(shè)計應(yīng)能從外部觀察到內(nèi)部的操作。c.煙霧試驗的錄像。d.應(yīng)設(shè)送風機組故障的報警系統(tǒng)。安裝壓差表，定期記錄。e.設(shè)置單獨的扎蓋區(qū)域加抽風裝置。f.無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運行。g.生物制品車間的冷庫和恒溫室，應(yīng)采取必要、有效的隔離或防止污染的措施，避免對生產(chǎn)區(qū)造成污染。h.血漿融漿區(qū)應(yīng)與組分分離區(qū)域及后續(xù)生產(chǎn)區(qū)域嚴格分開，生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)專用，各區(qū)域應(yīng)有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容2、新版GMP實施的驗證要求：（1）廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備確認與

8、驗證 設(shè)計確認（DQ）應(yīng)證明設(shè)計符合GMP 要求； 安裝確認（IQ）應(yīng)證明建造和安裝符合設(shè)計標準； 運行確認（OQ）應(yīng)證明運行符合設(shè)計標準； 性能確認（PQ）應(yīng)證明在正常操作方法和工藝條件下能持續(xù)有效地符合標準要求.四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容 4Q（DQ/IQ/OQ/PQ）確認的特點DQ的時效性：是安裝和采購前準備和完成的DQ和IQ/OQ/PQ的關(guān)系：DQ是設(shè)置了IQ/OQ/PO要完成的目標和內(nèi)容，IQ/OQ/PQ是驗證DQ的目標和內(nèi)容正確性，可行性和可操作性。IQ是證明安裝的廠房、設(shè)備和設(shè)施達到DQ要求；OQ是證明其功能達到DQ要求；PQ是證明其操作性能達到DQ的要求。DQ/IQ/OQ/P

9、Q的文件構(gòu)成一個完整的CGMP要求的確認。四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容2、新版GMP實施的軟件要求：四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容 范例1 : 固體制劑車間的哪些內(nèi)容需要設(shè)計確認 (1)廠房設(shè)施(環(huán)評、能評、安評和初步設(shè)計或方案設(shè)計） 內(nèi)容包括而不限于以下： 車間平面布置設(shè)計設(shè)備平面布置設(shè)計生產(chǎn)工藝流程設(shè)計車間主要人物流布置設(shè)計空調(diào)系統(tǒng)原理設(shè)計潔凈水系統(tǒng)原理設(shè)計壓縮空氣原理設(shè)計環(huán)評、能評和安評四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容 范例1 : 固體制劑車間的哪些內(nèi)容需要設(shè)計確認 (2)設(shè)備選型（URS用戶需求說明書/技術(shù)響應(yīng)書/設(shè)備確認書） 固體制劑車間的主要生產(chǎn)設(shè)備 制粒機/壓片機/包衣機/總混機/膠囊

10、機 包裝設(shè)備 塑瓶包裝機/鋁塑包裝機 清洗設(shè)備 清洗站 主要實驗室設(shè)備 溶出儀（Dissolution）/液相色譜（HPLC）/氣相色譜（GC）/ 原子吸收光譜AA/粒度儀/X衍射等. 四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容 范例1 : 固體制劑車間的哪些內(nèi)容需要設(shè)計確認 (3)重要輔助設(shè)施（URS系統(tǒng)用戶需求說明書/技術(shù)響應(yīng)書/系統(tǒng)完成確認書） 潔凈空調(diào)系統(tǒng) 純凈水系統(tǒng) 壓縮空氣系統(tǒng) 溫濕度控制的倉儲系統(tǒng) 自動化高架倉庫儲存系統(tǒng) 2、新版GMP實施的質(zhì)量保證要求：（2）質(zhì)量保證系統(tǒng)（二部分）（A）在產(chǎn)品的異常情況下應(yīng)對措施。客戶投訴；偏差/OOS（實驗室超標）/偏差調(diào)查（處理）風險評估CAPA(糾正和

11、防范措施）變更控制四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容客戶投訴企業(yè)必須建立一套有效的客戶投訴程序，能夠正確處理產(chǎn)品有關(guān)的客戶投訴。投訴可以分成 a.與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的投訴； b.與產(chǎn)品質(zhì)量無關(guān)的投訴也可分成： a.嚴重投訴: .嚴重不良反應(yīng)（必要時報藥監(jiān)局）； .可能危及患者健康的； .可能需要從市場上召回的。 b.一般投訴： 其他?？蛻敉对V是產(chǎn)品異常情況的一條反饋渠道2022/7/24四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容2022/7/24合格標準內(nèi)控標準一般偏差OOS雜質(zhì)含量生產(chǎn)批次 偏差/OOS超標/偏差調(diào)查（處理） 實驗室檢測的偏離預(yù)定標準的結(jié)果 OOS（實驗室超標）是偏差的一種 偏差也可以不是OOS四、

12、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容22偏差的類型 與生產(chǎn)工藝有關(guān)的偏差：在生產(chǎn)或QC檢驗過程中發(fā)生的與下列文件或規(guī)定不相符的偏差已經(jīng)批準的批生產(chǎn)記錄原輔料、包裝材料、中間體、半成品、成品的質(zhì)量標準生產(chǎn)過程控制標準 與生產(chǎn)條件有關(guān)的偏差：與設(shè)定的生產(chǎn)條件不相符的偏差水、電、氣（汽）的正常供應(yīng)設(shè)備的正常運行計量器具的校驗環(huán)境控制結(jié)果安全與環(huán)境方面條件四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容23偏差的嚴重等級嚴重：違反法規(guī)GMP要求造成成品報廢影響企業(yè)和產(chǎn)品形象重大:影響最終成品質(zhì)量，需要復(fù)驗；違反GMP行為輕微:不影響最終成品質(zhì)量四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容24偏差的調(diào)查調(diào)查的目的查明偏差發(fā)生的原因為制定糾正與預(yù)防措施

13、提供依據(jù)。調(diào)查的時效 確認偏差時，5天必須起動調(diào)查，30天必須關(guān)閉。四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容25偏差處理相關(guān)部門的職責質(zhì)量部門：負責組織偏差調(diào)查分析和匯總提出糾正和預(yù)防措施跟蹤糾正和預(yù)防措施執(zhí)行情況相關(guān)部門： 積極協(xié)助有關(guān)部門調(diào)查偏差產(chǎn)生原因 嚴格按偏差處理意見進行偏差處理 對相關(guān)人員進行培訓(xùn) 及時采取措施，避免類似的偏差發(fā)生四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容26低風險：15 中等風險：59 高風險： 1025四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容質(zhì)量風險評估(風險評估是危害頻次和危害程度的綜合結(jié)論，評估結(jié)果需被量化。)27風險的分類系統(tǒng)風險（設(shè)施與人）例如操作風險、環(huán)境、設(shè)備、IT、設(shè)計要素體系風險（組

14、織）質(zhì)量體系、控制、測量、法規(guī)符合性過程風險工藝操作與質(zhì)量參數(shù)產(chǎn)品風險（安全性與有效性）例如：質(zhì)量屬性四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容28主要的風險管理工具基本的風險管理的簡明方法流程圖檢查表過程圖因果分析圖失效模式與影響分析（FMEA）失敗模式，影響和關(guān)鍵點分析（FMECA）過失樹枝分析（FTA）危害源分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）風險評級和過濾支持性統(tǒng)計學(xué)分析工具四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容29質(zhì)量風險管理工具的選擇 使用的工具 普通 詳細 系統(tǒng)風險（設(shè)施與人） 系統(tǒng)風險 工藝風險 產(chǎn)品風險（安全/有效）風險排列與過濾 失效模式及影響分析

15、 災(zāi)害分析語關(guān)鍵控制點 過程流程圖 流程圖 統(tǒng)計工具 檢查表 四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容30質(zhì)量風險管理工具：過程圖配料g未料 沸螣 床干燥器包衣壓片包裝 磁分離造粒 過篩 過篩Air空氣ScaleF. Erni, Novartis PharmaEXAMPLE四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容31片劑硬度因果關(guān)系圖 Alastair Coupe, Pfizer Inc.片子 硬度干燥磨粉造粒起始物料壓片包衣設(shè)施因素操作者r溫度/濕度重新壓片 主壓片進料速度壓片速度 沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度 霧化壓力重新干燥溫度磨粉時間溫度相對濕度氣流振蕩周期過篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LOD

16、HPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點動力時間效期工具操作者培訓(xùn)分析方法 取樣其它料斗eEXAMPLE質(zhì)量風險管理工具：因果關(guān)系圖（魚刺圖）四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容32糾正和預(yù)防措施（CAPA）：糾正是“為消除已發(fā)現(xiàn)的缺陷所采取的措施”，是針對某一缺陷事件進行的更正。預(yù)防措施是針對產(chǎn)生的原因，“消除確定潛在不合格及其原因”是防止不合格發(fā)生的措施的需求 。四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容33變更控制什么是變更？ 對產(chǎn)品有潛在的變化活動 對制造可重復(fù)性有影響變化的活動為什么要進行變更控制？ GMP就是對

17、質(zhì)量的一個設(shè)計，變更控制就是對原來的設(shè)計進行變更。變更的種類 主動的/企業(yè)進行創(chuàng)新、研發(fā)工藝改進，為產(chǎn)品的提高收率或質(zhì)量。 被動的/CAPA 糾正與預(yù)防措施、審計結(jié)果和風險管理（評估）的要求RA（注冊部門）負責法律法規(guī)要求的變更QA（質(zhì)量部門）負責與GMP質(zhì)量有關(guān)的變更 四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容34偏差/OOS實驗室超標的原則處理步驟：1.偏差發(fā)現(xiàn)2.現(xiàn)場控制3.實驗室調(diào)查/全面調(diào)查4.產(chǎn)品質(zhì)量風險評估變更控制5.CAPA6.CAPA跟蹤四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容2022/7/24此處添加公司信息(B)質(zhì)量保證體系中的體系預(yù)防措施 產(chǎn)品的年度回顧 GMP的內(nèi)審 供應(yīng)商審計和批準 培訓(xùn)四、

18、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容36年度產(chǎn)品回顧 GMP規(guī)定對逐個產(chǎn)品做年度回顧 年度產(chǎn)品回顧的內(nèi)容： 產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果：所有不符內(nèi)容合質(zhì)量標準的批次及其調(diào)查；所有重大偏差(包括不符合要求)及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；生產(chǎn)工藝或檢驗方法的所有變更；藥品注冊所有變更的申報、批準或退審；穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢； 四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容37年度產(chǎn)品回顧的內(nèi)容所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及其當時的調(diào)查；其它以往產(chǎn)品工藝或設(shè)備的整改措施是否完善； 新獲得注冊批準的藥品和注冊批準有變更的藥品上市后的質(zhì)量

19、狀況；相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；對技術(shù)協(xié)議的回顧分析，以確保內(nèi)容更新。四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容38實施年度產(chǎn)品回顧的目的確認現(xiàn)行生產(chǎn)工藝及控制方法的有效性；質(zhì)量標準生產(chǎn)工藝再驗證的評估尋找改進產(chǎn)品質(zhì)量或降低成本的途徑；（控制預(yù)防作用）評估變更控制系統(tǒng)的有效性；與管理層溝通的信息四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容39GMP內(nèi)審企業(yè)必須對所有藥品生產(chǎn)質(zhì)量有關(guān)供應(yīng)商進行審計和批準 質(zhì)量部門負責審計可以分為：問卷調(diào)查和現(xiàn)場審計并出審計報告目的是確保原輔料、包裝材料符合預(yù)定的標準四、實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容培訓(xùn)規(guī)定企業(yè)每年必須做自己內(nèi)部GMP審計質(zhì)量部門負責，相關(guān)部門配

20、合制定年度/月度內(nèi)審計劃發(fā)現(xiàn)偏差/實施偏差處理供應(yīng)商審計和批準企業(yè)的GMP培訓(xùn)由3級組成：公司/車間（部門）/崗位 質(zhì)量部門和人事部門負責制定年度計劃和公司級培訓(xùn)車間（部門）負責車間（部門）和崗位培訓(xùn)。SOP標準操作規(guī)程必須被100%的貫徹執(zhí)行1、正確實施新版GMP所面臨的問題：（1）如何實現(xiàn)偏差調(diào)查和OOS調(diào)查的充分性和完整性？ 如何鑒別實驗室錯誤，偏差和OOS?（2）如何才能做到糾正和預(yù)防措施（CAPA）的充分性和完整性？ 五、如何正確實施新版GMP，F(xiàn)DA的借鑒2、FDA GMP規(guī)范的借鑒（1） FDA的CGMP規(guī)范的特點： 不同于我國的新版GMP，它的體系基于 科學(xué)性：QbD、PAT； 系統(tǒng)性：六大系統(tǒng)： 可靠性：以風險評估為基礎(chǔ)的可靠性分析五、如何正確實施新版GMP，F(xiàn)DA的借鑒五、如何正確實施新版GMP，F(xiàn)DA的借鑒2、FDA的借鑒（2）美國FDA的CGMP法規(guī)體系（6大系統(tǒng)）： 質(zhì)量、廠房和設(shè)施、物料、生產(chǎn)、包裝標簽和實驗室五、如何正確實施新版GMP，F(xiàn)DA的借鑒3、