細(xì)胞因子課件

1、第六章 細(xì)胞因子（Cytokine，CK）第1頁，共26頁。第一節(jié) 細(xì)胞因子的概述一、概念： 細(xì)胞因子（CK）是指由免疫細(xì)胞（如單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等）和某些非免疫細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）合成和分泌的一類生物活性物質(zhì)。二、作用方式和作用 細(xì)胞因子多屬小分子多肽或糖蛋白，通過結(jié)合細(xì)胞表面的相應(yīng)受體發(fā)揮生物學(xué)作用。作為細(xì)胞間信號傳遞分子，主要介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)、刺激造血功能，并參與組織修復(fù)等。第2頁，共26頁。第二節(jié)細(xì)胞因子的種類和來源 一、細(xì)胞因子的種類 按細(xì)胞因子作用的靶細(xì)胞不同，可分為巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、靶細(xì)胞因子以及其他細(xì)胞因

2、子。 按它的主要功能不同可分為：介導(dǎo)天然免疫的細(xì)胞因子，即抗感染的細(xì)胞因子；調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子；促炎癥細(xì)胞因子；抑制炎癥的細(xì)胞因子；趨化因子；促造血因子。 根據(jù)細(xì)胞因子的主要來源不同分為：淋巴因子、單核因子、以及其他細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。 第3頁，共26頁。1.白細(xì)胞介素（Interleukin，IL） 白細(xì)胞介素是主要在白細(xì)胞間起免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，根據(jù)發(fā)現(xiàn)的先后順序命名為IL-1、IL-2、IL-3等。現(xiàn)已報告29種IL ，其中IL-1又分為IL-1、IL-1 和IL-1ra，共25種分子。表5-1 IL種類和主要功能 名稱曾用名 產(chǎn)生細(xì)胞 Mr(104) 主要生物學(xué)作用 IL-1L

3、AF、BAF、EP 單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等1.8 1. APC協(xié)同刺激；2.T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖分化和Ig生成；3.炎癥和全身反應(yīng)；4.促造血作用 IL-1ra單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 2.5IL-1受體拮抗蛋白，對抗IL-1作用 IL-2 TCGF、KHFTH1細(xì)胞、TC細(xì)胞，NK細(xì)胞 1.6 1.T細(xì)胞增殖分化和CK生成；2.增強TC細(xì)胞、NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞；3.促進(jìn)B細(xì)胞增殖和Ab生成 第4頁，共26頁。IL-3 Multi-CSF T細(xì)胞 1.5 早期造血祖細(xì)胞生長 IL-4 BCGF、BSF-1TH2細(xì)胞、肥大細(xì)胞 2.01.B細(xì)胞增殖；2.IgE表達(dá)；3.促肥大細(xì)胞增殖；4.抑制TH1細(xì)胞

4、；5.增強巨噬細(xì)胞、TC細(xì)胞功能 IL-5 IgA增強因子、EDF TH2細(xì)胞、肥大細(xì)胞 4.5 1.誘導(dǎo)IgA合成；2.促Eo細(xì)胞增殖、分化 IL-6BCDF、HSF、HPGF、CDF 單核/巨噬細(xì)胞、TH2、成纖維細(xì)胞2.6 1.促B細(xì)胞分化產(chǎn)生Ig；2.促雜交瘤、骨髓瘤生長；3.誘生肝細(xì)胞生成急性相蛋白；4.促TC細(xì)胞成熟 IL-7 骨髓和胸腺基質(zhì) 2.5 1.促前B細(xì)胞增殖；2.活化T細(xì)胞增殖和分化 IL-8NAP-1單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等0.8-1.0中性粒細(xì)胞趨化因子和Ba細(xì)胞趨化因子IL-9培養(yǎng)T細(xì)胞1.41.TCGF；2.協(xié)同IL-3刺激肥大細(xì)胞IL-10CSIF巨噬細(xì)胞、TH2

5、細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞3.5-4.01.抑制巨噬細(xì)胞；2.抑制TH1細(xì)胞分泌CK；3.促B細(xì)胞增殖和抗體生成；4.促胸腺和肥大細(xì)胞增殖第5頁，共26頁。名稱曾用名 產(chǎn)生細(xì)胞 Mr(104) 主要生物學(xué)作用 IL-11基質(zhì)細(xì)胞2.31.與CSF協(xié)同造血作用；2.促B細(xì)胞抗體生成IL-12CTMFNKSFB細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、TH2細(xì)胞3.5-4.01.協(xié)同IL-2促TC、NK和LAK細(xì)胞分化；2.誘導(dǎo)TH1細(xì)胞，抑制TH2細(xì)胞；3.促B細(xì)胞Ig產(chǎn)生和類型轉(zhuǎn)換IL-13活化T細(xì)胞1.71.抑制巨噬細(xì)胞分泌CK；2.促B細(xì)胞增殖和表達(dá)CD23IL-14活化T細(xì)胞1.刺激B細(xì)胞增殖；2.抑制絲裂原誘

6、生IgIL-15T細(xì)胞等多種細(xì)胞1.4-1.5類似IL-2功能：1.刺激T細(xì)胞增殖；2.誘導(dǎo)TC細(xì)胞、LAK細(xì)胞IL-16LCFCD8T細(xì)胞1.41. CD4T細(xì)胞趨化因子；2.使CD4+T細(xì)胞活化IL-17外周血T細(xì)胞1.8誘導(dǎo)人成纖維細(xì)胞分泌IL-6和IL-8表達(dá)ICAM-1IL-18IGIF庫否氏細(xì)胞等多種細(xì)胞1.81.TH1細(xì)胞增殖；2.刺激TH1細(xì)胞增殖；3.增強NK細(xì)胞和FasL的細(xì)胞毒作用第6頁，共26頁。2.干擾素 干擾素（Interferon，IFN）是1957年最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，因其能干擾病毒感染復(fù)制而得名。根據(jù)來源和理化性質(zhì)，可將INF分為IFN-、IFN-和IFN-

7、三種型別。IFN-/主要由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和病毒感染的組織細(xì)胞產(chǎn)生，也稱為I型干擾素。IFN-主要由活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，又稱II型干擾素。其中I型干擾素抗病毒活性更強，II型干擾素免疫調(diào)節(jié)功能更強。第7頁，共26頁。3.腫瘤壞死因子 腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）因能引起腫瘤壞死而得名。TNF分為TNF-和TNF-，前者主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，抗原刺激的T細(xì)胞、活化的NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞也分泌TNF-。TNF-主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生，又稱淋巴毒素（Lymphotoin，LT） TNF的最主要功能是參與機體防御反應(yīng)，是重要的促炎癥因子和免疫調(diào)節(jié)分

8、子。它與敗血癥休克、發(fā)熱、多器官功能衰竭、惡病質(zhì)等嚴(yán)重病理過程有關(guān)，而抗腫瘤作用僅是它的功能的一部分。第8頁，共26頁。4.集落刺激因子 集落刺激因子（Colony stimulating factor，CSF)）是一組促進(jìn)造血細(xì)胞，尤其是造血干細(xì)胞增殖、分化和成熟的因子。主要包括單核-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、單核粒細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、紅細(xì)胞生成素（EP0）等CSF。近年來發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞生成因子（stem cell factor，SCP）、血小板生成素（TPO）以及多能集落刺激因子（multi-CSF，IL-3）。第9頁，共26頁。5.生

9、長因子 生長因子（Growth factor，GF）是具有刺激細(xì)胞生長作用的細(xì)胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）、表皮生長因子（EGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）、血小板衍生的生長因子（PDGP）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、神經(jīng)生長因子（NGF）等。 多種未以生長因子命名的細(xì)胞因子也具有刺激細(xì)胞生長的作用，如IL-2是T細(xì)胞的生長因子、TNF是成纖維細(xì)胞生長因子。有些細(xì)胞因子在一定的條件下也可表現(xiàn)對免疫應(yīng)答的抑制活性，如TGF-可抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的成熟和巨噬細(xì)胞的激活。第10頁，共26頁。6.趨化性細(xì)胞因子 趨

10、化性細(xì)胞因子一般簡稱為趨化因子(chemokine)，是一個蛋白質(zhì)家族。經(jīng)典的趨化因子是C3a、C5a、白三烯B4、血小板激活因子（PAF）以及細(xì)菌代謝產(chǎn)物甲酰甲硫氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸三肽。自1986年發(fā)現(xiàn)重要的白細(xì)胞趨化因子IL-8以來，目前已發(fā)現(xiàn)有19個成員。按半胱氨基酸（C）排列基序（motif），分C-X（任一氨基酸）-C和C-C兩大亞族。C-X-C蛋白主要激活中性粒細(xì)胞，有中性粒細(xì)胞活化因子-1（neutrophil-activating protein 1，NAP-1，即IL-8）、NAP-2、NAP-4、PAF-4等；C-C結(jié)構(gòu)蛋白的主要功能是吸引單核-巨噬細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞趨

11、化因子-1（MCP-1）、MCP-2、MCP-3等。第11頁，共26頁。（二）按作用的靶細(xì)胞不同分類命名的細(xì)胞因子 1. 作用于巨噬細(xì)胞的因子，如巨噬細(xì)胞移動抑制因子（MIF）、巨噬細(xì)胞活化因子（MAF)、巨噬細(xì)胞趨化因子（MCF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。2. 作用于淋巴細(xì)胞的因子，如促分裂因子或母細(xì)胞生成因子（MF或BF）、淋巴細(xì)胞趨化因子（LCF）、淋巴細(xì)胞輔助因子（LHF）、淋巴細(xì)胞抑制因子（LSF）、轉(zhuǎn)移因子（transfer factor，TF）。第12頁，共26頁。4. 作用于靶細(xì)胞的因子，如淋巴毒素（LT）或細(xì)胞毒因子（C

12、F）、腫瘤壞死因子（TNF）、穿孔素（perforins）、干擾素（IFN）。3. 作用于粒細(xì)胞的因子，如中性粒細(xì)胞趨化因子（neutrophile chemotaetlc factor，NCF）、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（ECF）、嗜酸性粒細(xì)胞刺激因子（ESF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（GCSF）。 5在活體內(nèi)檢出的因子，如皮膚反應(yīng)因子（SRF）或炎性因子（IF）、巨噬細(xì)胞消失因子（MDP）。第13頁，共26頁。二、細(xì)胞因子的來源 動物機體產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞種類很多，但可以分為有兩類：一是激活的免疫細(xì)胞，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等。另一類為基質(zhì)細(xì)胞，如骨髓和胸腺

13、基質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞。 抗原、有絲分裂原、感染、炎癥等多種因素，可刺激上述不同細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，各細(xì)胞因子之間也可以相互誘生。 第14頁，共26頁。 TH細(xì)胞是產(chǎn)生細(xì)胞因子的重要細(xì)胞，根據(jù)它們分泌細(xì)胞因子不同，把TH細(xì)胞分為TH0細(xì)胞、TH1細(xì)胞、TH2細(xì)胞3個亞型。 第15頁，共26頁。 TH0細(xì)胞又稱靜止T細(xì)胞，是指未經(jīng)過抗原或細(xì)胞因子作用的CD4+ T細(xì)胞，其特點是分泌細(xì)胞因子甚廣，幾乎包含TH1細(xì)胞和TH2細(xì)胞所分泌的全部。 TH1細(xì)胞分泌IL-2、IFN-和TNF-與TDTH細(xì)胞，Tc細(xì)胞增殖、分化、成熟有關(guān)，因此TH1細(xì)胞可促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

14、。 TH2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子與B細(xì)胞增殖、分化和成熟（IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12）和促抗體生成（特別是IL-4與IgE生成）有關(guān)，故可增強抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。 由于TH1和TH2細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子之間有相互抑制的作用，故細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答是分離的，并不平行，即免疫偏離現(xiàn)象（immune deviation）。第16頁，共26頁。第三節(jié) 細(xì)胞因子的共同特性 細(xì)胞因子一般是分子質(zhì)量為560ku的多肽或糖蛋白，其成熟分泌型分子所含氨基酸多在200個以內(nèi)。絕大多數(shù)細(xì)胞因子的氨基酸序列無明顯同源性。多數(shù)細(xì)胞因子以單體形式存在，少數(shù)細(xì)胞因子如IL-5、IL-12、M

15、-CSF、TGF-，TNF呈三聚體。 細(xì)胞因子的種類很多，每種細(xì)胞因子都有各自獨特的分子結(jié)構(gòu)、理化特性及生物學(xué)功能，但它們也具有共同特點，主要表現(xiàn)在以下方面。 一、理化特性 第17頁，共26頁。二、分泌特點 1、多細(xì)胞來源：一種細(xì)胞因子可由不同類型細(xì)胞產(chǎn)生，如IL-1可由單核/巨噬細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞、B細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞等產(chǎn)生；而一種細(xì)胞也可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如活化的T細(xì)胞可產(chǎn)生IL-26、IL-9、IL-10、IL-13、IFN-、TGF-、GM-CSF等。2、短暫的自限性分泌：細(xì)胞因子一般無前體狀態(tài)的儲存。當(dāng)細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞受刺激后，啟動細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄。這一過程通常十分短暫，而且細(xì)胞

16、因子的mRNA極易降解，故細(xì)胞因子的合成具有自限性。第18頁，共26頁。3、自分泌與旁分泌特點：多數(shù)細(xì)胞因子以自分泌、旁分泌形式發(fā)揮效應(yīng)，即主要作用于產(chǎn)生細(xì)胞本身和（或）鄰近細(xì)胞，即在局部發(fā)揮效應(yīng)。少數(shù)細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-等）在一定條件下，也可以內(nèi)分泌形式作用于遠(yuǎn)端靶細(xì)胞，介導(dǎo)全身性反應(yīng)。第19頁，共26頁。三、生物學(xué)作用特性 1、細(xì)胞因子通過細(xì)胞因子受體發(fā)揮效應(yīng) 細(xì)胞因子必須與靶細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。細(xì)胞因子受體-細(xì)胞因子的親和力遠(yuǎn)高于抗原-抗體或MHC-抗原多肽的親和力，故極微量細(xì)胞因子（pmo1/L水平）即可發(fā)揮明顯的生物學(xué)效應(yīng)。2、生物學(xué)作用的

17、多樣性 細(xì)胞因子可介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)，也可作為生長因子，促進(jìn)靶細(xì)胞增生和分化、并刺激造血和促進(jìn)組織修復(fù)等。第20頁，共26頁。 3、生物學(xué)效應(yīng)的復(fù)雜性（1）一種細(xì)胞因子可作用于多種不同類型的靶細(xì)胞，而多種細(xì)胞因子也可作用于同一種靶細(xì)胞。（2）同一種細(xì)胞因子對不同靶細(xì)胞顯示不同效應(yīng)：如TNF-對一些等細(xì)胞株呈現(xiàn)細(xì)胞毒性效應(yīng)，而對某些纖維母細(xì)胞系則可促進(jìn)其分裂及增生。（3）不同細(xì)胞因子可具有某些相同的生物學(xué)效應(yīng)：如IL-2、IL-4、IL-9均可維持和促進(jìn)T細(xì)胞的增生。（4）一種細(xì)胞因子的某些效應(yīng)可同時出現(xiàn)，而另一些效應(yīng)則在不同時相出現(xiàn)。（5）生物學(xué)作用的兩面性表現(xiàn)為：適量細(xì)胞因子具有生

18、理性調(diào)節(jié)作用，過量細(xì)胞因子則可能損傷機體。第21頁，共26頁。四、細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)性 細(xì)胞因子的產(chǎn)生、生物學(xué)作用、受體表達(dá)、相互調(diào)節(jié)等均具有網(wǎng)絡(luò)特點，具體表現(xiàn)在以下方面： 1、細(xì)胞因子間可相互誘生：如IL-1能誘生IFN-/、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8等多種細(xì)胞因子，由此形成一種級聯(lián)反應(yīng)，表現(xiàn)正向或負(fù)向調(diào)節(jié)效應(yīng)。 2、細(xì)胞因子受體表達(dá)的調(diào)節(jié)：如IL-1、IL-5、IL-6、IL-11、IL-7、TNF等均能促進(jìn)IL-2受體的表達(dá)；IL-1能降低TNF受體密度；多數(shù)細(xì)胞因子對自身受體的表達(dá)呈負(fù)調(diào)節(jié)，對其他細(xì)胞因子受體表達(dá)呈正調(diào)節(jié)。 3、細(xì)胞因子間生物學(xué)活性的相互影響：某些細(xì)胞因子對特定生物學(xué)效應(yīng)顯示協(xié)同作用，如IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、TNF等協(xié)同促進(jìn)活化的B細(xì)胞增生；低濃度IFN-或TNF單獨應(yīng)用不能激活巨噬細(xì)胞，聯(lián)合使用有顯著的激活作用。第22頁，共26頁。第四節(jié) 細(xì)胞因子受體及細(xì)胞因子生物學(xué)活性 細(xì)胞因子受體（CKR）是細(xì)胞因子結(jié)合的蛋白質(zhì)，一般以跨膜蛋白的形式存在于細(xì)胞因子作用的靶細(xì)胞膜上，只有表達(dá)細(xì)胞因子受體的才對細(xì)胞因子發(fā)生反應(yīng)。有些細(xì)胞因子受體還以可溶性形式存在于體液中，即可溶性細(xì)胞因子受體。 細(xì)胞因子受體的命名一般以細(xì)胞因子為基礎(chǔ)，即在細(xì)胞因子的具體名稱后加“受體（Receptor，R）”，如