高血壓腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融治療現(xiàn)狀與困惑

1、高血壓腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融治療現(xiàn)狀與困惑北京大學(xué)人民醫(yī)院王偉民 教授 腎交感神經(jīng)與高血壓交感神經(jīng)系統(tǒng)活性狀態(tài)在原發(fā)性高血壓的發(fā)生機(jī)制中起重要作用腎交感神經(jīng)活性狀態(tài)是其中的重要組成部分腎既是交感神經(jīng)激活的作用靶點(diǎn)，又是交感神經(jīng)激活的始動(dòng)者去交感神經(jīng)治療高血壓50多年前外科開展的內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)因嚴(yán)重不良反應(yīng)被淘汰2007年澳大利亞Krum等將經(jīng)皮腎動(dòng)脈去神經(jīng)消融治療高血壓的想法在人類身上進(jìn)行了嘗試Dr. Reginald H. SmithwickHistory of Sympathectomy: Early Surgical Results1952Symplicity HTN-1非隨機(jī)探索性研究系列

2、（n =153）Symplicity HTN-2SYMPLICITY HTN-3SYMPLICITY-HF計(jì)劃中 / 招募中SYMPLICITY 腎動(dòng)脈射頻消融 全球臨床項(xiàng)目3 年招募完成 / 隨訪中Plan1 yr1:1 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（1:1）（n = 106）2+ 年可行性研究，40 名受試者隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（2:1）（530名患者完成隨機(jī)分組） SYMPLICITY HTN-Japan前瞻性，非介入注冊(cè)研究， 5,000 受試者Global SYMPLICITY Registry隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（1:1）n=100招募招募 隨訪6月 招募 SYMPLICITY HTN-4隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) n=530

3、+ 計(jì)劃Symplicity HTN-India單組研究計(jì)劃First-in-Man Series of Pilot studies Symplicity HTN-2 EU/AU Randomized Clinical TrialSymplicity HTN-1 USASymplicity HTN-3 US Randomized Clinical TrialEU/AUOther Areas of Research:Insulin Resistance, HF/Cardiorenal,Sleep Apnea, More6腎動(dòng)脈去神經(jīng)消融的臨床研究Expanded results presente

4、d at the European Society of Cardiology Annual Meeting, 2013.P 0.01 for from baseline for all time points.Data is reported only on the patients available at each time point.Change in Blood Pressure (mm Hg)SYMPLICITY HTN-1: 到3年隨訪可見明顯、持續(xù)的血壓下降6 Months(N = 144)1 Year(N = 132)2 Years(N = 105)3 Years(N =

5、88)SystolicDiastolicSymplicity HTN-136個(gè)月期間的長期安全性Symplicity HTN-1 試驗(yàn)研究者。 Hypertension. 2011;57：911-917.2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年度會(huì)議上的報(bào)告的詳細(xì)結(jié)果1 名患者出現(xiàn)低血壓和腎功能衰竭（第18月）由于膿血癥； 成功治療；腎功能衰竭消退1名患者出現(xiàn)低血壓和腎功能衰竭（第24月）術(shù)后血容量過低，繼續(xù)使用降壓藥導(dǎo)致急性腎小管壞死（ATN）對(duì)治療有反應(yīng)，ATN消退低血壓發(fā)作伴有嚴(yán)重腹瀉和脫水消退，無進(jìn)一步事件1名患者中發(fā)生2起直立性低血壓（均消退）高血壓發(fā)作13 名受試者需要住院治療3名患者死亡3天后

6、，心肌梗塞 6月后心源性猝死18月后，心臟驟停SYMPLICITY HTN-2: 血壓下降持續(xù)至隨訪3年Sustained Reductions in the Pooled (RDN and Crossover) Group*P 0.01 at all time points From Baseline to 36 Months (mm Hg)30 MonthsN = 6924 Months N = 696 MonthsN = 8412 MonthsN = 8018 MonthsN = 7436 MonthsN = 40*Crossover patients only had 30 month

7、s post-procedure data. Whitbourn, TCT 2013SystolicDiastolicSymplicity HTN-236個(gè)月隨訪期間安全性* 手術(shù)期 - 血腫，1例夾層，1例低血壓發(fā)作（減少用藥后消退）術(shù)后0-12個(gè)月 9例需要住院治療的高血壓事件 2例需要住院治療的低血壓事件術(shù)后12-36個(gè)月 5例需要住院的高血壓事件 1例輕度的一過性急性腎功能衰竭，消退 1例因急性間質(zhì)性腎炎引起的急性腎功能衰竭；消退；認(rèn)為與 治療無關(guān) 2例心房顫動(dòng) 3例認(rèn)為與器械或治療無關(guān)的死亡1例疑似腎動(dòng)脈狹窄，血管造影正常無eGFR臨床顯著變化*只有治療組有術(shù)后36個(gè)月數(shù)據(jù)； 12個(gè)

8、月以后未能獲得 eGFR測(cè)量值多個(gè)臨床試驗(yàn)顯示RDN可降低血壓N=153N=102N=313N=109N=346N=63N=15Published Sources:Lancet 2009Lancet 2010TCT 2013Journal of Human Hypertension 2013Circulation 2013Clin Res Cardiol 2013J Am Soc Nephrol 2012Eur Heart J 2013TCT 2013Eurointervention 2013EuroIntervention 2013N=46N=146N=47N=15MedtronicEnli

9、gHTN/St JudeVessix/Boston Sci.Maya/CovidienRecor Mean Decrease in Office Systolic BloodPressure at 6 Mo (mm Hg)確認(rèn)自測(cè)血壓和降壓藥物SYMPLICITY HTN-3：嚴(yán)重的頑固性高血壓 (門診收縮壓 160 mmHg)門診SBP 160 mm Hg全劑量3 種藥物過去2周無用藥變化6個(gè)月內(nèi)無改變用藥的計(jì)劃篩選訪視1確認(rèn)自測(cè)血壓和降壓藥物確認(rèn)自測(cè)血壓和降壓藥物主要療效終點(diǎn)2 周 2 周 1 個(gè)月3 個(gè)月3 個(gè)月6 個(gè)月6 個(gè)月12-60 個(gè)月患者、血壓測(cè)量者和研究人員均不知曉治療情況。

10、6個(gè)月無用藥變化。2 周 腎照影隨機(jī)合格受試者假手術(shù)操作腎動(dòng)脈神經(jīng)消融療法門診SBP 160 mm Hg24-h ABPM SBP 135 mm Hg記錄用藥依從性篩選訪視2按2:1隨機(jī), 設(shè)盲、對(duì)照為對(duì)照組患者所進(jìn)行的假手術(shù)包括腎血管造影從招募到的1441名患者中隨機(jī)選取535個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象（63%落選率）在2周的篩選過程中，包括維持降壓藥的最大耐受劑量1 個(gè)月1441 名估計(jì)合格的受試者排除：880名不符合隨機(jī)要求26名合格，但隨機(jī)人數(shù)已達(dá)到，所以未隨機(jī)入組。535 名患者隨機(jī)入組364名患者隨機(jī)分配接受腎動(dòng)脈神經(jīng)消融療法171名患者隨機(jī)分配接受假手術(shù)操作350（96.2%）名受試者進(jìn)行了6個(gè)

11、月隨訪169（98.8%）名受試者進(jìn)行了6個(gè)月隨訪1名受試者死亡1名第6個(gè)月隨訪失敗2 名受試者死亡1 名受試者退出11 名第6個(gè)月隨訪失敗2:1患者分組Results: Population DemographicsCharacteristic(Mean SD or %)Renal Denervation(N = 364)Sham Procedure(N = 171 )PAge (years)57.9 10.456.2 11.20.09Male sex (%)59.164.30.26Office systolic blood pressure (mm Hg)180 16180 170.772

12、4-h mean systolic ABPM (mm Hg)159 13160 150.83BMI (kg/m2)34.2 6.533.9 6.40.56Race* (%)0.57 African American 24.829.2 White73.069.6Medical history (%) Renal insufficiency (eGFR60 mL/min/1.73 m2)9.39.90.88Renal artery stenosis1.42.30.48Obstructive sleep apnea 25.831.60.18Stroke8.011.10.26Type 2 diabet

13、es47.040.90.19Hospitalization for hypertensive crisis22.822.20.91Hyperlipidemia 69.264.90.32Current smoking9.912.30.45*Race also includes Asian, Native American, or other Results: Baseline Hypertensive TherapyCharacteristicmean SD or %Renal Denervation(N = 364)Sham Procedure(N = 171 )No. of antihype

14、rtensive medications5.1 1.45.2 1.4Angiotensin-converting enzyme inhibitor (%)At maximum tolerated dose 49.245.941.537.4Angiotensin receptor blocker (%) At maximum tolerated dose50.049.553.251.5Aldosterone antagonist (%) 22.528.7Alpha-adrenergic blocker (%)11.013.5Beta blocker (%)85.286.0Calcium chan

15、nel blocker (%)At maximum tolerated dose69.857.173.163.7Centrally acting sympatholytic (%)49.243.9Diuretics (%)At maximum tolerated dose99.796.410097.7Direct renin inhibitor 7.1 7.0Direct-acting vasodilator36.845.0療效分析6個(gè)月RDN組SBP較基線變化值與對(duì)照組比較。終點(diǎn) = （SBPRDN 6個(gè)月 SBPRDN基線） （SBPCTL：6個(gè)月 SBPCTL 基線）估計(jì)主要療效終點(diǎn)（O

16、BP 門診血壓）優(yōu)效性分析優(yōu)效性差別為5 mm Hg，符合FDA的建議值估計(jì)兩組的標(biāo)準(zhǔn)偏差為25 mm Hg ，10 mm Hg 是滿足療效終點(diǎn)要求的最小治療差異（95%CI）估計(jì)次要療效終點(diǎn)（ABPM 動(dòng)態(tài)血壓）優(yōu)效性分析優(yōu)效性差別為2 mm Hg，符合FDA的建議值估計(jì)兩組的標(biāo)準(zhǔn)偏差為18 mm Hg ，5.5mm Hg 是滿足療效終點(diǎn)要求的最小治療差異（95%CI）主要療效終點(diǎn)主要安全性終點(diǎn)安全性分析死亡、腎損傷、血管性并發(fā)癥綜合終點(diǎn)，1個(gè)月栓塞組織損傷和6個(gè)月腎動(dòng)脈狹窄。主要安全性終點(diǎn)要求MAE發(fā)生率7%。主要安全性分析腎動(dòng)脈支架成形術(shù)的治療目標(biāo)要求主要不良事件發(fā)生率9.8%。根據(jù)此終

17、點(diǎn)預(yù)期置信區(qū)間，本研究要求觀察到的MAE發(fā)生率7%。HTN-3結(jié)果：主要安全性終點(diǎn)試驗(yàn)?zāi)康? 9.8%安全性衡量腎動(dòng)脈神經(jīng)消融療法（N = 364）假手術(shù)操作（N = 171）差異（95% CI）PMAE1.4% (5/361)0.6% (1/171)0.8% (-0.9%, 2.5%)0.67主要不良事件發(fā)生率(MAE)主要療效終點(diǎn)6個(gè)月門診收縮壓，優(yōu)效性差別為5 mm -2.39 (-6.89, 2.12), P = 0.255 （優(yōu)效性分析，優(yōu)效性差別為5 mm）N = 353N = 171未達(dá)到主要療效終點(diǎn)。RDN組對(duì)照組P 值基線SBP179.7180.20.765第6個(gè)月SBP16

18、5.6168.40.260變化值-14.1P 0.001-11.7P 0.0010.2551第6個(gè)月SBP 次要療效終點(diǎn)6個(gè)月動(dòng)態(tài)收縮壓，優(yōu)效性差別為2 mm -1.96 (-4.97, 1.06), P = 0.979 （ITT 分析，優(yōu)效性差別為2 mm Hg）N = 325N = 159未達(dá)到次要療效終點(diǎn)RDN組對(duì)照組P 值基線 SBP158.55158.850.828第6個(gè)月SBP151.80154.050.201變化值-6.75P 0.001-4.79P 0.0010.979第6個(gè)月ABPM SYMPLICITY HTN-3的研究結(jié)果SYMPLICITY HTN-3研究達(dá)到安全性終點(diǎn)

19、：與假手術(shù)組相比任何原因死亡、終末期腎臟疾病、栓塞事件以及腎動(dòng)脈或血管并發(fā)癥等復(fù)合主要安全終點(diǎn)事件發(fā)生率無差異SYMPLICITY HTN-3未達(dá)到有效性終點(diǎn)：腎臟去神經(jīng)術(shù)與假手術(shù)對(duì)照組相比，降壓水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異SYMPLICITY HTN-3的爭(zhēng)議該研究率先使用假手術(shù)作為對(duì)照，陰性結(jié)果讓醫(yī)生不得不思考此方法是否是我們所期望的能確切改善血壓的方法原因可能包括操作者學(xué)習(xí)曲線、人體交感神經(jīng)的解剖分布、個(gè)體間差異單極消融導(dǎo)管等大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這不是去腎神經(jīng)技術(shù)的終結(jié)正如研究者Darrel Francis所說：腎臟去神經(jīng)真正作為一門科學(xué)才剛剛開始HTN-3 結(jié)果：潛在影響因素患者行為由于SYMPLICI

20、TY HTN-3試驗(yàn)入組的患者不能知曉所接收的具體哪個(gè)治療，且處于密切的監(jiān)測(cè)狀態(tài)，他們可能改變了以往的生活方式和用藥依從性。被研究群體被研究的群體，以及最大耐受劑量的要求，均與其他SYMPLICITY研究不同。手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和差異與SYMPLICITY HTN-1和HTN-2相比，SYMPLICITY HTN-3所包括的試驗(yàn)中心和手術(shù)醫(yī)生更多，這可能導(dǎo)致更大的手術(shù)差異。研究病例不同，無可比性。 消融點(diǎn)數(shù)量影響門診SBP: 結(jié)果符合族群分析傾向分?jǐn)?shù)作為基線特征被用來對(duì)照RDN與假手術(shù)組患者資料均為平均數(shù)*P 值用來比對(duì)RDN組與假手術(shù)患者的SBP變化消融點(diǎn)數(shù)量影響動(dòng)態(tài)SBP: 結(jié)果符合族群分析資料均為

21、平均數(shù)*P 值用來比對(duì)RDN組與假手術(shù)患者的SBP變化6個(gè)月門診收縮壓：非-非洲裔美國人與非洲裔美國人患者HTN-3: Procedural Experience5X more operators vs HTN-1Greater heterogeneity of operator experience vs. HTN-1 and HTN-2Case proctoring was different and not comparableHTN-1HTN-3No. of operators20112No. of procedures per operator6.03.3No. of procedu

22、res per site8.64.76M3Y2Y1YFollow-up schedule3M4Y5Y* Limited to resistanthypertension only231 international sites in 37 countriesMin. 10% randomly assigned to 100% monitoring全球Symplicity注冊(cè)研究 (GSR)在真實(shí)世界中連續(xù)接受該治療的患者5000例GREAT RegistryN = 1000Korea Registry*N = 102South Africa Registry*N = 400Canada and

23、Mexico*Rest of GSRN 3500All Patients(N = 1000)SBP 160 mm Hg and Ambulatory SBP 135* mm Hg (N = 327)Gender (% male)61.2%63.9% Age (years)60.7 12.061.0 10.9BMI (kg/m2)30.5 5.530.9 5.5Current smoking10.0%11.0%History of cardiac disease50.5% 52.9% Renal impairment (eGFR 70%0.3% 0.0%0.0%HTN-3和GSR的安全性*With 3 antihypertensive medication classes.主要信息 在最大真實(shí)世界人群中研究6個(gè)月，結(jié)果表明SymplicityTM系 統(tǒng)操作具有安全性。 SymplicityTM系統(tǒng)顯著降低門診和動(dòng)態(tài)血壓。 有必要對(duì)真實(shí)世界注冊(cè)研究的結(jié)果和SYMPLICITY HTN-3 研究結(jié)果進(jìn)行調(diào)