血脂和高脂血癥課件

1、血脂和高脂血癥 血漿脂質(zhì)和脂蛋白B. 高 脂 血 癥 中性脂肪類脂血脂磷脂、糖脂、固醇、類固醇膽固醇甘油三酯能量儲存能量產(chǎn)生甾體激素合成細胞膜膽酸A. 血漿脂質(zhì)和脂蛋白一血漿脂蛋白的組成和分類及其 臨床意義二載脂蛋白、脂蛋白受體和脂蛋 白代謝酶三、脂蛋白代謝A. 血漿脂質(zhì)和脂蛋白一血漿脂蛋白的組成和分類及其 臨床意義二載脂蛋白、脂蛋白受體和脂蛋 白代謝酶三、脂蛋白代謝0.951.0061.021.101.151.2020406080500直徑(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM殘粒各類脂蛋白顆粒的密度及體積密度 (g/ml)1乳糜微粒(chylomicr

2、on, CM) 來源于食物脂肪, 含TG近90% CM顆粒大，一般不致動脈粥樣硬化, 但易誘發(fā)胰腺炎。 CM殘?？赡芘cAS有關(guān)載脂蛋白主要是Apo B48, E ,C-II和 C-III。 正常人空腹12小時后, 血漿中CM已完全被清除,高濃度CM可致血漿混濁甚至呈乳白，多為 I 或V 型HLP2極低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein, VLDL) 由肝臟合成。TG含量仍很豐富 (50%)。與CM一起被統(tǒng)稱為 富含TG的脂蛋白(TG-rich LP)。 載脂蛋白主要是Apo B100 ， C-II和 C-III以及少量Apo E。 雖然比CM小, 濃度過高（

3、TG3.3mmol/L)時, 也可致血漿混濁, 但4過夜不上浮成蓋。 血漿VLDL水平升高已被確認為冠心病的危險因子3中間密度脂蛋白 (intermediate density lipoprotein, IDL) 是VLDL向LDL轉(zhuǎn)化過程中的中間產(chǎn)物, 由于大量TG被水解, 膽固醇相對含量已明顯增加。 IDL具有明顯致動脈粥樣硬化作用，正常情況下, 血漿中IDL含量很低。載脂蛋白以Apo B100為主, 其次是Apo C和E。4低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, LDL) 在脂蛋白中膽固醇含量最多, 被稱為Ch-rich LP 。血漿中膽固醇約70%是在LDL內(nèi)

4、。 載脂蛋白95%以上為Apo B100, 僅含有微量 C和E。 LDL相對較小,易于穿過動脈內(nèi)膜，是首要的致AS性LP。 特別是： ox-LDL 小而密LDL5高密度脂蛋白 (high density lipoprotein, HDL) 為公認的抗AS血漿脂蛋白，是冠心病的保護因子。 主要作用 1. RCT 2. 抗LDL氧化 HDL顆粒最小, 脂質(zhì)和蛋白質(zhì)各占一半。載脂蛋白以Apo AI為主, 其余為AII、C-II 、C-III和 E。 根據(jù)密度可再分為HDL2和HDL3兩個亞組分。6. 脂蛋白（a）lipoprotein (a), Lp(a) 脂質(zhì)成分和LDL極為相似，載脂蛋白為一分子

5、Apo B100, 還以二硫鍵共價結(jié)合一分子Apo (a) Lp(a)水平升高是冠心病的獨立危險因素。 A. 血漿脂質(zhì)和脂蛋白一血漿脂蛋白的組成和分類及其 臨床意義二載脂蛋白、脂蛋白受體和脂蛋 白代謝酶三、脂蛋白代謝1. 載脂蛋白 (apolipoprotein, Apo) Apo以多種形式和不同比例存在于各類脂蛋白中。 各類脂蛋白也因其所含Apo的種類不同而具有不同的功能和代謝途徑。 是一類能與血漿脂質(zhì)結(jié)合的蛋白質(zhì)。 主要功能： 使脂質(zhì)溶于水性介質(zhì) 作為脂蛋白與特異受體結(jié)合的以配體 激活某些與脂蛋白代謝有關(guān)的酶類LPApoAIAIIAIVB100B48CIICIIIECETP(a)CM VL

6、DLIDLLDLHDLLP(a)載脂蛋白的分布Apo分類 生 理 功 能 AI 激活LCAT, 使FC酯化;參與RCT AII 抑制LCAT活性 AIV 激活LCAT;參與RCT B100 介導LDL與LDL-R結(jié)合的配體 B48 為CM合成和分泌所必需 CII 激活LPL CIII 抑制LPL活性 E 作為配體與LDL-R和LRP結(jié)合 CETP 介導CE與TG交換，參與RCT 2. 脂蛋白受體 (1) LDL receptor（apoB、E receptor） (2) LDLR related protein（ LRP ） (3) HDL receptor（HDLR） (4) Scaveng

7、er receptor（ScR）（1）低密度脂蛋白受體（LDL receptor, LDLR）存在于哺乳動物和人體幾乎所有的細胞表面, 以肝細胞最為豐富, 對脂蛋白分子中ApoB和ApoE有特異性識別和高親和性結(jié)合能力, 亦稱ApoB、E受體。LDLR主要參與VLDL、IDL和LDL的分解代謝。通過介導血漿膽固醇的主要載體 (LDL) 進入細胞, 來調(diào)節(jié)血漿膽固醇水平。LDLR基因缺陷可致高膽固醇血癥 (FH)LRP的氨基酸組成和結(jié)構(gòu)與LDL受體相似。 為多功能性受體能識別多種配體并在體內(nèi)清除之 。與脂代謝相關(guān)的是能特異識別ApoE。 具有此類受體的細胞能攝取含Apo E豐富的脂蛋白, 包括C

8、M殘粒和VLDL殘粒，曾稱為Apo E 受體或殘粒受體。（2）低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白 （LDLR related protein, LRP） （3）高密度脂蛋白受體（HDL receptor，HDLR）主要功能是參與細胞內(nèi)和細胞膜的膽固醇外流，是膽固醇逆轉(zhuǎn)運的第一個環(huán)節(jié)。位于肝細胞膜的HDLR則可識別和攝取HDL顆粒，是將外周膽固醇運送回肝臟的途徑之一。在一些合成類固醇激素和性激素的組織或腺體如腎上腺、卵巢、睪九等其膽固醇除來自LDL外，也通過HDL受體獲取。1) 化學修飾蛋白質(zhì)（如Ac-LDL 、Ox-LDL) ；2) 多聚核苷酸 3) 多糖類；4) 陰離子磷脂; 5) 其他分子, 如硫酸

9、聚乙烯等。（4） 清道失受體 （ Scavenger receptor，ScR）清道失受體的配體很多, 都屬陰離子多聚體: 清道夫受體主要與巨噬細胞功能相關(guān)： 1) 動脈粥樣硬化； 2) 粘附； 3) 宿主防御。 3. 脂蛋白代謝酶 （1）LPL（lipoprotein lipase） （2）HL（hepatic lipase） （3）LCAT（lecithin cholesterol acetyl transferase） 屬于絲氨酸活性酶類，位于血管內(nèi)皮表面，水解脂蛋白顆粒 (CM和VLDL)中的甘油三酯。 LPL缺陷可引起家族性高乳糜微粒血癥 (I型高脂蛋白血癥)。 LPL最大活性依賴

10、apo CII 的激活，以此防止LPL在細胞內(nèi)就表現(xiàn)出最大的脂解活性。 apo CII 缺陷也可引起高甘油三酯血癥。（1）脂蛋白脂酶（LPL） 胰島素能提高LPL的合成、釋放及直接增強酶活性。在胰島素缺陷型糖尿病患者，其LPL活性下降，TG-rich LP降解減緩，可能是形成高甘油三酯血癥的原因之一。 （1）脂蛋白脂酶（LPL） 由肝細胞合成，分泌并定位于肝臟的血管內(nèi)皮表面，催化殘體脂蛋白和HDL中的甘油三酯和磷脂的水解。能促進肝臟攝取乳糜微粒殘體（2）肝脂酶（HL） HL無需肽類輔因子或激活物的激活。 胰島素濃度與HL活性呈正相關(guān)。雄激素可上調(diào)其活性，雌激素則起下調(diào)作用。 由肝臟分泌，主要催

11、化卵磷脂上的?；溵D(zhuǎn)移至膽固醇，分別生成溶血卵磷脂和膽固醇酯。 該反應(yīng)主要發(fā)生在HDL表面，受apo AI的激活。是HDL的成熟、HDL3轉(zhuǎn)化為HDL2的關(guān)鍵。LCAT缺陷患者可有早發(fā)性動脈粥樣硬化（3）卵磷脂：膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）A. 血漿脂質(zhì)和脂蛋白一血漿脂蛋白的組成和分類及其 臨床意義二載脂蛋白、脂蛋白受體和脂蛋 白代謝酶三、脂蛋白代謝HDL代謝：膽固醇逆轉(zhuǎn)運(RCT) VLDL-IDL-LDL代謝：由肝合成VLDL, 再轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL和LDL,并被肝或其它器官代謝的過程CM代謝：飲食攝入的Ch和TG在小腸中合成CM及其代謝過程脂蛋白代謝外源性代謝內(nèi)源性代謝 1. 外源性代謝途徑:

12、 CM代謝 (半壽期 0.3發(fā)病率和臨床特點病 因 和 發(fā) 病 機 理 在兒童時期，F(xiàn)HTG患者并不表現(xiàn)出高甘油三酯血癥。提示病除存在某一基因缺陷外，還與某些環(huán)境因素有關(guān)。 患者常同時合并肥胖、高尿酸血癥和糖耐量異常，表明可能存在其他遺傳缺陷，干擾了TG代謝。 具體環(huán)境因素及致病機制尚未完全闡明。 五、家族性高甘油三酯血癥 （familial hypertrigridemia，F(xiàn)HTG）人群患病率約為1/300400，血漿TG通常為3.49.0 mmol/L(300800 mg/dl)而LDL-C和HDL-C常低于一般人群的平均值B. 高 脂 血 癥 一、高脂血癥分類 二、高脂血癥的臨床表現(xiàn)

13、三、家族性高脂血癥 四、繼發(fā)性高脂血癥 五、高脂血癥的藥物治療概 念 和 病 因臨 床 考 慮 繼發(fā)性高脂血癥（Secondary Hyperlipidemia）指由于某些全身性疾病或藥物所引起的TC或/和TG水平升高，伴或不伴HDL-C濃度降低。 許多疾病均可引起血漿脂蛋白代謝紊亂，較為常見的是糖尿病、甲狀腺疾病和腎臟疾病。 對每一例高脂血癥患者，都應(yīng)測定空腹血糖、甲狀腺功能和腎功能。 藥物對脂蛋白代謝的影響血漿，也應(yīng)考慮。繼發(fā)性高脂血癥的常見原因 原因 血漿膽固醇升高 血漿甘油三酯升高甲狀腺功能低下 +糖尿病 +腎病綜合征 + +腎功能衰竭 +阻塞性黃疸 +糖原累積病 +多發(fā)性骨髓瘤 +神

14、經(jīng)性厭食 +生長激素缺乏 +脂肪萎縮病 + 藥物對血脂的可能影響 藥 物 TC TG LDL-C HDL-C噻嗪利尿劑 -阻滯劑 雌激素 孕激素 雄激素 糖皮質(zhì)激素 微粒體酶誘導劑 樹脂類藥 可能影響血脂水平的其他因素 飲食：飽和脂肪酸 TC 高碳水化合物 TG 少量飲酒 HDLTG LDL 吸煙：(20支/d) TC及TG，HDL ; 同時飲酒者更明顯 體重：超重 TG HDL （體重及脂肪與HDL呈負相關(guān)） 年齡：TC 水平隨年齡增長而升高 性別：HDL水平女性高于男性 妊娠：在妊娠的第二、三周TC和TG, 產(chǎn)后恢復正常。B. 高 脂 血 癥 一、高脂血癥分類 二、高脂血癥的臨床表現(xiàn) 三、

15、家族性高脂血癥 四、繼發(fā)性高脂血癥 五、高脂血癥的治療 一般首先是考慮調(diào)整飲食和生活方式 對超體重者限制熱卡攝入，并減少食物中飽和脂肪酸和膽固醇的含量。 高脂血癥的治療 包括飲食治療、生活方式治療和藥物治療 若經(jīng)六個月治療不能使血脂濃度降低至正常，則應(yīng)開始采用藥物治療。（一）飲食治療保持我國良好的傳統(tǒng)膳食習慣避免西方膳食能量和脂肪過高的弊端（1）主食以谷類為主，粗細搭配；（2）食用油以植物油為主；（3）動物性食品以含蛋白質(zhì)較高、飽和脂肪酸較低 的魚、禽、瘦肉等為主。減少脂肪和膽固醇含量 高的動物內(nèi)臟、蛋黃等的攝入；（4）增加豆類和含植物纖維多的食品；（5）多食深綠色、紅黃色蔬菜和新鮮水果，少食

16、糖 果、甜糕點和含糖多的飲料；（6）多喝茶（綠茶為好）少飲酒（最好不飲）。 1減肥 肥胖通常以體重指數(shù)（body mass index, BMI）為依據(jù)。 BMI = 體重(kg) /身高(m)2。 體重分型 歐美地區(qū)BMI (kg/m2) 亞太地區(qū)BMI (kg/m2) 過輕 18.5 30 重度 40（二）生活方式治療肥胖 近年研究發(fā)現(xiàn)脂肪分布比肥胖程度更重要：腹內(nèi)型肥胖比皮下型肥胖對代謝紊亂影響更大。 腹內(nèi)脂肪代謝活躍，產(chǎn)生的過量脂肪酸可直接經(jīng)門靜脈進入肝臟合成過多VLDL。 腰圍一般與腹部脂肪含量成正比，可作為臨床檢測指標。 不同地區(qū)或人群腹部肥胖分界值（腰圍，cm） 歐美地區(qū) 亞太地

17、區(qū) 日 本 男性 102 90 85 女性 88 80 902運動保持中等度體力活動的生活方式有利于血脂異常的調(diào)整，可使血清TG降低而HDL-C增高。機 理概 念 中等度體力活動是指每天通過鍛煉能消耗200千卡的熱能，相當于快步走或騎自行車30分鐘，其他方式如散步、慢跑、游泳、打球、太極拳、跳舞等也可采用。 運動增加體能消耗，減輕體重，增加胰島素敏感性，從而減少體內(nèi)TG的合成及加速脂肪的分解代謝，使TG水平降低； 運動時骨骼肌和脂肪組織中的脂蛋白脂酶被激活，使VLDL與HDL相互平衡轉(zhuǎn)移，從而HDL-C水平增高。 3戒煙 國際大規(guī)模流行病學調(diào)查證實吸煙（包括被動吸煙）與血清總膽固醇、甘油三酯正

18、相關(guān)，與血清HDL-C呈負相關(guān)。吸煙已被認為是冠心病的重要危險因素 但這種影響是可逆的。停止吸煙，冠心病危險程度可迅速下降，戒煙一年，危險度可降低50，甚至可與不吸煙者相似。 NCEP ATP III 指出： 調(diào)脂治療的首要目標是降低LDL-C水平 將LDL-C降至何種程度，需要結(jié)合患者是否存在其他冠心病的主要危險因素綜合考慮 （三）藥物治療（NCEP ATP III：美國膽固醇教育計劃成人治療組第三次指南） 經(jīng)調(diào)整飲食及改善生活方式36個月仍未見效者應(yīng)合理選擇藥物，盡早進行藥物治療。危險狀態(tài)飲食治療開始標準藥物治療開始標準治療目標危險度動脈粥樣硬化危險因素TCLDL-CTGTCLDL-CTG

19、TCLDL-CTG低無無5.723.642.866.244.162.755.723.642.20中無有5.203.122.205.723.642.205.203.121.98高有有或無4.682.601.985.203.121.984.682.601.76不同冠心病危險狀態(tài)血脂異常開始治療標準及目標 (mmol/L)* 危險因素是指除TC及LDL-C以外的其他冠心病危險因素A. 主降TC藥（以他丁類為代表） 1膽酸螯合劑： 陰離子堿性樹脂, 在腸道內(nèi)與膽酸呈不可逆結(jié)合。服用后TC可降20一30，TG變化不大，HDL-C中度增加。降膽寧消膽胺別名612gd地維烯胺(Divistyramine)1

20、0-20g次，1-2次d考來替泊(Cholestipol)4-5g次，1-6次d，總量每日不超過24g。服藥時可從小劑量開始，l-3個月內(nèi)達最大耐受量?？紒硐┌?Cholestyramine)常 規(guī) 劑 量藥 物 名 2HMG-CoA還原酶抑制劑： 通過對膽固醇生物合成早期限速酶HMG-CoA（3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶的抑制，減少膽固醇的合成。 10-80mg/d, 每日一次立普妥阿托伐他汀(atorvastatin) 10-40mg/d, 每晚頓服普拉固美百樂鎮(zhèn)普伐他汀(pravastatin) 20-80mg/d, 每晚頓服來適可氟伐他汀(fluvastatin) 舒降之美降之

21、羅華寧洛特洛之特血脂康別名 5-80mg/d, 每晚頓服辛伐他汀(simvastatin) 10-80mg/d, 每晚頓服洛伐他汀(lovastatin)常 規(guī) 劑 量藥 物 名 3. 普魯布考（Probucol）： 又名丙丁酚，可積聚在脂蛋白的核心中，通過改變脂蛋白結(jié)構(gòu)，使之易于被細胞攝取。能促進細胞LDL受體非依賴性對脂蛋白的攝取。 近年發(fā)現(xiàn)本藥具有抗氧化、抑制黏附分子和趨化因子及促進RCT等作用，有助于防止或減輕動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展 SCSHO(CH3)3C(CH3)3COHC(CH3)3C(CH3)3CH3CH34,4-(1-甲基亞乙基)雙(硫)-雙2,6-雙(1,1-二甲基乙基)苯酚

22、藥 物 名別名常 規(guī) 劑 量煙酸 (Niacin)l-2g次，3次d。為減少服藥反應(yīng)，開始服藥的37日內(nèi)，可服0.1-0.5g次，4次d，以后酌情漸增至1-2g次，3次d。阿西莫司(Acipimox)氧甲吡嗪樂脂平0.25g次，3次d煙酸肌醇酯(lnositolHexanicotinate)0.2g0.6g次，3次d1.煙酸（Nicotinic acid）及其衍生物 降脂機制：抑制脂肪組織中的脂解，減少肝臟中VLDL合成和分泌，抑制肝膽固醇合成。副作用為面部潮紅、皮膚瘙癢及胃部不適。煙酸衍生物能減輕副作用，但調(diào)脂作用也降低。 B. 主降TG兼降TC藥（以貝特類為代表） 2. 苯氧芳酸類 Fib

23、rates （又稱貝特類）： 能激活過氧化物酶激活型增殖受體（PPARs），增強LPL的活性，加速VLDL分解代謝，并能使VLDL形成減少，使膽固醇進入HDL。主要降低TG水平，升高HDL-C含量，對輕、中度升高的LDL-C也有降低作用， 貝特類除糾正異常脂蛋白血癥外，可能還通過抑制凝血、促進纖溶、甚至影響致動脈粥樣硬化炎性因子產(chǎn)生等非脂蛋白途徑來發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。 0.6g次，2次d， 或上午服0.6g， 下午服0.3g諾衡康利脂潔脂 吉非貝齊(Gemfibrozil) 50mg次，3次d新安妥明 利貝特(Lifibrate) 0.5g次，3次d 氯貝丁酸鋁(Alufibrate) 0.1g次，3次d力平脂 非諾貝特(Fenofibrate) 0.25g次，2-3次d特調(diào)酯洛尼特 益多酯(Etofylline Clofibrate)必降脂脂康平氯貝丁酯安妥明冠心平別名 0.5g次