?；磻?yīng)酰基課件

1、第一講藥物合成技術(shù)酰化技術(shù)(4-1)制藥工程教研室 蔣翠嵐概述N-?；人狨；瘎人狨ヵ；瘎┕ぷ魅蝿?wù) 圍繞典型產(chǎn)品的生成過程,完成以羧酸、羧酸酯為?；瘎┥a(chǎn)酰胺類產(chǎn)品. 學(xué)習(xí)目標(biāo)l掌握羧酸?；瘎?、羧酸酯?；瘎┑奶攸c(diǎn)、適用范圍、使用條件及其在N-酰化中的應(yīng)用；l 掌握根據(jù)不同的被?；?，正確選擇?；瘎?、反應(yīng)條件的方法。l 掌握生產(chǎn)中操作及注意事項(xiàng)第四章 ?；夹g(shù)第一節(jié) 概述一、?；夹g(shù)?；磻?yīng)：有機(jī)物分子中與氧、氮、碳、硫等原子相連的氫被?；〈姆磻?yīng)。?；簭暮醯挠袡C(jī)酸、無機(jī)酸或磺酸等分子中脫去羥基后所剩余的基團(tuán)。 反應(yīng)通式 式中RCOZ為?；瘎琙代表X，OCOR，OH，OR,NHR等；S

2、H為被?；?，S代表RO 、RNH、Ar等。 概述二、常用?；瘎┘捌浠钚猿Ｓ悯；瘎呼人?、羧酸酯、酸酐、酰氯等酰化劑的活性規(guī)律：當(dāng)酰化劑（RCOZ）中R基相同時(shí)，其?；芰﹄SZ的離去能力增大而增加（即?；瘎┑孽；芰﹄S離去基團(tuán)的穩(wěn)定性增加而增大）常用?；噭┑孽；芰?qiáng)弱順序一般為：酰氯 酸酐 羧酸酯 羧酸 酰胺概述三、?；夹g(shù)在化學(xué)制藥中的應(yīng)用永久性酰化制備含有某些官能團(tuán)的藥物 保護(hù)性?；?(在“基團(tuán)保護(hù)”中講） 通過?；磻?yīng)可以形成酯、酰胺等，這些基團(tuán)常常是一些藥物的必要的官能團(tuán)。如解熱鎮(zhèn)痛藥貝諾酯、鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶、麻醉藥鹽酸普魯卡因、內(nèi)酰胺類抗生素等。如在氯霉素生產(chǎn)過程中用乙酰化保護(hù)胺

3、基等。第二節(jié)N酰化制備酰胺類化合物被?；餅榘奉惙磻?yīng)過程被?；奉惖幕钚耘c其親核性及空間位阻均有關(guān)活性規(guī)律伯胺仲胺位阻小的胺位阻大的胺脂肪胺芳香胺N?；Ｓ悯；瘎?羧酸酰化劑 羧酸酯?；瘎?酸酐酰化劑 酰氯酰化劑一、羧酸?；瘎?.反應(yīng)過程2.適用對象活性較強(qiáng)的胺類3.反應(yīng)條件酸過量脫水催化劑脫水方法高溫熔融脫水?；?適用于穩(wěn)定銨鹽的脫水例如苯甲酸和苯胺加熱到225進(jìn)行脫水，可制得N-苯甲酰苯胺。反應(yīng)精餾脫水法 主要用于乙酸與芳胺的N-?；?例如，將乙酸和苯胺加熱至沸騰，用蒸餾法先蒸出含水乙酸，然后減壓蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。溶劑共沸脫水法 主要用于甲酸（沸點(diǎn)100.8）與芳胺的N

4、-?；磻?yīng)以上方法大多在較高溫度下進(jìn)行，不適合熱敏性酸或胺 催化劑強(qiáng)酸作催化劑 適用于活性較強(qiáng)的胺類的?；s合劑作催化劑適用于活性弱的胺類、熱敏性的酸 或胺類常用的此類縮合劑有DCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二環(huán)己基碳二亞胺）DIC（Diisopropyl Carbodiimide,二異丙基碳二亞胺）等。 二、羧酸酯?；瘎┓磻?yīng)過程二、羧酸酯酰化劑1反應(yīng)物活性對于羧酸酯（RCOOR）電性有吸電子取代基則活性高，易?；?。 位阻若酰基中R空間位阻大，則活性小離去基團(tuán)的穩(wěn)定性離去基團(tuán)越穩(wěn)定，則活性越高對于胺類 胺的堿性堿性越強(qiáng)，活性越高空間位阻空間位阻越小，活性越高但羧酸二酯

5、與二胺類化合物，如果反應(yīng)后能得到穩(wěn)定的六元環(huán)，則反應(yīng)易發(fā)生。 生成穩(wěn)定的六元環(huán)實(shí)例哌拉西林等青霉素藥物中間體乙基-2，3-哌嗪二酮（6）催眠藥苯巴比妥（Phenobarbital,7）等的合成 羧酸酯?；瘎?催化劑強(qiáng)堿作催化劑由于酯的活性較弱，因此在反應(yīng)中常用堿作為催化劑脫掉質(zhì)子，以增加胺的親核性。常用的堿性催化劑有醇鈉或更強(qiáng)的堿，如NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、NaH、Na等反應(yīng)物胺作催化劑過量的反應(yīng)物胺也可起催化作用。催化劑的選擇與反應(yīng)物的活性有關(guān)反應(yīng)物活性越高，則可選用較弱的堿催化；反之，則需用較強(qiáng)的堿催化。 在此類?；磻?yīng)中還可加入BBr3來提高酰化的收率 羧酸酯?；瘎?活性

6、酯 制備活性酯時(shí)主要考慮增加酯分子中離去基團(tuán)的穩(wěn)定性，以促使其離去 羧酸酯?；瘎?4.生產(chǎn)實(shí)例 頭孢噻肟酸的合成過程頭孢噻肟酸的制備操作過程將ACA 、水、丙酮加入反應(yīng)體系中降溫加入三乙胺、活性酯，反應(yīng)檢測終點(diǎn)至終點(diǎn)，加酸，有頭孢噻肟酸沉淀生成過濾，得頭孢噻肟酸粗品頭孢噻肟酸制備流程框圖降溫酯化終點(diǎn)檢測結(jié)晶過濾產(chǎn)品（頭孢噻肟酸）7ACA水丙酮三乙胺活性酯乙酸注： TLC檢測終點(diǎn) 頭孢噻肟酸制備操作注意事項(xiàng) 水和丙酮的配比 三乙胺用量及滴加速度 活性酯質(zhì)量 終點(diǎn)檢測 有機(jī)酸的種類及用量 溫度控制 本次課小結(jié)?；夹g(shù)概述概念（酰化反應(yīng)、?；；夹g(shù)在藥物合成中的應(yīng)用N-?；▽?shí)例、反應(yīng)條件、影響

7、因素）羧酸酰化劑羧酸酯?；瘎┑诙vN-?；狒；瘎Ｂ弱；瘎┕ぷ魅蝿?wù)圍繞典型藥品生產(chǎn)過程,以酸酐、酰氯為?；瘎┥a(chǎn)酰胺類產(chǎn)品.學(xué)習(xí)目標(biāo)l 掌握酸酐酰化劑、酰氯?；瘎┑奶攸c(diǎn)、適用范圍、使用條件及其在N-?；械膽?yīng)用；l掌握根據(jù)不同的被?；?，正確選擇?；瘎⒎磻?yīng)條件的方法。l 掌握主要產(chǎn)品生產(chǎn)中操作及注意事項(xiàng)三、酸酐酰化劑1.反應(yīng)過程2.反應(yīng)條件與催化劑酸酐 用量 一般略高于理論量的510%（不可逆），最常用的 酸酐是乙酸酐，通常在2090可順利進(jìn)行反應(yīng)（活性高）溶劑不另加溶劑 被酰化的胺和?；a(chǎn)物熔點(diǎn)不太高時(shí)非水惰性有機(jī)溶劑 被?；陌泛王；a(chǎn)物熔點(diǎn)較高時(shí)水 若被?；陌泛王；a(chǎn)物易溶于水（

8、乙?；乃俣缺纫?酸酐的水解速度快的多）酸酐?；瘎?.應(yīng)用脂肪族酸酐主要用于較難酰化的胺類（酸酐?；芰?qiáng)）環(huán)狀的酸酐為?；瘎r(shí)，在低溫下常生成單?；?，高溫則可得雙酰化物，從而制得二酰亞胺類化合物。 酸酐酰化劑4. 混合酸酐特點(diǎn)反應(yīng)活性更強(qiáng)應(yīng)用范圍更廣位阻大或離去基團(tuán)離去能力強(qiáng)制備混合酸酐由某些位阻大的羧酸與一些試劑作用制得?；瘷C(jī)理酸酐?；瘎?.生產(chǎn)實(shí)例（）頭孢拉定的生產(chǎn)頭孢拉定是以雙氫苯甘氨酸(DHPC）為原料，成鹽后經(jīng)兩次縮合制成混酐，再與7-ADCA進(jìn)行?；磻?yīng)，而后經(jīng)水解、中和、結(jié)晶和精制等過程制得的。頭孢拉定制備流程框圖成鹽縮合1縮合2酰化水解產(chǎn)品（頭孢拉定）DHPC甲醇鈉甲醇乙酰

9、乙酸甲酯特戊酰氯二氯甲烷7ADACA注：縮合2所得產(chǎn)物為混酐（）對硝基乙酰氨基苯乙酮（氯霉素中間體）的制備反應(yīng)過程生產(chǎn)操作過程向乙?；磻?yīng)罐中加入母液冷至03，加入上步水解物，開動(dòng)攪拌將結(jié)晶打成漿狀，加入乙酸酐攪拌均勻后，先慢后快地加入乙酸鈉溶液于1820反應(yīng)1h測定反應(yīng)終點(diǎn)終點(diǎn)到達(dá)后，冷卻析晶過濾洗滌先用常水洗滌，再以1%1.5%的碳酸氫鈉溶液洗結(jié)晶液至PH7，甩干稱重交縮合崗位濾液回收乙酸鈉。 取少量反應(yīng)液，過濾，往濾液中加入碳酸氫鈉溶液中和至堿性，在40左右加熱后放置15min，濾液澄清不顯紅色示終點(diǎn)到達(dá)，若濾液顯紅色或混濁，應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)加乙酸酐和乙酸鈉溶液，繼續(xù)反應(yīng)。終點(diǎn)測定PH值 加料次

10、序乙酸鈉的速度反應(yīng)條件及影響因素四、酰氯?；瘎Ｂ刃再|(zhì)活潑，很容易與胺反應(yīng)生成酰胺 （反應(yīng)不可逆）反應(yīng)過程1反應(yīng)條件加入堿性試劑以中和生成的氯化氫 （防止氯化氫與胺反應(yīng)成銨鹽） 中和生成的氯化氫可采用三種形式使用過量的胺反應(yīng)加入有機(jī)堿（同時(shí)起到催化作用）加入無機(jī)堿反應(yīng)采用的溶劑常常根據(jù)所用的?；噭┒?對于高級的脂肪酰氯高級脂肪酰氯親水性差，而且容易分解應(yīng)在無水有機(jī)溶劑如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中進(jìn)行。吡啶既可做溶劑，又可中和氯化氫，還能促進(jìn)反應(yīng)，但由于其毒性大，在工業(yè)上應(yīng)盡量避免使用。對于乙酰氯等低級的脂肪酰氯反應(yīng)速度快反應(yīng)可以在水中進(jìn)行水作溶劑，減少酰氯水解的措施

11、在滴加酰氯的同時(shí)，不斷滴加氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液或固體碳酸鈉，始終控制反應(yīng)體系的pH值在78左右對于芳酰氯芳酰氯的活性比低級的脂肪酰氯稍差反應(yīng)溫度需要高一些芳酰氯一般不易水解可以在強(qiáng)堿性水介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)酰氯?；瘎?2.應(yīng)用活性低的氨基的?；蛔璐蟮陌芬约盁崦粜晕镔|(zhì)的酰化酰氯酰化劑3.生產(chǎn)實(shí)例（頭孢哌酮的制備）反應(yīng)過程頭孢哌酮鈉制備操作過程配制羥基EPCP 的 DMA液1，冷卻配制7ATCA的DMA溶液2向溶液1中加入溶液2反應(yīng)得頭孢哌酮酸成鹽結(jié)晶得頭孢哌酮鈉頭孢哌酮鈉制備流程框圖降溫?；甥}結(jié)晶羥基FPCPDMA7ATCA的DMA溶液碳酸氫鈉產(chǎn)品（頭孢哌酮鈉）鹽酸生產(chǎn)操作控制方案進(jìn)料流量控制

12、方案生產(chǎn)操作控制方案反應(yīng)溫度與夾套溫度串接控制方案生產(chǎn)操作控制方案反應(yīng)溫度與冷卻劑流量串接控制方案生產(chǎn)操作控制方案改變冷卻劑控制溫度方案反應(yīng)釜反應(yīng)釜濃縮和脫色三足離心機(jī)藥廠本次課小結(jié)酸酐?；瘎^孢拉定）酰氯?；瘎^孢哌酮）藥品生產(chǎn)流程（阿司匹林)操作控制第三講C-酰化芳烴的C-?；钚詠喖谆衔?位C-?；ぷ魅蝿?wù) 圍繞典型藥品的生產(chǎn)過程，完成以不同的方法生產(chǎn)芳酰類產(chǎn)品。學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握Friedel-Crafts?；磻?yīng)的基本原理、影響因素及其在藥物合成中的應(yīng)用；理解Hoesch反應(yīng)、Gattermann反應(yīng)、Vilsmeier反應(yīng)的用途、適用條件及在藥物合成中的應(yīng)用；掌握活性亞甲基化合物

13、位C-?；脑?、使用條件及在藥物合成中的應(yīng)用。掌握上述反應(yīng)在生產(chǎn)中的應(yīng)用及注意事項(xiàng)一、芳烴的碳?；?.Friedel-Crafts酰化反應(yīng)（）基本原理Friedel-Crafts?；磻?yīng) 在三氯化鋁或其他Lewis酸（或質(zhì)子酸）催化下，?；瘎┡c芳烴發(fā)生芳環(huán)上的親電取代，生成芳酮的反應(yīng).需注意：反應(yīng)生成的酮和AlCl3以絡(luò)合物的形式存在， AlCl3必須過量。酸酐酰化劑常用反應(yīng)物摩爾數(shù)2倍以上的AlCl3催化；酰氯?；瘎┏Ｓ梅磻?yīng)物摩爾數(shù)1倍以上的AlCl3催化。反應(yīng)結(jié)束后，產(chǎn)物需經(jīng)稀酸處理溶解鋁鹽，才能得到游離的酮。Friedel-Crafts?；磻?yīng)（）主要影響因素 催化劑 被?；锝Y(jié)構(gòu) 溶

14、劑催化劑常用的催化劑 Lewis酸 AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等質(zhì)子酸 液體HF、多聚磷酸、H2SO4、H3BO3等用酰氯、酸酐為?；瘎r(shí)多選用Lewis酸催化 Lewis酸中以無水AlCl3最為常用，某些易于分解的芳雜環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯等等的?；诉x用活性較小的BF3或SnCl4等弱催化劑。 被?；锝Y(jié)構(gòu)當(dāng)芳環(huán)上含有給電子基時(shí)，反應(yīng)容易進(jìn)行酰基主要進(jìn)入給電子基的對位對位被占，才進(jìn)入鄰位 因?；牧Ⅲw位阻比較大溶劑用過量的低沸點(diǎn)芳烴作溶劑（回收）用過量的酰化劑作溶劑另外加入適當(dāng)?shù)娜軇?（反應(yīng)組分均不是液體時(shí)）選擇溶劑時(shí)，要注意溶劑對催化劑活性及?；氲奈恢靡灿杏绊?.Fri

15、edel-Crafts?；磻?yīng)（3）?；瘎┘捌鋺?yīng)用酸酐?；瘎｛u酰化劑羧酸?；瘎?）?；瘎┘捌鋺?yīng)用酸酐酰化劑常用的酸酐多數(shù)為二元酸酐，如丁二酸酐、順丁烯二酸酐、鄰苯二甲酸酐及它們的衍生物。如苯與丁二酸酐反應(yīng)最后可制得奈滿酮 （3）酰化劑及其應(yīng)用酰鹵?；瘎?酰鹵中最常用的是酰氯如萘在催化劑AlCl3作用下，用過量的苯甲酰氯（兼作溶劑）進(jìn)行?；磻?yīng)式如下： （3）?；瘎┘捌鋺?yīng)用羧酸?；瘎?羧酸可以直接作酰化劑制備稠環(huán)化合物當(dāng)羧酸的烴基中有芳基取代時(shí)，可以進(jìn)行分子內(nèi)?；梅纪苌铩＿@是制備稠環(huán)化合物的重要方法。反應(yīng)難易與形成環(huán)的大小有關(guān)反應(yīng)難易順序 六元環(huán)五元環(huán)七元環(huán)（4）生產(chǎn)實(shí)例醋酐為?；瘎?/p>

16、制備對甲基苯乙酮反應(yīng)過程操作過程將干燥的甲苯和粉狀無水三氯化鋁加入反應(yīng)器中攪拌下滴加乙酸酐，溫度升至90時(shí)，反應(yīng)放出大量氯化氫氣體。反應(yīng)至不產(chǎn)生氯化氫氣體，冷至室溫將反應(yīng)液倒入碎冰和濃鹽酸的混合物中，攪拌至鋁鹽全部溶解為止分出甲苯層，水洗，用10%氫氧化鈉溶液洗滌至堿性，再用水洗。經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾，得對甲基苯乙酮。反應(yīng)條件及影響因素溫度 甲苯的Friedel-Crafts乙酰化可發(fā)生在對位，也可發(fā)生在鄰位。由于鄰位的位阻效應(yīng)，乙?；瘍?yōu)先發(fā)生在對位。如果溫度過高，會(huì)增加鄰位乙?；碑a(chǎn)物的生成。催化劑 其作用為增強(qiáng)乙酰基碳原子的正電性，提高其親電能力。ewis酸的催化能力強(qiáng)于質(zhì)子酸。溶

17、劑Friedel-Crafts?；磻?yīng)常用溶劑有二硫化碳、硝基苯、石油醚等。流程框圖三氯化鋁?；K點(diǎn)檢測減壓蒸餾降溫分相干燥甲苯乙酸酐產(chǎn)品有機(jī)相水相無水氯化鎂2Hoesch反應(yīng)（1）概念 腈類化合物與氯化氫在Lewis酸ZnCl2催化下，與含羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)行反應(yīng)，可生成相應(yīng)的酮亞胺，再經(jīng)水解得含羥基或烷氧基的芳香酮是合成酚或酚醚類芳酮的一個(gè)重要方法。（2）反應(yīng)過程（3）應(yīng)用間苯二酚、間苯三酚、酚醚以及某些雜環(huán)的酰化烷基苯、鹵苯等活性低的芳環(huán)的?；呋瘎?無水氯化鋅，有時(shí)也用三氯化鋁、三氯化鐵等。溶劑 無水乙醚最好，冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可反應(yīng)在低溫下進(jìn)行3Gattermann

18、及Gattermann-Koch反應(yīng)(了解)(1)Gattermann反應(yīng) 改用無水Zn(CN)2和HCl來代替氰化氫和氯化氫，可用于烷基苯、酚、酚醚及某些雜環(huán)如吡咯、吲哚等的甲?；?(2)Gattermann-Koch反應(yīng) 用AlCl3和氯化亞酮為催化劑，在芳烴中通入一氧化碳和氯化氫，使芳烴上引入甲酰基。4Vilsmeier反應(yīng)概念取代甲酰胺在三氯氧磷作用下，在芳環(huán)上引入甲酰基的反應(yīng)應(yīng)用：用于活潑的芳環(huán)及某些多電子的芳雜環(huán)催化劑 POCl3、COCl2、ZnCl2、SOCl2、Ac2O、(COCl)2等改進(jìn)的Vilsmeier反應(yīng) 可制備某些芳酮和雜環(huán)芳酮類。 二、活性亞甲基化合物-位C-

19、?；?.基本原理2.反應(yīng)條件 催化劑 常用強(qiáng)堿（如NaOR、NaH、NaNH2等酰化試劑化 酰氯、酸酐、羧酸、?；溥虻?.應(yīng)用 制備-二酮、-酮酸酯、結(jié)構(gòu)特殊的酮 等類 化合物三、應(yīng)用實(shí)例對氯苯甲酰苯甲酸的制備反應(yīng)過程操作過程付克?；磻?yīng)向反應(yīng)器中迅速加入氯苯和無水三氯化鋁，開動(dòng)攪拌，油浴加熱加完后，繼續(xù)在此溫度下反應(yīng)2.5小時(shí)得透明紅棕色粘稠液體，停止反應(yīng)，自然冷卻提取與精制酸化 堿化 酸化結(jié)晶 反應(yīng)中有氯化氫氣體逸出，需在球形冷凝器頂端連接氣體吸收裝置鄰苯二甲酸酐質(zhì)量對收率影響較大，應(yīng)采用熔點(diǎn)為130.5131.5oC的原料。鄰苯二甲酸酐加入速度應(yīng)控制，過快反應(yīng)劇烈，溫度不易控制，大量氯

20、化氫氣體逸出，有沖料危險(xiǎn)。反應(yīng)應(yīng)控制在7580oC之間，過低反應(yīng)不完全，太高反應(yīng)物容易分解， 影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率。酸化時(shí)酸度應(yīng)控制在pH3以下，否則可能有氫氧化鋁一起析出。注意事項(xiàng)第四講羧酸法酯交換法酸酐法第四節(jié) 酯化反應(yīng)工作任務(wù)圍繞典型藥物的生產(chǎn)過程,完成以不同的方法生產(chǎn)生產(chǎn)酯類產(chǎn)品。學(xué)習(xí)目標(biāo) l 掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯?；瘎┑奶攸c(diǎn)、適用范圍、使用條件及其在酯化反應(yīng)中的應(yīng)用；l 掌握生產(chǎn)中操作及注意事項(xiàng)l 了解新型?；瘎┘捌湓卺t(yī)藥科研、生產(chǎn)中的新技術(shù)與應(yīng)用一、羧酸法1基本原理提高反應(yīng)物活性，設(shè)法提高平衡常數(shù)；打破平衡。 2影響因素醇和羧酸結(jié)構(gòu)配料比及操作特點(diǎn)溫度與催化劑（1）醇和羧酸結(jié)

21、構(gòu)電性因素位阻因素醇：伯醇仲醇叔醇芐醇、烯丙醇酚羧酸：脂肪族羧酸芳酸脂肪酸：甲酸活性高，側(cè)鏈越多，反應(yīng)越困難芳酸：羧基的鄰位連有給電子基活性降低；羧基的對位有吸電子基時(shí)反應(yīng)活性相對增大 （2）配料比及操作特點(diǎn)增大反應(yīng)物（醇或酸）的配比不斷將反應(yīng)生成的水或酯從反應(yīng)系統(tǒng)中除去除去水的方法：加脫水劑 濃硫酸、無水氯化鈣、無水硫酸酮蒸餾除水 直接加熱、導(dǎo)入熱的惰性氣體、減壓蒸餾等。共沸脫水對溶劑的要求：共沸點(diǎn)應(yīng)低于100；共沸物中含水量盡可能高溶劑和水的溶解度應(yīng)盡可能小優(yōu)點(diǎn)：產(chǎn)品純度好、收率高，不用回收催化劑.（3）溫度與催化劑質(zhì)子酸 無機(jī)酸 濃硫酸、四氟硼酸、氯化氫氣體、磷酸有機(jī)酸 苯磺酸、對甲苯磺

22、酸等強(qiáng)酸型離子交換樹脂反應(yīng)速度快，反應(yīng)條件溫和，選擇性好，收率高；產(chǎn)物后處理簡單，無需中和及水洗；樹脂可循環(huán)使用，并可連續(xù)化生產(chǎn)；對設(shè)備無腐蝕，廢水排放少等。脫水劑 如DCC3選擇性?；?兩種方法：一是采用基團(tuán)保護(hù)；二是通過選擇適當(dāng)?shù)孽；瘎?、催化劑、適宜的反應(yīng)條件。 4.生產(chǎn)實(shí)例草酸二乙酯的制備反應(yīng)過程操作流程框圖酯化（回流1）收集餾份減壓蒸餾1回流2減壓蒸餾2產(chǎn)品（草酸二乙酯）草酸二乙酯無水乙醇乙醇水無水乙醇水乙醇水乙醇二、酯交換法1基本原理2影響因素反應(yīng)物 催化劑 酸或堿（1）反應(yīng)物 親核性：烷氧基（RO）RO沸點(diǎn)： RO H ROH（2）催化劑 酸催化劑：硫酸、對甲苯磺酸、等質(zhì)子酸，或L

23、ewis酸堿催化劑：醇鈉或其他的醇鹽，或胺類。取決于醇的性質(zhì)注意：無水條件；其他醇生成的酯類產(chǎn)品不宜在乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，其他酸生成的酯類產(chǎn)品不宜在乙酸中進(jìn)行重結(jié)晶。3應(yīng)用反應(yīng)條件溫和，適合于熱敏性或反應(yīng)活性較小的羧酸溶解度較小或結(jié)構(gòu)復(fù)雜的醇等化合物三、酸酐法反應(yīng)式1影響因素 （1）催化劑 可用酸或堿催化以加速反應(yīng)酸：硫酸、氯化鋅、三氟化硼、對甲苯磺酸等堿：吡啶、三乙胺、喹啉、等胺類、無水乙酸鈉選用哪種催化劑，要根據(jù)羥基的親核性、位阻的大小及反應(yīng)條件。（2）溶劑 反應(yīng)比較平穩(wěn)，可不用溶劑，或用與酸酐對應(yīng)的羧酸為溶劑若反應(yīng)激烈，不易控制，可加入惰性溶劑常用苯、甲苯、硝基苯、石油醚等嚴(yán)格控制反應(yīng)體系

24、中的水分2應(yīng)用反應(yīng)困難位阻大的醇以及酚羥基的酰化 四、生產(chǎn)實(shí)例阿司匹林的生產(chǎn)反應(yīng)過程阿司匹林生產(chǎn)操作過程在反應(yīng)器中，依次加入水楊、醋酐開動(dòng)攪拌，加濃硫酸打開冷卻水，逐漸加熱到70在7075反應(yīng)半小時(shí)取樣測定反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液傾入冷水中繼續(xù)緩緩攪拌，直至乙酰水楊酸全部析出抽濾，用水洗滌、壓干，即得粗品反應(yīng)條件及影響因素 ?；磻?yīng)嚴(yán)格無水溫度控制醋酐用量阿司匹林的生產(chǎn)工藝流程阿司匹林生產(chǎn)工藝流程框圖本次課小結(jié)酯化反應(yīng)酸酸法（草酸二乙酯）酯交換法酸酐法（阿司匹林）第五講酰化技術(shù)典型案例分析工作任務(wù)圍繞典型藥物的生產(chǎn)過程,解決生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的問題。學(xué)習(xí)目標(biāo) 通過對典型藥物的生產(chǎn)過程的分析，熟悉藥品生

25、產(chǎn)的一般過程。掌握分析、解決問題的思路與方法。熟悉酰化技術(shù)在藥物合成中的地位。案例一阿司匹林的生產(chǎn)1反應(yīng)過程2工藝流程框圖工藝流程圖分析1阿司匹林的生產(chǎn)應(yīng)用的是哪種?；夹g(shù)？反應(yīng)時(shí)能否用其他的?；瘎?？為什么？2阿司匹林制備反應(yīng)會(huì)發(fā)生哪些副反應(yīng)？產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物？3阿司匹林制備反應(yīng)可采用什么方法檢測反應(yīng)終點(diǎn)？4 根據(jù)工藝流程簡要描述阿司匹林的生產(chǎn)過程。分析5比較結(jié)晶釜和?；漠愅?母液循環(huán)有何意義？7結(jié)晶釜上的“接真空”有何作用？8冷凍鹽水和冷卻水有何區(qū)別？若所需溫度更低，可選哪種冷卻介質(zhì)？9通過旋風(fēng)分離器的產(chǎn)品為何要過篩？10.結(jié)晶釜和?；謩e可選擇什么樣的攪拌器？案例二頭孢氨芐的生產(chǎn)反應(yīng)

26、過程：案例二頭孢氨芐的生產(chǎn)操作過程（1）酯化、氧化 將丙酮、吡啶、三氯乙醇吸入反應(yīng)罐，加入青霉素G鉀鹽，攪拌，控制內(nèi)溫10，滴加三氯氧磷，加畢后反應(yīng)1h，酯化結(jié)束。反應(yīng)液轉(zhuǎn)入氧化罐，冷卻至內(nèi)溫0，滴加過氧乙酸與雙氧水混合液，反應(yīng)溫度應(yīng)不超過20，加畢反應(yīng)2h。加水，繼續(xù)攪拌30min，靜置、過濾、洗滌、干燥，得S-氧化物。收率為80%。配料比 青霉素G鉀鹽：三氯乙醇：三氯氧磷：吡啶：過氧乙酸=1.0：1.34：1.9：8.1：2.6（重量比）操作過程 （2）重排、擴(kuò)環(huán)、氯化、醚化、水解、成鹽 將乙酸丁酯吸入反應(yīng)罐，加入S-氧化物、磷酸、吡啶，攪拌回流3h，以薄層層析觀察，無明顯S-氧化物點(diǎn)存在即表示反應(yīng)結(jié)束。減壓回收部分乙酸丁酯，再經(jīng)濃縮，得濃縮液。冷卻，析出黃色結(jié)晶，過濾、洗滌、干燥，熔點(diǎn)125-127的經(jīng)晶即為重排物。將重排物及二氯乙烷加入反應(yīng)罐，攪拌使全溶，冷至內(nèi)溫-10，加入吡啶及五氯