抗癲癇藥物介紹課件(PPT 68頁)

1、抗癲癇藥物第1頁，共68頁。一、概述概念：癲癇（epilepsy）：是一種反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)作時大多伴有腦局部病灶的神經(jīng)元興奮性過高所致的陣發(fā)性異常高頻放電，并向周圍擴散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的綜合征。臨床表現(xiàn)：突然發(fā)作、短暫的運動感覺功能或精神異常，伴有異常的腦電圖第2頁，共68頁。癲癇的病理機制正常腦細(xì)胞異常高頻放電病灶 癲癇病灶中大量神經(jīng)元突然同時除極化，產(chǎn)生高頻、同步、爆發(fā)式放電、并向周圍正常腦組織擴散，使之廣泛興奮導(dǎo)致腦功能突然、短暫失常。產(chǎn)生短暫的不同的運動、感覺、意識和植物神經(jīng)功能紊亂的癥狀。第3頁，共68頁。癲癇發(fā)作的國際分類局限性發(fā)作（局部開始的發(fā)作）單純部分性發(fā)作（

2、相當(dāng)于局灶性癲癇）1.運動性發(fā)作2.感覺性發(fā)作3.植物神經(jīng)性發(fā)作4.精神性發(fā)作復(fù)雜部分性發(fā)作(相當(dāng)于顳葉癲癇)1.意識障礙起病者(精神運動性發(fā)作)2.繼發(fā)于單純部分性發(fā)作的意識障礙者 全身性發(fā)作（非局部開始的發(fā)作）1.大發(fā)作（強直-陣攣發(fā)作）2.小發(fā)作（失神發(fā)作）3.不典型小發(fā)作4.強直發(fā)作5.肌陣攣發(fā)作6.無張力發(fā)作未能分型的發(fā)作1.新生兒錯亂性發(fā)作2.嬰兒痙攣3.良性中央?yún)^(qū)癲癇4.偏側(cè)性發(fā)作5.間腦癲癇 第4頁，共68頁。常見癲癇發(fā)作的臨床分型發(fā)作類型臨床特征一、部分性發(fā)作1、單純部分性發(fā)作多種臨床表現(xiàn)，不影響意識，每次發(fā)作持續(xù)20-60s2、復(fù)雜部分性發(fā)作（顳葉性、精神運動性）發(fā)作時影響

3、意識，常伴有唇抽動，搖頭等，每次發(fā)作持續(xù)30s-2min3、部分性發(fā)作繼發(fā)全身強直-陣攣性發(fā)作上述兩種部分性發(fā)作可發(fā)展為伴有意識喪失的強直-陣攣性發(fā)作和全身肌處于強直收縮狀態(tài)，而后進(jìn)入收縮-松弛（陣攣性）狀態(tài)，可持續(xù)1-2min二、全身性發(fā)作1、失神性發(fā)作（小發(fā)作）短暫的意識突然喪失。常伴有對稱的陣攣性發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)約30s2、肌陣攣性發(fā)作單側(cè)肢體部分肌群或全身部分肌群發(fā)生短暫的（約1s）休克樣抽動3、強直-陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）突然意識喪失伴有劇烈的強直性痙攣后轉(zhuǎn)為陣攣性抽搐，繼而較長時間的中樞抑制第5頁，共68頁?？拱d癇藥物的發(fā)展歷史1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥,1938年發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉,196

4、4年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。自丙戊酸用于臨床20年后開發(fā)，美國FDA批準(zhǔn)使用 非氨酯 Felbamate 1993年 拉莫三嗪 Lamotrigine 1993年加巴噴丁 Gabapentin 1994年 托吡酯 Topiramate 1996年噻加賓 Tiagabine 1997年氨己烯酸 Vigabatrin 1999年左乙拉西坦 Levetiracetan 1999年奧卡西平 Oxcarbazepine 1999年唑尼沙胺 Zonisamide 2000年第6頁，共68頁。藥物治療目標(biāo)控制臨床癥狀改善生活質(zhì)量不良反應(yīng)少第7頁，共68頁。二、常用抗癲癇藥苯妥英鈉 苯巴比妥卡馬西平 苯二氮卓類藥物丙

5、戊酸鈉 奧卡西平乙琥胺 撲米酮第8頁，共68頁。1、酰脲類巴比妥類 苯巴比妥乙內(nèi)酰脲類 苯妥英鈉對乙內(nèi)酰脲化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，得到丁二酰亞胺類的藥物乙琥胺。第9頁，共68頁。苯妥英鈉 PHT（大侖丁）藥理作用及機制 PHT具有膜穩(wěn)定作用，能降低細(xì)胞膜對Na+和Ca+的通透 性，抑制Na+和Ca+的內(nèi)流，從而降低細(xì)胞膜的興奮，使 動作電位不易產(chǎn)生。PHT只能阻止異常放電向病灶周圍的正常組織擴散，而不能消除癲癇病灶的異常放電。PHT對癲癇大發(fā)作（強直-陣攣發(fā)作）效果好，可作為首選，也可用于單純部分發(fā)作（局限性發(fā)作）和復(fù)雜部分發(fā)作（精神運動性發(fā)作），對失神性小發(fā)作無效。第10頁，共68頁。藥代動力學(xué)口

6、服吸收慢，吸收率個體差異大，并受食物影響?？诜锢枚?0%，血漿蛋白結(jié)合率88%-92%，口服4-12h血藥濃度達(dá)峰值。主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物無藥理活性，存在肝腸循環(huán)。消除速度與血藥濃度有關(guān)，成函數(shù)關(guān)系變化，即非線性關(guān)系，易引起毒性反應(yīng)。主要經(jīng)腎排泄PHT血藥濃度個體差異較大，臨床應(yīng)注意監(jiān)測血藥濃度第11頁，共68頁。用法用量成人：每日250-300mg，每日兩次，1-3周內(nèi)增加至300mg，分三次服用。極量一次300mg，一日500mg。兒童：開始每日5mg/kg，分2-3次給藥，逐漸增加至每日4-8mg/kg。PHT治療指數(shù)低，有效血藥濃度為10-20g/ml，應(yīng)個體化給藥，監(jiān)測血藥

7、濃度，以決定患者每次的給藥次數(shù)和用量。第12頁，共68頁。不良反應(yīng)與注意事項局部刺激 對胃腸有刺激性，口服易引起食欲減退，惡心，嘔吐，腹痛，宜飯后服用。長期應(yīng)用引起齒齦增生，多見于兒童及青少年，停藥可消退。神經(jīng)系統(tǒng) 藥量過大引起中毒，導(dǎo)致小腦-前庭系統(tǒng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為眼球震顫，復(fù)視，共濟失調(diào)，嚴(yán)重可出現(xiàn)語言障礙，精神錯亂昏迷。造血系統(tǒng) 長期使用導(dǎo)致葉酸缺乏，發(fā)生巨幼紅細(xì)胞貧血。變態(tài)反應(yīng) 皮疹，血細(xì)胞減少和肝壞死。長期服用者應(yīng)定期檢查血常規(guī)和肝功能。骨骼系統(tǒng) 本藥誘導(dǎo)肝藥酶，加速維生素D代謝，長期應(yīng)用導(dǎo)致低血鈣癥。必要時應(yīng)用維生素D預(yù)防。第13頁，共68頁。藥物相互作用蛋白結(jié)合率相關(guān)保泰松、磺胺

8、類、水楊酸類、苯二氮卓類和口服抗凝血藥可與PHT競爭結(jié)合血漿蛋白結(jié)合部位，使后者血藥濃度增加代謝相關(guān)PHT為肝藥酶誘導(dǎo)劑，與糖皮質(zhì)激素、含雌激素的口服避孕藥、環(huán)孢素、左旋多巴等合用時，加速上述藥物代謝，降低療效。同時，PHT也可被肝藥酶代謝，氯霉素、異煙肼通過肝藥酶抑制作用，降低PHT的代謝，使其血藥濃度升高，從而增加療效或引起不良反應(yīng)；PB和CBZ通過肝藥酶誘導(dǎo)加速其代謝，從而降低血藥濃度。第14頁，共68頁。禁忌證對乙內(nèi)酰脲類藥物過敏者-度房室阻滯、竇房結(jié)阻滯、竇性心動過緩妊娠婦女禁用，早期致畸胎（D)第15頁，共68頁。2、苯二氮卓類常用藥品 地西泮（安定） 氯硝西泮（氯硝安定） 硝西泮

9、作用于GABA受體，加速與GABA受體偶聯(lián)的Cl-通道開放的頻率，使Cl-內(nèi)流增加。安定靜脈注射為癲癇持續(xù)狀態(tài)首選之一；氯硝西泮為較廣譜抗癲癇藥，對于癲癇小發(fā)作強于安定，靜注用于癲癇持續(xù)狀態(tài)；硝西泮主要用于癲癇小發(fā)作。此類藥物副作用為疲倦，嗜睡。突然停藥后的反跳現(xiàn)象會引起癲癇發(fā)作，長期應(yīng)用會產(chǎn)生耐受性。第16頁，共68頁。3、二苯并氮卓類卡馬西平奧卡西平第17頁，共68頁?？R西平 CarbamazepineCBZ藥理作用及機制 降低神經(jīng)細(xì)胞膜對Na+和Ca2+的通透性，從而降低細(xì)胞 的興奮性。 增強GABA的突觸傳遞功能。對突觸部位的強直后期強化 的抑制，限制癲癇灶異常放電的擴散。 作用于突

10、觸前膜，減少神經(jīng)遞質(zhì)（NA，Ach和谷氨酸等） 的釋放。CBZ對復(fù)雜部分性、單純部分性、原發(fā)或繼發(fā)性全身強直-陣攣發(fā)作有效，可單獨或與其他抗癲癇藥合用?？勺鳛椴糠中园l(fā)作的首選藥。對失神發(fā)作（小發(fā)作）和肌陣攣發(fā)作無效。第18頁，共68頁。藥代動力學(xué)口服吸收慢而不規(guī)律，食物攝取不影響其吸收血藥濃度個體差異大，需監(jiān)測血藥濃度，個體化給藥。MEC為4-12g/mlCBZ在肝中通過CYP3A4和2C8代謝，代謝產(chǎn)物10，11-環(huán)氧化物（CBZ-E）仍具有藥理活性；大部分經(jīng)腎排泄，小部分經(jīng)糞便排泄由于CBZ存在自身誘導(dǎo)作用，隨著用藥時間延長，其半衰期縮短；開始為24h，2-4周后降至8h活性產(chǎn)物第19頁，

11、共68頁。用法用量成人：初始劑量每次100-200mg，每日1-2次，逐漸增加至最佳療效（通常為每次400mg，每天2-3次）。某些患者需要每日1600mg，甚至2000mg。兒童：4歲及4歲以下，初始劑量20-60mg/d，隔天增加20-60mg。4歲以上，初始劑量100mg/d，每周增加100mg。第20頁，共68頁。不良反應(yīng)與注意事項胃腸道 惡心 嘔吐 口干 腹瀉神經(jīng)系統(tǒng) 頭暈 頭痛 復(fù)視 （最早發(fā)生 ）共濟失調(diào) 嗜睡 鎮(zhèn)靜 疲勞 眼球震顫內(nèi)分泌系統(tǒng) 由于ADH樣作用引起的浮腫、體液潴留、體重增加 稀釋性低鈉血癥或水中毒，常伴有嗜睡，嘔吐，頭痛，意識模糊和神經(jīng)系統(tǒng)異常。需監(jiān)測血鈉血液系統(tǒng)

12、 粒細(xì)胞缺乏癥 再障 巨幼紅細(xì)胞貧血 血小板減少 用藥期間監(jiān)測血細(xì)胞計數(shù)，若出現(xiàn)骨髓抑制須停藥；出現(xiàn)發(fā)燒，咽喉痛，皮疹，口腔潰瘍，出血點等，應(yīng)及時就醫(yī)。皮膚 皮疹 蕁麻疹 瘙癢 SJS TEN 紅斑狼瘡綜合征肝毒性 肝功能檢查結(jié)果升高到正常范圍上限3倍，需停藥第21頁，共68頁。為什么要進(jìn)行卡馬西平的基因檢測？第22頁，共68頁。嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)不同的人白細(xì)胞抗原HLA等位基因在易感人群發(fā)生免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)的過程中起作用（種族特異性） 與HLA-A 3101等位基因的關(guān)系 發(fā)生SJS TEN DRESS AGEP和斑丘疹相關(guān) 日本和美洲人群 與HLA-B 1502等位基因的關(guān)系 SJS TEN的

13、發(fā)生相關(guān) 多發(fā)生在亞洲人群對于危險種族的患者，在開始治療前，應(yīng)進(jìn)行基因檢測，陽性患者，避免使用。正在使用卡馬西平的患者，不建議再做基因篩查遺傳篩查的局限性其他一過性的皮膚反應(yīng)應(yīng)密切觀察，一旦加重，應(yīng)停藥第23頁，共68頁。藥物相互作用CBZ是CYP3A4強效誘導(dǎo)劑，也主要經(jīng)CYP3A4代謝。合用導(dǎo)致CBZ血藥濃度升高的藥物大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 抗抑郁藥（氟西汀 帕羅西汀 奧氮平 地昔帕明）唑類抗真菌藥 H1受體阻斷劑（氯雷他定 特非那定）胃腸道（西咪替丁 奧美拉唑） 異煙肼 葡萄柚合用導(dǎo)致CBZ血藥濃度降低的藥物抗癲癇藥（奧卡西平 苯巴比妥 苯妥英鈉 撲米酮） 抗腫瘤藥（順鉑 阿霉素）利福平 茶堿

14、類 異維A酸 降低血藥濃度的藥物對乙酰氨基酚 香豆素類抗凝藥 抗抑郁藥（西酞普蘭 舍曲林 丙米嗪 阿米替林） 抗癲癇藥（氯硝西泮 拉莫三嗪 奧卡西平 托吡酯 丙戊酸）糖皮質(zhì)激素 環(huán)孢素第24頁，共68頁。禁忌證對已知CBZ和具有三環(huán)類藥物過敏者房室傳導(dǎo)阻滯者血清鐵異常者有骨髓抑制史的患者具有肝卟啉病病史者 嚴(yán)重肝功能不全者與單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）合用，至少間隔2周妊娠分級：D級 有致畸風(fēng)險 顱面部畸形、指趾發(fā)育不全第25頁，共68頁。奧卡西平 OxcarbazepineOXC在BCZ的10位引入羰基合成奧卡西平OXC為一前體藥，吸收后在體內(nèi)迅速還原成具有藥理活性的代謝產(chǎn)物10,11-二

15、氫-10-羥基卡馬西平OXC96%經(jīng)腎臟排泄，僅1%以原型藥物從尿排出。MEC為10-35g/ml與BCZ相比，其具有不良反應(yīng)少，毒性低，誘導(dǎo)肝藥酶程度較低，減少了藥物相互作用的優(yōu)點。少量無活性活性產(chǎn)物（MHD）葡萄糖醛酸結(jié)合物第26頁，共68頁。4、脂肪酸類（丙戊酸鹽）發(fā)現(xiàn)史1882年Burton在美國首次合成了丙戊酸，隨后用作有機溶劑。1963年，法國的Meunierz在篩選抗癲癇藥物進(jìn)行動物實驗時，意外發(fā)現(xiàn)丙戊酸本身有很強的抗癲癇作用。后來的實驗顯示，它的鈉鹽對電休克或化學(xué)方法誘導(dǎo)的驚厥本身有對抗作用，并且安全，進(jìn)而研究和發(fā)展了一類具有脂肪酸結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物。1964年丙戊酸鈉（sodi

16、um valproate）作為抗驚厥藥物首先在臨床使用。1967年其作為抗癲癇藥在法國上市。第27頁，共68頁。丙戊酸鈉 Sodium valproate VPA藥理作用及機制丙戊酸為不含氮的廣譜抗癲癇藥物，分子中不含酰胺鍵，打破了傳統(tǒng)抗癲癇藥物的結(jié)構(gòu)特征抑制Na+通道，降低細(xì)胞膜興奮性抑制-氨基丁酸轉(zhuǎn)移酶活性，增強谷氨酸脫羧酶活性，進(jìn)而使腦內(nèi)GABA含量增高VPA為廣譜抗癲癇藥，對全身性發(fā)作和部分性發(fā)作均有效第28頁，共68頁。藥代動力學(xué)口服吸收迅速而完全，1-4h達(dá)峰，生物利用度可達(dá)100%，達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度時間（Tss）需2-3天，緩釋片為3-4天血漿蛋白結(jié)合率高，MEC在50-100g/m

17、l。主要通過肝臟代謝。代謝產(chǎn)物主要由腎排出第29頁，共68頁。用法用量丙戊酸鈉片（0.2g）常用量：按15mg/kg/d或每日600-1200mg（3-6片）分2-3次服用；開始按5-10mg/kg/d，一周后增量至控制發(fā)作為止；每日極量為1.8-2.4g（9-12片）丙戊酸鈉緩釋片（德巴金 每片含0.5g丙戊酸鈉：0.333g丙戊酸鈉和0.145g丙戊酸）劑量：起始劑量10-15mg/kg/d，每2-3天間隔增加藥物劑量，1周內(nèi)達(dá)到最佳劑量為20-30mg/kg/d服用方法：每日分1-2次口服；整片吞服，可以對半掰開服用，但不能研碎或咀嚼第30頁，共68頁。不良反應(yīng)和注意事項劑量相關(guān)性（多發(fā)

18、生在治療初期，通常在用藥后幾天消失） 胃腸道 厭食 惡心 消化不良 嘔吐 腹瀉 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 震顫、鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭痛、錐體外系 良性轉(zhuǎn)氨酶增高 貧血、血小板減少 白細(xì)胞和血小板計數(shù)低下是減量指征 體重增加 為多囊卵巢綜合征的危險因素，應(yīng)監(jiān)測體重罕見的特異質(zhì)不良反應(yīng)（雖與劑量無關(guān)，但可致命） 不可逆的肝衰竭 風(fēng)險因素包括：年齡?。ㄓ绕涫?歲或以下） 與其他抗癲癇藥聯(lián)用 腦損傷、先天性代謝性疾病 急性出血性胰腺炎 幼童、嚴(yán)重癲癇發(fā)作、大腦損傷、聯(lián)合用藥 警惕胰腺炎臨床癥狀：若出現(xiàn)持續(xù)性腹痛、惡心、 反復(fù)嘔吐，須檢測血漿淀粉酶以確診 粒細(xì)胞缺乏癥第31頁，共68頁。一過性的轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少及血

19、小板減少并不是威脅生命的不良反應(yīng)，而血常規(guī)檢測也并不能預(yù)期肝功能衰竭或血液病變，長期用藥除監(jiān)測血常規(guī)和肝功外，更重要的是教導(dǎo)患者了解肝臟和血液學(xué)功能紊亂的癥狀及體征，一旦發(fā)生及時就醫(yī)。比如出現(xiàn)黃疸并且伴隨癲癇突然發(fā)作、無力、厭食、虛弱感和嗜睡，須考慮肝臟毒性，并進(jìn)行相關(guān)檢查。納洛酮可逆轉(zhuǎn)丙戊酸鈉過量導(dǎo)致的昏迷不良反應(yīng)和注意事項第32頁，共68頁。藥物相互作用合用增加血藥濃度 苯巴比妥、苯妥英鈉 三環(huán)類抗抑郁藥 拉莫三嗪 卡馬西平合用降低VPA血藥濃度 碳青霉烯類 氨曲南 卡馬西平 利福平合用增高VPA血藥濃度 西咪替丁 紅霉素 氟西汀與托吡酯合用可增加高氨血癥或腦病的風(fēng)險，治療初期應(yīng)加強監(jiān)測。

20、與抗凝藥或抗血小板藥合用，增加出血傾向，聯(lián)合使用需對凝血情況進(jìn)行監(jiān)測。第33頁，共68頁。禁忌證對丙戊酸鹽、雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺或本品成分過敏禁用急、慢性肝炎患者有嚴(yán)重肝炎病史或家族史者，特別是肝卟啉病患者患有尿素循環(huán)障礙疾病（UCD）患者 UCD是一組不常見的遺傳異常疾病，特別見于鳥氨酸氨 甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺陷的情況下，臨床表現(xiàn)為高氨血癥妊娠開始3個月用藥導(dǎo)致的神經(jīng)管缺陷（D級）第34頁，共68頁。新型抗癲癇藥托吡酯 加巴噴丁非氨酯 拉莫三嗪氨己烯酸 左乙拉西坦第35頁，共68頁。5、-氨基丁酸（GABA）類似物GABA是大腦皮質(zhì)主要的抑制性遞質(zhì)，通過和GABA受體作用降低腦部的興奮性。GABA

21、類似物是從GABA結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計而成的與GABA神經(jīng)能有關(guān)的藥物。代表藥物有加巴噴丁，氨己烯酸-氨基丁酸加巴噴丁第36頁，共68頁。加巴噴丁 GabapentinGBP藥理作用及機制不直接改變鈉通道電流，也不改變神經(jīng)元動作電位的穩(wěn)定性放電結(jié)構(gòu)與GABA同源，但對GABAA和GABAB受體均無親和力，通過增加GABA合成和釋放及減少其降解起到抗癲癇作用特異性與腦電壓門控鈣離子通道的2受體亞單位結(jié)合第37頁，共68頁。主要用于12歲以上伴或不伴繼發(fā)性全身性的部分性發(fā)作的輔助治療，3-12歲兒童的部分性發(fā)作的輔助治療，對失神發(fā)作者無效。適應(yīng)癥第38頁，共68頁。藥代動力學(xué)口服易吸收，2-3h達(dá)峰；能透

22、過血腦屏障；其生物利用度與劑量不成比例，當(dāng)劑量增加時（每日超過900mg時），生物利用度下降；食物對其影響不大廣泛分布全身，尤其是胰腺和腎，不與血漿蛋白結(jié)合體內(nèi)不被代謝，與細(xì)胞色素P450無作用；消除屬于一級動力學(xué)，t1/2為5-7h以原型經(jīng)腎臟排出，老年人和腎臟功能損傷患者，加巴噴丁血漿清除率下降；可以從血液透析中清除第39頁，共68頁。用法用量初始低劑量逐漸增至有效劑量 12歲以上患者 給藥第一天采用每日一次，每次300mg（1粒） 第二天為每日兩次，每次300mg（2粒） 第三天為每日三次，每次300mg（3粒） 之后維持此劑量服用 每日可增至1800-2400mg（6-8粒） 3-12

23、歲兒童患者 開始劑量10-15mg/kg/d，每日三次，有效劑量為25- 35mg/kg/d，每日三次為減少頭暈，嗜睡等不良反應(yīng)，第一天用藥可在睡前服用第40頁，共68頁。12歲以上腎功能損傷或正在進(jìn)行血透的患者推薦進(jìn)行如下劑量調(diào)整肌酐清除率（ml/min）每日用藥總量（mg/d）劑量方案（mg）601200400 tid30-60600300 bid15-30300300 qd15150300 qod血液透析-未接受過治療的初始劑量300-400mg，然后每透析4h給加巴噴丁200-300mg。第41頁，共68頁。不良反應(yīng)和注意事項最常見的不良反應(yīng) 嗜睡、疲勞、眩暈、頭疼、運動失調(diào)、惡心嘔吐

24、、厭食偶見 復(fù)視、震顫、抑郁及情緒化傾向個別出現(xiàn) 出血性胰腺炎 如出現(xiàn)持續(xù)性腹痛、惡心、反復(fù)嘔吐， 應(yīng)立即停藥并 就醫(yī)，以是否確診胰腺炎 SJS 多形性紅斑 可能出現(xiàn)血糖波動，因此糖尿病患者經(jīng)常監(jiān)測血糖，并及時調(diào)整降糖藥物用量妊娠分級 C級 動物試驗致畸率為陽性（延遲骨化、輸尿管積水、腎積水）第42頁，共68頁。藥物相互作用加巴噴丁不經(jīng)過肝代謝，不誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶，不與血漿蛋白結(jié)合，故與其他藥物相互作用較小，與其他抗癲癇藥物使用，不影響其他藥物的代謝。加巴噴丁經(jīng)腎排泄，與鋰鹽合用有潛在風(fēng)險，可逆性增加腎臟損害。文獻(xiàn)報道，給予60mg嗎啡控釋膠囊2h再給予加巴噴丁600mg，后者平均AUC

25、比未比用嗎啡時增加了44%?？顾釀溲趸X）可降低加巴噴丁生物利用度約20%，建議加巴噴丁應(yīng)在氫氧化鋁服用至少2h后再用第43頁，共68頁。禁忌證對該藥中任一成分過敏者、急性胰腺炎患者禁用對于原發(fā)性全身性，如失神發(fā)作的患者無效第44頁，共68頁。6、拉莫三嗪LamotrigineLTG發(fā)現(xiàn)史葉酸可誘發(fā)癲癇發(fā)作，一些抗驚厥藥物（苯妥英鈉）有抗葉酸活性的作用最初評價拉莫三嗪可以作為一種抗驚厥藥的前提是因為其可抑制二氫葉酸還原酶而抑制葉酸活性但后來發(fā)現(xiàn)，其抑制幅度較小，但抗驚厥特性仍然顯著第45頁，共68頁。藥理作用及機制阻斷電壓-使用-依賴性Na+離子通道，允許隨后的正常去極化，并且抑制抽搐發(fā)作

26、和缺氧發(fā)作時的沖動發(fā)放抑制谷氨酸釋放導(dǎo)致的局部缺血，因此具有神經(jīng)保護作用抑制谷氨酸誘發(fā)的動作電位的爆發(fā)。第46頁，共68頁。適應(yīng)癥用于其他抗癲癇藥不能控制的部分性和全身性癲癇發(fā)作的輔助治療。第47頁，共68頁。藥代動力學(xué)吸收迅速，快速通過血-腦屏障，2-3h達(dá)峰，進(jìn)食無影響血漿蛋白結(jié)合率較低（55%），不易產(chǎn)生中毒反應(yīng)主要通過UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝，為一代動力學(xué)過程，與細(xì)胞色素P450無影響，有輕度自身誘導(dǎo)作用經(jīng)腎排泄，t1/2為27h，其半衰期受到藥物的影響第48頁，共68頁。不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 眩暈 頭痛 復(fù)視消化道癥狀主要為惡心、嘔吐、厭食等可能存在肝毒性皮疹是導(dǎo)致撤藥的

27、常見原因第49頁，共68頁。7、左乙拉西坦LevetiracetamLEV藥理作用及機制 左乙拉西坦為吡咯烷酮衍生物,是一種具有全新抗癲癇作用機制的新型抗癲癇藥物。 其作用靶點是中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白 (synaptic vescleprotein 2 A)SV2A。SV2A是一種具有12個跨膜域的糖蛋白，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)突觸囊泡的胞外分泌功能和突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。第50頁，共68頁。適應(yīng)癥成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療，同時也逐漸擴展到新診斷癲癇的單藥治療第51頁，共68頁。藥代動力學(xué)口服吸收迅速，生物利用度接近100%，進(jìn)食對其吸收程度沒有影響不與

28、血漿蛋白結(jié)合LEV主要代謝途徑是通過水解酶的乙酰胺化（24%），不通過CYP450酶代謝，產(chǎn)物沒有藥理活性；也沒有肝藥酶誘導(dǎo)作用；由于LEV吸收完全且代謝呈線性關(guān)系，其血藥濃度可根據(jù)口服劑量mg/kg進(jìn)行預(yù)測，無需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測t1/2為6-8h，經(jīng)腎臟排泄（95%），老年患者和腎功能損傷患者需減量第52頁，共68頁。用法用量成人和青少年 體重50kg 起始劑量為500mg/次，每日2次；根據(jù)臨床效果和耐受性，每日劑量可增加至1500mg，每日2次；劑量變化應(yīng)每2-4周增加或減少500mg4-17歲兒童和青少年 體重50kg 起始劑量10mg/kg，每日2次，劑量可增至30mg/kg老年人

29、（65歲） 根據(jù)腎功能調(diào)整劑量輕中度肝損傷病人，無需調(diào)整給藥劑量第53頁，共68頁。腎功能受損病人的劑量病人組肌酐清除率（ml/min/1.73m2)劑量和服用次數(shù)正常病人80每次500-1500mg，每日2次輕度異常50-80每次500-1000mg，每日2次中度異常30-50每次250-750mg，每日2次嚴(yán)重異常30每次250-500mg，每日2次正在進(jìn)行腎臟透析患者-第一天負(fù)荷劑量750mg，透析后，給予250-500mg附加劑量第54頁，共68頁。不良反應(yīng)和注意事項常見不良反應(yīng)少，主要是乏力疲勞、嗜睡、頭暈、無力及血小板減少。可引起的精神和行為不良反應(yīng)：如抑郁、神經(jīng)質(zhì)敵意、情緒不穩(wěn)定

30、和焦慮等治療中的突然停藥，可導(dǎo)致患者的癲癇發(fā)作頻次增加，應(yīng)逐漸停藥 第55頁，共68頁。8、托吡酯 TopiramateTPM托吡酯是一種新型、廣譜、高效、具有多種機制的抗癲癇藥，易透過血腦屏障，藥物口服后 80%以原型從腎臟排泄。作用機制阻斷電壓依賴性Na+通道，限制持續(xù)反復(fù)放電增強 GABA 介導(dǎo)的抑制性作用抑制興奮性氨基酸的激動作用適應(yīng)癥可用于成人癲癇部分發(fā)作、腦性癱瘓并癲癇及小兒癲癇第56頁，共68頁。不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)主要為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀，包括：共濟失調(diào)、注意力受損、意識模糊、頭暈、疲勞、感覺異常、嗜睡和思維異常。有個例血栓栓塞的報道，其與藥物間的相關(guān)性不明確。 食欲

31、缺乏或體重下降 有別于其他抗癲癇藥物引起的胃部刺激或體重增加的癥狀第57頁，共68頁。三、AEDs的藥代動力學(xué)特征生物利用度（%）一級動力學(xué)蛋白結(jié)合率（%）半衰期（h）血漿達(dá)峰濃度時間（h）活性代謝產(chǎn)物對肝酶的作用傳統(tǒng)AEDs卡馬西平75-85是65-8525-34（初始用藥）8-20（幾周后）4-8有誘導(dǎo)自身誘導(dǎo)氯硝西泮80是8520-601-4有苯巴比妥80-90是45-5040-901-6無誘導(dǎo)苯妥英鈉95否9012-223-9無誘導(dǎo)撲米酮80-100是20-3010-122-4有間接誘導(dǎo)丙戊酸鈉70-100否90-958-151-4有抑制第58頁，共68頁。生物利用度（%）一級動力學(xué)蛋

32、白結(jié)合率（%）半衰期（h）血漿達(dá)峰濃度時間（h）活性代謝產(chǎn)物對肝酶的作用新型AEDs非氨酯80是3014-251-4有抑制加巴噴丁60是05-72-3無無拉莫三嗪98是5515-302-3無無左乙拉西坦100是06-80.6-1.3無無奧卡西平95是408-254-8有弱誘導(dǎo)托吡酯80是1320-302-4無抑制氨己烯酸60是05-81-3無無替加賓90是964-130.5-1.5無無唑尼沙胺50否5050-702-6無無中國癲癇臨床診療指南 2006年9月 人民衛(wèi)生出版社第59頁，共68頁。四、抗癲癇藥物的選擇新診斷的癲癇患者可以服用單一AEDs控制發(fā)作根據(jù)發(fā)作類型和綜合征分類選擇藥物同時考慮以下因素：禁忌證、可能的副作用、達(dá)到治療劑量的時間、服藥次數(shù)及