腫瘤內(nèi)緩釋化療與免疫治療稿課件

1、腫瘤內(nèi)緩釋化療與免疫治療非手術靶向治療腫瘤的新機遇新思維于保法現(xiàn)有的癌癥治療方法手術(Surgery)適合早期癌癥患者(20-40%) ，有時引起癌轉移和常有復發(fā)現(xiàn)象。百年手術是傳統(tǒng)常用的治癌方法，僅靠手術難以治愈，但又是常用的方法。放療（Radiation）)適合中晚期患者，屬于放射線治療，局部正常組織損傷大，引起骨髓抑制， 有相當多的適應癥?；?Chemo)中晚期患者90%作細胞毒性的化療，99%以上化學藥物全身正常組織流動 ，到腫瘤組織不到1%的藥物，故引起惡心嘔吐 脫發(fā) 白細胞下降 免疫力下降，甚至縮短生命 。是臨床上常用的方法。其他輔助治療中藥：適合所有患者，僅起輔助作用，生物制劑

2、： 適合所有患者， 起輔助作用，基因治療：處于研究階段不成熟。腫瘤臨床面臨的問題手術加放療化療仍然是目前的常規(guī)傳統(tǒng)治療，確實能改善術后的生存率，但是人們已經(jīng)認識到，注意治療毒副作用同時，更關注延長生命及生命的質(zhì)量。手術及放療是相對的成熟固定的治療，化療因新藥的研發(fā)和藥物的多樣化而更有變化性和發(fā)展?jié)摿Α?腫瘤轉移和化療的毒副作用及抗藥性是當前癌癥治療的三大難題。靶向治療可以優(yōu)化現(xiàn)有化療藥物的應用, 應是解決這些問題的主要途徑之一。 靶向腫瘤治療目的靶向腫瘤治療目的增加現(xiàn)有藥物等治療的療效腫瘤靶向治療腫瘤靶向治療原發(fā)腫瘤的靶向治療轉移腫瘤的靶向治療主動免疫治療（腫瘤疫苗）被動免疫治療（抗體治療）物

3、理靶向治療加速器立體放療腫瘤內(nèi)化療和免疫治療（IT）腫瘤介入治療腫瘤局部熱療射頻治療生物靶向治療化學載體靶向治療分子靶向藥物治療原發(fā)性腫瘤轉移腫瘤腫瘤IT 基礎研究 A. 腫瘤內(nèi)給藥的緩釋庫療法 B. 腫瘤內(nèi)化療和免疫治療的整合應用 腫瘤IT臨床應用研究 C. 腫瘤IT靶向臨床應用治療實體癌 D. 化學靶向治療骨和淋巴轉移實體癌影響抗癌藥物臨床效果的因素藥物通過系統(tǒng)給藥1. 到達腫瘤內(nèi)的比例小2. 腫瘤內(nèi)達不到有效治療濃度3. 在腫瘤內(nèi)停留時間短腫瘤內(nèi)治療回顧大約100年前Ehrlich（1878）的開創(chuàng)性的工作就顯示：靶向或局部給藥應當是化療的主要方式。至今只對那些死亡率高的實體瘤,如乳腺癌

4、，直腸癌，肺癌，肝癌，前列腺癌和皮膚癌, 有一定的臨床應用。近些年來腫瘤內(nèi)化療和免疫治療的研究明顯增加( more than 2200 publications since 2000 from PubMed)。腫瘤內(nèi)治療現(xiàn)狀 臨床上腫瘤內(nèi)治療被忽視的主要原因有：1如可以手術,是否還有必要注射藥物到原發(fā)病灶？3腫瘤內(nèi)治療由于全身劑量低可能對全身的腫瘤轉移沒什么作用？4相對于放療, 腫瘤內(nèi)治療的優(yōu)越性？2這種注射是否引起腫瘤的針道轉移？腫瘤內(nèi)治療方法的比較介入栓塞治療碘油+抗癌藥物的乳劑，經(jīng)血管導入腫瘤內(nèi)部的微小血管內(nèi)，乳劑栓塞于腫瘤腫塊內(nèi)，但藥物在油中并沒有直接接觸癌細胞，只有從中游離出來，才能

5、發(fā)揮作用，游離的藥物容易流入血液循環(huán)，造成毒副作用。腫瘤內(nèi)載體微球治療抗癌藥物包埋在微球中，當微球鑲入腫瘤間質(zhì)中，藥物從微球中游離出來，殺傷腫瘤細胞。雖然微粒有助于提高藥物濃度和延長藥物作用時間, 但和介入治療一樣, 游離的藥物容易造成毒副作用。腫瘤內(nèi)緩釋庫治療利用腫瘤組織自身作為載體，藥物直接進入腫瘤組織的間質(zhì)中而發(fā)揮作用。極少有游離的藥物流入血液循環(huán)。腫瘤內(nèi)緩釋化療臨床技術操作特點 在CT或超聲定位下，進行腫瘤內(nèi)穿刺注射：1安全，可靠，操作簡便2幾乎能穿刺到任何部位的實體腫瘤4治療肺癌時有極少的發(fā)生少量氣胸3無針道轉移癌的發(fā)生治療效果取決于藥物在腫瘤的濃度和時間 High drug con

6、centration drug（高濃度） Retaining inside tumor for long time（長時間） Less or no side effect （無或少毒副作用） Low drug concentration drug（低濃度） Retaining shortly inside tumor（短時間） Severe side effect （毒副作用）影響腫瘤IT的主要因素腫瘤藥物緩釋庫示意圖腫瘤緩釋庫治療適應癥及收益特點適應癥早中晚期的各部位實體瘤。包括肺癌，肝癌，胰腺癌，腎癌，腸癌，卵巢癌， 膽管癌，食道癌，前列腺癌等。各種復發(fā)的實體癌癥。受益特點全身無明顯毒副作

7、用, 僅有短暫的體溫低度增高。局部療效顯著。有助于早期的實體瘤病人臨床治愈, 而晚期的延長生命及提高生存質(zhì)量。 腫瘤緩釋庫治療技術特點藥物載體新概念: New Concept for Drug Carrier: autologous tumor matrix as drug carrier for slow release， 利用腫瘤組織自身作為藥物載體 ，形成藥物倉庫，緩慢釋放藥物來治療腫瘤 ，這種療法稱緩釋庫療法；這一首創(chuàng)的抗癌藥物用藥新概念，已獲得美國中國澳大利亞國家專利。藥物緩釋動物實驗及藥代動力學99m Tc remaining (%)020406080100081624324048

8、Time (hrs)Ara-C only TIO/Ara-CProlonged Retention of Ara-C inside Tumor0 hr4 hr24 hr 腫瘤緩釋治療后腫瘤體積的變化腫瘤緩釋治療后腫瘤生存率的變化腫瘤IT 基礎研究 A.腫瘤內(nèi)給藥的緩釋庫療法 B. 腫瘤化療和免疫治療的整合應用 腫瘤IT臨床應用研究 C. 腫瘤IT靶向臨床應用治療實體癌 D. 化學靶向治療骨和淋巴轉移實體癌腫瘤化療和免疫治療的整合應用（一）腫瘤化療與免疫治療 被動免疫療法：目前用于治療癌癥的單克隆抗體是基于將活化的免疫細胞、免疫調(diào)節(jié)劑（包括細胞因子）或腫瘤特異性抗體轉移到患者體內(nèi)。直到現(xiàn)在，抗體

9、的療法被證明比其他免疫療法更有益，它可以導致一部分用它治療的患者的腫瘤的完全性退化。雖然極其有前景，但至今只觀察到它們在病人高選擇性的cohorts上有短暫的效用，這表明這些免疫療法還有待于進一步提高。 主動免疫療法：激活人體自身免疫系統(tǒng)細胞完整性腫瘤疫苗 細胞完整性腫瘤疫苗采用自體腫瘤或者同種異體腫瘤細胞系，通過加工程序如射線照射，反復凍融，或制成融胞產(chǎn)物，使之抗原表達特性最大化。使用時與免疫原性佐劑如BCG，GM-CSF，IL-2等共同注入體內(nèi)，產(chǎn)生能夠吸引宿主抗原呈遞細胞的炎性反應。由于自體腫瘤細胞的制備很復雜，其大量生產(chǎn)屬于勞動密集型技術，所以應用比較局限。多肽疫苗 含有合適的HLA限

10、制性序列的抗原性多肽可以進行加工，然后再聯(lián)合一種免疫原性佐劑作為疫苗使用。這一途徑可以方便得生產(chǎn)大量疫苗，但也有其限制性：需要識別腫瘤抗原的主要抗原決定簇，以及免疫反應對各個決定簇的HLA限制特性。在實際應用中，每一種疫苗只能夠用于表達該種HLA表型的少數(shù)患者。病毒載體疫苗 這一途徑是通過將腫瘤DNA插入到滅活的，非復制性病毒中，然后將腫瘤DNA傳遞給抗原呈遞細胞?？捎玫牟《据d體包括牛痘，禽痘，以及腺病毒。由于宿主體內(nèi)抗病毒載體抗體的存在，而且病毒載體還能優(yōu)先誘發(fā)體液免疫反應，因此該方式誘發(fā)的腫瘤免疫反應往往十分有限。共刺激因子和細胞因子的協(xié)同表達或許會增強其誘導抗腫瘤免疫的能力?；蛐揎椇蟮?/p>

11、腫瘤細胞疫苗 自體細胞完整性腫瘤疫苗可以通過轉染入編碼免疫刺激性細胞因子或共刺激因子的基因而進行修飾，從而在理論上該腫瘤細胞可以直接激活CD8效應細胞。但是這種疫苗的制備，即使是腫瘤細胞方便獲得的情況下，也要比細胞完整性疫苗更加費時費力，而且轉染過程具有一定的失敗率DNA疫苗 含有組成性激活促進產(chǎn)物和腫瘤抗原基因的DNA質(zhì)?？梢灾苯蛹∪鈨?nèi)注射，其在被肌肉細胞或者成纖維細胞吞噬后，可以通過宿主自身細胞產(chǎn)生腫瘤抗原。宿主抗原呈遞細胞然后將吞噬并加工抗原，然后將其呈遞給效應細胞。在實際應用中，這種方法只有相當弱的抗腫瘤療效，雖然其在應對感染性疾病時比較有效。融和疫苗：腫瘤細胞融和抗原呈遞細胞 有文獻

12、報道可以將自體或者同種異體樹突狀細胞與完整腫瘤細胞融和，產(chǎn)生的細胞不僅表達腫瘤抗原，而且表達共刺激因子和樹突狀細胞黏附分子。這種細胞有能力激發(fā)T細胞免疫反應。初次-擴大（prime-boost）反應疫苗 將抗原初次以非炎性形式（比如裸露的DNA）注入后，然后使用轉染有腫瘤抗原DNA的病毒載體將患者二次致敏，可以激發(fā)強烈的抗腫瘤免疫反應。同樣，也可以使用兩種不同的病毒載體依次使患者致敏。這種方式可以避免一些細胞培養(yǎng)的問題，也可以節(jié)省用來生產(chǎn)自體腫瘤疫苗的時間。 腫瘤的免疫治療 腫瘤的免疫治療大有潛力, 但除了個別抗體的靶向治療, 大多數(shù)仍處于研發(fā)階段。 盡管基因組學和蛋白組學的發(fā)展提供了大量的信

13、息和技術, 但至今發(fā)現(xiàn)的免疫原性強, 有普遍應用價值的腫瘤抗原很有限, 進一步說明了腫瘤的多樣化和個體差異。腫瘤抗原更可能是由多種弱免疫原性的抗原所組成。 雖然腫瘤本身是最好的抗原來源, 但自體細胞疫苗的制備程序要求高, 治療費用昂貴, 實用性差。 單一的腫瘤免疫治療難以顯效, 多作為輔助療法?；熍c免疫治療的關系1細胞毒性的化療藥作用于腫瘤細胞和殺傷腫瘤細胞；同時也作用于分化中的淋巴細胞包括T細胞，這些淋巴細胞正是機體產(chǎn)生免疫反應所必需的，因此，化療與免疫治療一直被認為是兩種對立治療方法。3淋巴細胞的消耗也會激發(fā)體內(nèi)處于穩(wěn)定狀態(tài)的T細胞發(fā)生重建，產(chǎn)生新的需要在胸腺中發(fā)育的前體T 細胞?；熀?/p>

14、免疫系統(tǒng)的重建的過程，也為免疫介入治療提供一個獨特的機會。（Anna Nowak， 2006）2直到現(xiàn)在，研究者才清楚，一種化療藥物殺死腫瘤細胞的方式?jīng)Q定了瀕死的細胞與免疫系統(tǒng)的相互作用和能否產(chǎn)生免疫反應?；熀兔庖咧委煹恼夏[瘤抗原 耐受性抗原弱免疫原性抗原強免疫原性抗原抗腫瘤免疫應答免疫調(diào)節(jié)劑IIIIII1 化療殺傷或殺死腫瘤可釋放出不同的腫瘤抗原；2這些抗原可增加抗原的交叉遞呈增強寄主免疫應答；3 促進T 細胞的遷移和在腫瘤內(nèi)的聚集；4 促進CTL 殺傷腫瘤細胞；5 增加抗原的長期記憶；6 化療能減少有助于腫瘤生長的T調(diào)節(jié)細胞腫瘤體外疫苗在美國已到III期臨床 美國AVAX公司運用腫瘤組

15、織制備自體細胞疫苗, 結合化療用于皮膚癌, 肺癌和宮頸癌的治療, 正在臨床III期和 II期試驗之中。同類產(chǎn)品已在澳大利亞上市。化療和免疫治療的整合盡管實驗顯示化療可誘導免疫治療，臨床上則很難監(jiān)測到腫瘤抗原但是人們?nèi)匀徽J為：腫瘤本身是最好的抗原來源，治療并非需要定性，純化及克隆這些抗原不是所有引起腫瘤死亡的藥物都具有全身免疫治療反應，畢竟化療藥同時也殺傷淋巴細胞。特別是聯(lián)合大劑量的化療，違背了免疫調(diào)節(jié)的原側。病人個體腫瘤對化療的耐受及引起的凋亡是不同的，不能確定死亡與免疫有無直接的關系免疫治療時機也是關鍵, 化療后再免疫治療的效果好于化療前免疫治療的效果。臨床上的許多免疫治療的失敗原因可能是

16、(1）淋巴系統(tǒng)內(nèi)缺乏足夠的腫瘤抗原（2）化療后等待的時間太長才用免疫治療（3）用的免疫佐劑不對 臨床的大劑量化療與免疫治療是相克的（antagonistic forms of therapy）；化療可能殺死很多的腫瘤但同時又殺死很多的淋巴細胞，傷及整體免疫力，不利于免疫治療；僅僅靠免疫治療又很難殺死大的腫瘤組織，局部化療是否能解決這些問題？腫瘤化療和免疫治療結合應用 （二）腫瘤局部化療與免疫治療 腫瘤的化療免疫治療 機體抗腫瘤的免疫機理以細胞免疫為主。 免疫治療包括特異性主動免疫的疫苗, 基于抗體的靶向治療, 細胞因子, 過繼性細胞和基因治療。 近幾年研究進展顯示腫瘤內(nèi)部化療能引起全身免疫反應

17、, 配合免疫治療可進一步增加療效, 這種療法稱為化療免疫治療 (Chemoimmunotherapy)。 腫瘤化療可能引起免疫反應的抗癌藥包括放線菌素(Actinomycin)和多柔比星(doxorubicin)等。腫瘤緩釋治療的組合藥物抗癌藥物 引起腫瘤細胞死亡和釋放大量腫瘤抗原藥物選擇: 已知臨床有效藥物 免疫調(diào)節(jié)功能 作用機制 緩釋穩(wěn)定性免疫佐劑 增強對腫瘤內(nèi)化療釋出的腫瘤抗原的特異性免疫問答緩釋劑控制藥物在腫瘤內(nèi)的緩釋Intratumoral Chemoimmunotherapy 腫瘤內(nèi)治療的組合藥物緩釋庫技術特點： 集化療和免疫治療為一體, 通過腫瘤內(nèi)緩釋給藥, 增加藥物作用濃度和時

18、間, 既起到化療藥局部抗癌的藥效, 同時兼顧系統(tǒng)性免疫治療的作用和抑制腫瘤轉移的作用。 以自身腫瘤為抗原來源, 具備自體疫苗及個體化治療的優(yōu)點。 操作簡單, 可重復治療，既可以治療原發(fā)灶也可以治療轉移灶。 安全, 副作用小, 顯著提高患者的生活質(zhì)量。腫瘤轉移示的模式 1腫瘤轉移的模式：腫瘤細胞脫落成為轉移的種子；2 瘤細胞流入血液循環(huán)，發(fā)生遠處轉移及種植轉移。1 瘤細胞侵潤周圍組織及血管。腫瘤原位自體疫苗示意圖2 修飾后的腫瘤細胞將成為個體化腫瘤疫苗1瘤細胞侵潤周圍組織及血管，緩釋治療進行化學修飾（DNP）。2修飾后的瘤細胞成為新抗原，DC接收信號，抗原交叉呈遞，產(chǎn)生針對自身腫瘤的免疫反應，T

19、CL殺傷腫瘤（腫瘤疫苗）。 腫瘤原位自體疫苗抑制新生腫瘤5x105 B16F10 鼠黑色素細胞瘤皮下接種于C57BL/6 小鼠的右側前臂。當腫瘤長大到0.5-1cm 直徑時，行腫瘤內(nèi)緩釋庫治療（Ara-C）。對照組僅僅接受腫瘤內(nèi)Ara-C注射治療。兩組小鼠接受治療后4天，5x105 B16F10 腫瘤細胞接種于C57BL/6小鼠的左側前臂。腫瘤內(nèi)緩釋治療抑制新生腫瘤 19天后，對照組C57BL/6小鼠左側前臂 100% 長出新腫瘤, 而緩 釋治療組僅有1例長出新腫瘤 (n=8)。020406080100Ara-C 緩釋庫 Ara-C腫瘤發(fā)生率（%）腫瘤緩釋治療后腫瘤有效率腫瘤IT治療增加機體免

20、疫原性CD4CD8對照組很難找CD8、CD4 染色陽性的淋巴細胞。免疫緩釋治療組CD8、CD4 免疫組化染色陽性率比較高。陽性對照組相對來說也很難找CD8、CD4染色陽性的淋巴細胞。腫瘤緩釋庫治療后組織免疫學變化 *#*#0510152025CD4CD8模型組陽性對照組化療組免疫化療組CD4，CD8陽性率（%）腫瘤IT治療后瘤組織區(qū)淋巴浸潤情況瘤組織區(qū)壞死瘤組織區(qū)對照組(浸潤的淋巴細胞數(shù)量少) （40 x10）免疫緩釋治療組(瘤組織區(qū)浸潤的淋巴細胞 相對來說多了一些，壞死 瘤組織還可見到淋巴細胞浸潤帶） （40 x10）陽性對照組（浸潤的淋巴細胞數(shù)量也比較少）（40 x10）腫瘤緩釋治療后的炎

21、癥浸潤陽性對照組（20 x10）免疫緩釋治療組（可見粒細胞、淋巴細胞，其中也存在少量單核細胞。淋巴細胞占17%，單核占2%，中性粒細胞占81%。 ）（20 x10）對照組 （20 x10 ）腫瘤IT治療前后膠原纖維組織增生對照組膠原纖維不明顯，稀疏的膠原纖維染色也較淡，不呈現(xiàn)明亮的藍色。免疫緩釋治療組有明顯的膠原纖維可見，數(shù)量比對照組增多了，纖維束較粗部分藍染明顯。 對照組 （20 x10）免疫緩釋治療組 （20 x10）與對照組比較，膠原纖維增生，有包繞瘤組織的趨勢。腫瘤IT治療瘤組織邊緣部分膠原纖維組織對比腫瘤IT治療前后彈力纖維組織對比對照組彈力纖維不明顯，特殊染色后呈很淡的褐色。 （顯

22、微鏡倍數(shù)20 x10）免疫緩釋治療組彈力纖維很明顯。特殊染色下較粗纖維呈褐色. （顯微鏡倍數(shù)20 x10）腫瘤IT治療前后網(wǎng)狀纖維組織對比對照組特殊染色，網(wǎng)狀纖維呈黑色，對照組切片鏡下網(wǎng)狀纖維不明顯。免疫緩釋治療組特染下染成黑色的網(wǎng)狀纖維很明顯。腫瘤IT治療前后瘤細胞ICAM-1的表達情況對照組(20 x10)免疫緩釋治療組與對照組比較，瘤細胞ICAM-1陽性率較高。(20 x10)瘤細胞ICAM-1的表達情況瘤細胞ICAM1陽性（%）腫瘤IT治療后壞死情況 對照組從局部切片中觀察，對照組中出現(xiàn)的瘤性壞死多不徹底。只有中間幾個細胞壞死后呈現(xiàn)均勻紅染。 免疫緩釋治療組治療組中藥物引起的壞死瘤細胞

23、散在，細胞壞死徹底的比較多。T-LYMPHCYTES, NK CELLS KILL OR CONTROL THE LIVE TUMOR CELL AT ORIGINAL SITE OR MATASTISIS TUMOR OR CELLS AT OTHER PLACESCO-STIMULATING METHOD TO INDUCECOAGULATION1.DENATURE.OXIDATION, BIOREDUCING.PHYSICS METHOD:A.CRYOTHERAPY .LASER COAGULATION.RADIATION.PERCUTANEOUS.RIDIOFREQUENCY-INDU

24、CED COAGULATION.ULTRASONIC ASPIRATOR.TRANSPUPILLARY THERMOTHERAPYH.ELECTOCHEMOTHERAP4. BACTERIUS, BCG. DRUG RELEASE SYSTEM:1ANTICANCER DRUGS;RIDIOSENSITIZES;ANTI-ANGIOGENESISAGENTS.TUMOR SUPRESS GENE TO BE INFECTED TO P53, P16 LIVE TUMOR CELLSLIVEMICROTUMORCELLSTUMOR CELLSLYSIS OR MODIFIEDLYSISWBC,

25、APC, T CELLS, NK CELLS MOVE TO TUMOR WITH INFLAMATION AREA FOR FIGHT, ALSO TO ACCEPT TUMOR ANTIGENE SIGNAL AND MODIFIED TUMOR ANTIGENST-LYMPHCYTES, NK CELLS KILL OR CONTROL THE LIVE TUMOR CELL AT ORIGINAL SITE OR MATASTISIS TUMOR OR CELLS AT OTHER PLACESTUMOR LYSIS, DNA,RNA INTEFACE WITH WBC, APC CE

26、LLS, INCREASE TUMORIMMUNOGENICITYMETASTASISTUMORINCREASE TUMOR IMMUNE GENISITY:1.TO TUMOR CELL LYSIS CHEMICALMODIFIED BY HAPTEN: DNP, TNP2. TO LIVE TUMOR CELLS AROUNDCOAGUTUM GENETICAL MODITIED BY VIRUS，P-16，GM-CSF-, IL-2 OF DIRECTLY BY OR COGEN CDNA, GM-CSF CDNA, IL-2 CDNA.3. BCG, LPS. Il-12,Co-sti

27、mulary factors TUMORCOAGULUM WITH INFLAMATIONSINFUSIONSTIMULATECO-STIMULATINGCOAGULUMCONTROL THE TUMOR CELL AROUND COAGULUM KILL THE TUMOR CELLS AROUND COAGULUMRELEASE NEW ANTIGENE 腫瘤IT 基礎研究： A. 腫瘤內(nèi)給藥的緩釋庫療法 B. 腫瘤化療和免疫治療結合應用 腫瘤IT臨床應用研究： C. 腫瘤IT靶向臨床應用治療實體癌 D. 化學靶向治療骨和淋巴轉移實體癌 C. 腫瘤IT靶向臨床應用治療實體癌 臨床緩釋庫治療

28、的藥物動力學 肝癌病人肝內(nèi)兩個腫瘤（A和B）A 腫瘤緩釋庫治療（Ara-C）緩釋B腫瘤僅藥物注射（Ara-C）Ara-C 在腫瘤內(nèi)停留率黃色百分數(shù)： 單藥物緩釋庫治療肺癌 總病人數(shù)鱗 癌腺 癌其它無病理合計人數(shù)123739833327可評價: 150StageNo. PatientCRPRSDPDCR+PR (%)*CR+PR+SD (%)*無佐劑n=85I3111066.67100II201811045100III4211525138.197.62IV20111261070合計8542539734.1291.76有佐劑n=65I3012033.33100II10127030100III361

29、427413.8988.89IV160210412.575合計652946816.9287.69 回歸分析顯示臨床分期對肺癌緩釋庫療法療效的影響有統(tǒng)計學意義；臨床分期的優(yōu)勢比為0.389，即分期越晚，療效越差。單藥物緩釋庫治療肺癌的療效療效有佐劑無佐劑合計秩和檢驗N%N%N %ZPCR23.0844.7164222780.0259PR913.842529.413422.67SD4670.774957.649563.33PD812.3178.241510.00合計65100.0085100.00150100.00CR+PR (%)16.9234.1226.67 CR+PR+SD (%)87.70

30、91.7690.00秩和檢驗顯示二組療效的整體療效差別有統(tǒng)計學意義, 無佐劑的療效高于有佐劑的療效。單藥物緩釋庫治療肺癌的生存率組別N平均生存時間（月）中位生存時間（月）秩和檢驗2P有佐劑5512.6611.239.32160.0023無佐劑427.595.62合計9710.479.17兩組差別有統(tǒng)計學意義，即有佐劑的中位生存時間長。StageNo. Patient中位生存期*平均生存期*六個月生存率*一年生存率*單種藥物無佐劑n=42I00000II106.337.945030III205.527.124520IV124.98.1141.6733.33總427.595.6245.2326.1

31、9單種藥物有佐劑n=55I317.5324.7910066.67II811.4712.9910050III3311.912.2769.742.42IV119.7710.2881.8245.45總5512.6611.2376.3645.45 緩釋庫治療肺癌的生存曲線 雙藥物緩釋庫治療肺癌的療效療效無佐劑有佐劑合計CR（例）101PR（例）392564SD（例）38947PD（例）11415合計（例）8938127 有效率（%）CR+PR44.9465.7951.18 臨床受益率（%） CR+PR+SD87.6489.4788.18* 雙藥物治療的生存率分析尚在統(tǒng)計之中 緩釋庫治療肺癌的療效分析分

32、組有效率（）受益率（）有佐劑無佐劑總數(shù)有佐劑無佐劑總數(shù)單藥物16.9234.122887.7091.7690雙藥物66.7944.9451.1889.4787.6488.19卡方23.081.7014.632.150.418.37P值0.010.050.010.050.050.05有佐劑，兩種藥物進行治療組的有效率明顯大于單種藥物治療組，有統(tǒng)計學意義；無佐劑，兩種藥物進行治療組的有效率大于單種藥物治療組，但是兩者無統(tǒng)計學意義；總體有效率，兩種藥物進行治療組的有效率明顯大于單種藥物治療組，有統(tǒng)計學意義。 單藥物緩釋庫治療復發(fā)性肺癌生存率組別N平均生存時間（月）中位生存時間（月）一年生存率（%）全

33、部9410.337.5914.89加佐劑6011.999.3620.34不加佐劑347.405.325.88生存時間和一年生存率有統(tǒng)計顯著性差異，使用佐劑治療病人的生存明顯長于不使用佐劑的治療。 單藥物緩釋庫治療初治與復發(fā)性肺癌比較療效評價總有效率(%) CR+PR總臨床受益率(%) CR+PR+SD總中位生存時間（月）一年生存率 （%）復治總21.469.47.5914.9加佐劑22.871.99.7620.3不加佐劑19.565.85.323.43初治總26.6790.09.1737.11加佐劑16.9287.711.2345.45未加佐劑34.1291.765.6226.19緩釋庫治療肺

34、癌前后對比治療前治療后 緩釋庫治療肺癌前后對比治療前治療后（2）緩釋庫治療肝癌分期（病人綜述）合計IIIIIIIV無分期312122082810489療效分期合計IIIIIIIVCR （例）00000PR （例）475016SD （例）1888668180PD （例）11528246合計231109910242CR+PR (%)17.396.365.050.006.61CR+PR+SD (%)95.6586.3671.7280.0080.99489例患者中又分期并有療效評價患者242例肝癌臨床分期對緩釋庫療法療效的影響有統(tǒng)計學意義：2=12.8825，P=0.0003）臨床分期的優(yōu)勢比為0.4

35、49，即分期越晚，療效越差。 單藥物緩釋治療肝癌療效分析 489例患者中有生存日期可評價生存期的患者共349例。結果表明，兩組差別有統(tǒng)計學意義，即，有佐劑的生存時間長。組別N平均生存時間（月）中位生存時間（月）秩和檢驗2P有佐劑22110.286.4010.02730.0015無佐劑1287.924.50合計3499.666.00組別N六個月生存率一年生存率生存率（%）2P生存率（%）2P有佐劑22155.666.58400.010330.776.890.0087無佐劑12841.4117.9合計34950.4326.07結果表明，六個月生存率, 一年生存率的有、無佐劑之間差別有統(tǒng)計學意義，即

36、，有佐劑者生存率高于無佐劑者生存率。 緩釋庫治療肝癌生存率分析紅：有佐劑黑：無佐劑 兩種抗癌藥物緩釋庫治療肝癌療效比較 分組有效率（）受益率（）單種藥物6.6180.99兩種藥物28.5766.67卡方9.461.65P值0.010.05結果表明，兩種藥物組的臨床有效率明顯高于單種藥物，而兩者受益率無明顯差別。生存率比較仍在進行中。緩釋治療人數(shù)可評價療效人數(shù)CR（%）PR（）SD（）PD（）臨床有效（）臨床受率（）人數(shù)472106（28.57）8（38.10）7（33.33）28.5766.67 緩釋治療肝癌生存率與治療次數(shù)分析治療次數(shù)無佐劑N六個月生存率一年生存率生存率（%）2P生存率（%）

37、2P一次3221.886.70860.00963.136.37790.0116多次9647.9222.92合 計12841.4117.97結果表明，六個月生存率和一年生存率肝癌無佐劑緩釋庫治療一次與多次之間差別，均有統(tǒng)計學意義。均是多次治療生存率高。治療次數(shù)有佐劑N六個月生存率一年生存率生存率（%）2P生存率（%）2P一次4233.3310.46980.001221.432.12390.1450多次17960.8932.96合 計22155.6630.77統(tǒng)計結果表明，肝癌六個月生存率有佐劑緩釋庫治療一次與多次之間差別有統(tǒng)計學意義，多次治療生存率高。一年生存率有佐劑緩釋庫治療一次與多次差別無統(tǒng)

38、計學意義。緩釋庫治療肝癌次數(shù)與生存時間的關系無佐劑 紅：多次治療黑：一次治療有佐劑紅：多次治療黑：一次治療患者李玉柱，男，39歲，住院號04442。于2004年9月20日在金鄉(xiāng)縣醫(yī)院檢查診斷為原發(fā)性肝癌伴雙肺轉移，于2004年10月28日入我院治療，概述如下：備注：肝內(nèi)腫瘤經(jīng)11次緩釋庫治療，雙肺轉移瘤一直穩(wěn)定，無明顯進展，2008年5月22日，患者來院檢查后未進行治療。入院次數(shù)入院時間治療次數(shù)治療時間緩釋液量腫瘤大小變化情況AFP變化情況KPS 評分治療前治療后1200410.2832004.10.317ml13.510.88.99200400ug/L70有2004.11.410ml2004

39、.11.117ml22004.12.1322004.12.148ml8.997.99.620ug/L70有2004.12.217ml32005. 1.1822005.1.199ml7.99.68.88.420ug/L70有2005.1.249ml42005. 3.1322005.3.157ml8.88.410.310.3無70有2005.3.2112ml52005. 6.1522005.6.168ml10.310.35.25.22005.6.2110ml62008.5.225.05.020g/L有李玉柱病人案例Xu Dengqi 原發(fā)性肝癌（巨塊型）緩釋庫治療1例總結（住院號04104）徐登啟

40、，男，于2004年4月29日入我院，入院CT(首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院2004年4月23日)：肝左外葉巨大腫物，最大截面約9.3cm10cm。動脈期肝右前葉及左內(nèi)葉見多發(fā)高密度結灶，最大者約2.1cm2.8cm，余肝右葉見多發(fā)小低密度灶，最大者約1.3cm1.5cm。入院后行肝左葉腫瘤緩釋庫治療3次于2004年5月28日復查B超示肝左外葉腫瘤縮小至7.8cm6.5cm，并行此腫塊緩釋庫治療1次，于2005年5月8日復查B超示肝左外葉腫瘤縮小3.5cm3.4cm，并行此腫塊緩釋庫治療1次，且肝內(nèi)其他散在病灶消失。2006年4月17日，患者來院CT檢查顯示，肝內(nèi)未見腫塊，有肝硬化表現(xiàn)。至今健在。

41、（3）緩釋庫療法轉移性肝癌療效分析肺癌肝轉移胰腺癌肝轉移食道癌肝轉移合計人數(shù)10879124療效有佐劑無佐劑總CR011PR33942SD34245PD11213缺失12223合計8116124有效率42.8642.5542.57受益率85.7187.2387.12 緩釋庫療法轉移性肝癌生存率總數(shù)可評價平均生存間/月中位生存時間/月6個月生存率1年生存率合計124857.70867.0612.94緩釋庫治療臨床案例緩釋庫治療臨床案例 腫瘤內(nèi)緩釋庫臨床治療實體瘤 腫瘤內(nèi)化療或免疫治療的概念提出來已有多年,但組方比較單一,臨床應用的病例也有限。緩釋免疫療法首次整合了化療和免疫治療的特點,集局部和整

42、體治療為一體, 彌補了單純腫瘤內(nèi)化療等其它療法的不足，為癌癥治療提供了一條簡便、可行和有效的個體化治療的途徑。 通過上千例的臨床應用,證明這種藥物組合可以改善對多數(shù)患有不同實體瘤的病人的療效，包括有可見腫瘤團塊但不適合手術治療的早期癌癥患者,以及已失去手術機會的或?qū)ζ渌煼ú幻舾械耐砥诎┌Y患者，或其他治療失敗后的復發(fā)，轉移病例。可單獨或和其它療法同時使用。 在減少毒副作用和保證療效的基礎上, 緩釋免疫療法對預防腫瘤的復發(fā)和抑制腫瘤的轉移也有積極意義,能夠明顯延長病人生命和提高其生活質(zhì)量。 因為這種治療比傳統(tǒng)放化療方式節(jié)省成本2/3以上,也極大地減輕了病人的經(jīng)濟壓力。 腫瘤IT 基礎研究： A.

43、腫瘤內(nèi)給藥的緩釋庫療法 腫瘤IT臨床應用研究： C. 腫瘤IT靶向臨床應用治療實體癌 D. 化學靶向治療骨和淋巴轉移實體癌B. 腫瘤化療和免疫治療結合應用腫瘤的轉移 腫瘤的浸潤和轉移是腫瘤臨床治療的主要難題之一。大約90%的癌癥病人最終死于腫瘤的轉移。 現(xiàn)有治療腫瘤轉移的方法包括放療, 激素治療和化療, 但各有其局限性和毒副作用。 轉移的腫瘤經(jīng)常會表現(xiàn)出對常規(guī)化療的抗藥性。 迫切需要有新的療法, 以改進對腫瘤轉移的療效, 提高患者的生存率和生活質(zhì)量。D. 化學靶向治療骨和淋巴轉移實體癌 (1):治療骨轉移癌 骨導向劑 抗癌藥 佐劑 敖合劑藥物組合： ARA-C 50mg ADM 10mg DD

44、P 20mg 5-FU 0.25 CTX 0.4 EPI 20mg; MTX10mg; 靶向載體藥物治療骨癌及轉移癌分析原發(fā)病人數(shù)肺癌28骨肉瘤8肝癌2胰腺癌2宮頸癌2大腸癌5胃癌2乳腺癌9腎癌2間皮瘤1前列腺癌7口腔腫瘤2鼻咽癌2無明確原發(fā)病灶2合計74客觀評價主觀癥狀評價療效人數(shù)療效人數(shù)CR00CR58.93PR420PR4071.43SD1155SD610.71PD525PD58.93合計20100合計5610有效率20有效率80.36受益率75受益率91.07文獻報道同位素153Sm-EDTMP治療骨轉移疼痛止痛有效率70 to 95%. 放療配合同位素治療總有效率達:97%（中國腫瘤

45、2005年第14卷第7 期） 靶向載體藥物治療骨轉移癌療效分析平均生存時間/月中位生存時間/月6個月生存率一年生存率7.473.740.35%28.07惡性骨肉瘤案例治療前治療后（2）治療淋巴轉移 淋巴導向劑 抗癌藥 佐劑 敖合劑藥物組合： ARA-C 50mg ADM 10mg,DDP 20mg, 5-FU 0.25; CTX 0.4; EPI 20mg; MTX10mg; Arsenious acid 10mg 化學靶向治療淋巴轉移癌的結果原發(fā)病人數(shù)賁門癌3惡性淋巴瘤7肺癌6肝癌1宮頸癌1結腸癌1前列腺癌2乳腺癌2輸尿管癌1胃癌4胰腺癌1子宮內(nèi)膜癌1隱匿癌1合計31療效人數(shù)CR15.26PR315.79SD947.37PD631.58合計19100有效率21.05受益率68.42濟南保法腫瘤醫(yī)院：緩釋庫治療的腫瘤病 種例數(shù)病 種例數(shù)病 種例數(shù)病 種例數(shù)合計食管癌111例肝 癌153