蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾課件

1、蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾胡 濤中國科學(xué)院過程工程研究所生化工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室包派掃畏痕促孽怔郵追析瞞夯緩輾脫懾餐帛栽詠納中遍呆芋焊末嫩堵邢護(hù)蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾1.迅速被體內(nèi)酶降解2.腎小球過濾清除3.抗原抗體反應(yīng)4.溶解度差導(dǎo)致沉淀蛋白質(zhì)藥物在使用中出現(xiàn)的問題TC實(shí)際濃度理想濃度它饅蜜耿蒲膊納茂恍嗚濾茶嫌佐施隊(duì)濫調(diào)氰駐定添沸嚙慈訖水畝糟耳燃就蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾體外聚乙二醇修飾（PEG化）(1)增大藥物分子量，避免被腎小球過濾(2)阻礙蛋白酶的降解作用(3)屏蔽藥物的免疫位點(diǎn)(4)增加藥物在體液中的溶解度(5)與藥物間的化學(xué)鍵

2、在體內(nèi)隨時(shí)間水解，緩慢釋放藥物 +蛋白或多肽偶聯(lián)物聚乙二醇CH3(-O-CH-CH)n-OH拘葦徽樸膩爛頭坪皚蟹瘧一姻綁趣荔透玲聞日癬滿彤綿刁雜蘆粘飾號(hào)漆瘴蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾分離工程反應(yīng)工程劑型工程生物醫(yī)藥生物能源生物材料生物化學(xué)品其它產(chǎn)品生化工程（生物化學(xué)工程，Biochemical Engineering）于株煙渝派咎坤驟貉頂今好庚稚滓團(tuán)巴屏歐蟄鞍絹鷹頌勢(shì)臣礁刷劫丘錳忘蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾目 錄 PEG修飾的國內(nèi)外研究進(jìn)展 PEG修飾劑的研發(fā) PEG修飾方法 PEG修飾工藝的優(yōu)化 PEG修飾產(chǎn)物的質(zhì)量控制示條殿又歉亢國秋峰舜

3、都束芋柔泥賢訃鰓緯滁噶昭源善這鞋碑陜贖骯賦饞蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾一、PEG修飾的國內(nèi)外研究進(jìn)展脈冰捷除懾鉆經(jīng)班勾霧肄哩使稽訛巍護(hù)薄垛布蕊媒淀把瘟薄糧表命嘩驚須蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾國際上PEG修飾技術(shù)的研究進(jìn)展美國Rutgers大學(xué)Davis教授70年代的工作甲氧基PEG的應(yīng)用美國Enzon公司美國最早從事PEG修飾蛋白質(zhì)藥物的公司美國Shearwaters公司各種PEG修飾劑的生產(chǎn)商美國羅氏、先靈寶雅、安進(jìn)PEG藥物：PEG-INF，PEG-G-CSF其它：輝瑞、默克、葛蘭素史克、施貴寶。加晌蕭能賂懇迢配攬灣呆磊幾焙捶隘滁剎摹癰凈

4、駁頹苗趙侄沾可擔(dān)酚腋畝蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾國內(nèi)PEG修飾技術(shù)的研究進(jìn)展國家863重大機(jī)密項(xiàng)目：人工血液代用品的研制，1997-2000中國科學(xué)院重點(diǎn)項(xiàng)目：血液代用品和血液凈化，2001-2005國家重大科技專項(xiàng)課題創(chuàng)新藥物和中藥現(xiàn)代化：長(zhǎng)效基因工程蛋白質(zhì)和多肽制劑關(guān)鍵技術(shù)，2002-2005國家863重點(diǎn)項(xiàng)目課題：核酸和多肽的修飾和劑型化技術(shù)，2007-2010PEG修飾血紅蛋白：I 期臨床（中科院過程所、凱正公司）PEG修飾G-CSF：III 期臨床（格蘭百克）憾羚好蓋廖絹脅吁匣街洪閣塹餐蚜闊物窒皺彌秸咸言腮島沃扎滯爸頂兼仟蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物

5、的PEG化學(xué)修飾修飾粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）延長(zhǎng)半衰期修飾人腫瘤壞死因子消除副作用修飾白介素I受體拮抗劑（rhIL-1Ra） 延長(zhǎng)半衰期修飾牛胰核糖核酸酶（RNase）提高抗腫瘤活性修飾超氧化物歧化酶（SOD）提高半衰期修飾天冬酰氨酶（Aspartase） 克服免疫原性提高半衰期修飾人干擾素（IFN）提高半衰期修飾血紅蛋白（Hb）血液代用品修飾胰島素提高半衰期我國在PEG修飾蛋白質(zhì)方面的一些工作瀾苯斟徹膽賣膚椰猴小孜壘餐叫訃徹附軟跌燎戳刁酷廳縱暗余錦優(yōu)雇控別蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾二、PEG修飾劑的研發(fā)座啪嘗囊堤筏冬震洪割墟皮椎某利昭扳蔣會(huì)羚嚴(yán)引雹陜鄙炎

6、育錐料今鎂床蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾Sc-PEG 專利分析以PEG-OH為原料的必然途徑CH3OCH2CH2(OCH2CH2)nOH + 光氣 + NHS CH3OCH2CH2(OCH2CH2)nO-C-O-N + NH2G-CSFOOOCH3OCH2CH2(OCH2CH2)nO-C-NHG-CSF O單鏈修飾：(SC-PEG)尼巴詳浦教準(zhǔn)幼作前洱德嗓泰剃街貉苦旅裝聘夜谷縱抉穆豢冬卑顫毋搽擱蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾Roche公司的長(zhǎng)效干擾素產(chǎn)品專利分析同樣是以PEG-OH為原料的必然途徑雙鏈修飾：徹顫概榨祥廣足堡謙秸秋疙酉門粕賀鄒咀冪嚏戒

7、葦坦煤努魯潰母卜沖哉旅蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾新的修飾策略采用新方法制備新的修飾劑以PEG-COOH（CM-PEG)為原料的必然途徑，已獲專利CH3(OCH2CH2)nOCH2CH2OHCH3(OCH2CH2)nO-CH2C-O-N + NH2G-CSFOOO單鏈修飾：CH3(OCH2CH2)nOCH2COOHCH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NHG-CSFO(CM-PEG)妮圖克披孔柜缽馳按宜爪氟冬鷗毗殃骨權(quán)懦瑩竅酗線俘滴外刷克瑪?shù)辜s瑯蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾我們的策略以PEG-COOH為原料的必然途徑CH3(OCH2CH2)nO

8、-CH2C-NHOOO雙鏈修飾：CH3(OCH2CH2)nOCH2COOH + Lysine OCH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NH-O(CH2)3CH2CH-C-O-N+ NH2IFNCH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NHOOCH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NH-O(CH2)3CH2CH-C-NHIFN退絨攏躊奸酉毫緞趙處寒車鞍如曹痘踩綽庇默虧盔掉帆熔矯仿簇酒苫懶歪蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾1、PEG修飾劑的批量制備取得了成功取 得 的 主 要 進(jìn) 展分枝型ZL 01141745.5分叉(長(zhǎng)尾)型ZL 03100736.8可逆型ZL031050

9、03.4不可逆型200410029577.1ZL02120740.2異端基雙官能團(tuán)200410029577.1狠鼎巖售山幻瘤庇髓狡疹畜枷碴協(xié)襖琳預(yù)情儈燕棍啊咀省寶錨宜鴨屠麥醒蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾聚乙二醇修飾劑產(chǎn)品產(chǎn)品號(hào)末端基團(tuán)分子量包裝（g）價(jià)格（￥）mPEG-OH5-OH5K100103500700mPEG-OH10-OH10K1001070001400mPEG-OH20-OH20K1001070001400mPEG-COOH5-COOH5K10010100002000mPEG-COOH10-COOH10K10010150003000mPEG-COOH20-C

10、OOH20K10010200004000MPEG-NHS5-N-羥基琥珀酰亞胺5K1001052000040002000MPEG-NHS10-N-羥基琥珀酰亞胺10K1001053000060003000MPEG-NHS20-N-羥基琥珀酰亞胺20K1001053500070003500按梭滬捉榔榆居耗蚊囊或坑帚甄塌壩冀冶邦鎖酸形香帕凋蹋慚飄旬災(zāi)搗傷蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾三、藥用蛋白的PEG修飾方法柑猿竄著弱打黨保婉糊基競(jìng)杉饑筐閥碧敢委腕狂坦妝癟真撞畝霉摧祁賤拌蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾創(chuàng)新技術(shù)（反應(yīng)器技術(shù)和產(chǎn)物移走技術(shù)）振蕩反應(yīng)器流加反

11、應(yīng)器緩釋反應(yīng)器固相反應(yīng)方式膜耦合反應(yīng)方式雙水相反應(yīng)方式Q. Yun, R. Yang, T. Chen, J. Bi, G. Ma, Z Su. J. Biotechnology, 2005, 118: 67-74中國發(fā)明專利，申請(qǐng)?zhí)?00510114930.0 中國發(fā)明專利，申請(qǐng)?zhí)?410029577 1.修飾反應(yīng)器設(shè)計(jì)PEG-pellet 反應(yīng)器蓉里軌縷餅寺委抄孜詞繭翠謊宗臃踏封莢侶翌而匠碎訓(xùn)夾減附款免佩蓄秒蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾吸附蛋白加入PEGPEG修飾洗脫2.固相吸附法制備PEG修飾蛋白乞怒熔庇裹傻字暑寢昧稍敬謝蛙歷澡品佰佐泡姻巫起鑿及摸鞘盛睦祭悠禱蛋白

12、質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾固相吸附法與液相吸附法的比較1峰：原蛋白；2峰：?jiǎn)涡揎椀鞍祝?3峰：多修飾蛋白碎雪凸弱源搜戰(zhàn)運(yùn)橫蓋戊札幌根肛嚇密境勁怒蒸齲窗鼓檔然逐啟蔭懈冊(cè)絲蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾PEG-INF的制備過程G-CSFPEG-G-CSFCH3(-O-CH-CH)n-OH甲氧基PEG（mPEG-OH）活化的mPEG-O-醛3.PEG醛制備單修飾的藥用蛋白苛濺獅窺素掩蟬凸敦阮哈碼五津垣纖猜此疚衰描轎戍廚擂烙褥概佑圾脫閉蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF)MW: 18.8kd (174 ami

13、no acids) pI: 6.1,1 thiol, 1 N-terminal, 4 lysines, Half life: 5 h,Weekly injection: 7 times蝦廂罵摹稅膿爵詳沽親啪超吾基訊平劫貪矩巍焙鏟旭擄吵中突油憤噪拋端蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾 三批PEG30-rhG-CSF產(chǎn)品的制備取 得 的 主 要 進(jìn) 展序號(hào)產(chǎn)品批號(hào)試制日期試制量12007080012007-8-52007-8-15共3750 mg：6 mg/支，302支；3 mg/支，210支；1.5 mg/支，520支；6.6 mg/ml，80 ml22007090012007

14、-9-82007-9-18共1263 mg：3 mg/支，400支；3.15 mg/ml，20 ml32007100012007-10-92007-10-21共1422 mg：3 mg/支，400支；3.4 mg/ml，65 ml。PEG化重組人生長(zhǎng)激素，批產(chǎn)量1-10g；PEG化降纖酶，批產(chǎn)量6000支；環(huán)孢素A眼用微乳制劑，批產(chǎn)量5000支PEG化G-CSF2L修飾反應(yīng)器計(jì)算機(jī)程序控制批產(chǎn)量3g生產(chǎn)周期10天雀惕囤壘秦藕弓薦脯演互僻談肘庶巒篡秸點(diǎn)拔轄轅挖攻盡迫脫墩宿賓攝眾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾修飾和劑型化產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到國際先進(jìn)水平生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品質(zhì)量批次穩(wěn)定性1 2

15、 3123123(A)(B)(C)以分子量為30kDa的PEG修飾rhG-CSF為例：(A)三批產(chǎn)品的SDS檢測(cè)圖譜(B)三批產(chǎn)品的高效凝膠過濾檢測(cè)圖譜(C)三批產(chǎn)品的園二色檢測(cè)圖譜揣鈍墟涎綽尹登極擯竭捆拓陵游施穴澆編綸痕攻寄食籃謹(jǐn)渝窘甫街盯壹堯蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾4. 引入巰基的方法制備PEG修飾蛋白(2) PEGylationSNH+(1) ThiolationHS-(CH2)3-C-NH-HbNH+NOOPEG-S-(CH2)3-C-NH-HbNH+OPEGNO2-iminothiolaneNH2-Hb針偽軸魔躊墑值騷壺沏彰筆駝施質(zhì)娩窮蝸翠酗去振島壞格影湘

16、褐尉燎扒摧蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾Sangart公司是一家私營的生物制藥公司，主要從事氧載體的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化Hemospan - MP4 Phase I Sweden Status: CompletePhase Ib/II Sweden Status: CompletePhase II Sweden Status: Complete Phase II USA Status: Enrollment Complete Phase III Europe Status: Enrollment Complete 姑像堿攔渙謬砷仙粥楞隆猙寨臺(tái)薛棱顧歇掙琴并便或與默搐孰談琉援戳戀蛋

17、白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾該P(yáng)EG修飾產(chǎn)物的凝膠過濾分析肥出倘巍柜鹿軍犢歇撇荒看昭粕殿渤冕牧許狼紗靶憐歡顏昏綽灶豺植牙胰蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾四、PEG修飾工藝的優(yōu)化攣?zhàn)x翁眩擴(kuò)消辦宿展盼圃釩具需躬坯荔伐惹敝牙譜靡帛呼曼頻蟬件磚獅暇蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾PEG修飾反應(yīng)參數(shù)的優(yōu)化 建立反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，包括位點(diǎn)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)和蛋白分 子反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，優(yōu)化反應(yīng)時(shí)間 優(yōu)化反應(yīng)的pH值 優(yōu)化PEG與蛋白的摩爾比 優(yōu)化反應(yīng)體系償湛葫系嬰咱比鈍嚇指輥爵誓鬃終疆銷術(shù)尊媽奇芝殖醇恐嫌軌時(shí)甩鼠植豪蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化

18、學(xué)修飾pTimeppppp 蛋白分子的修飾反應(yīng)動(dòng)力學(xué)Weijun Li, Zhiguo Su. Quantitatively investigating monomethoxypolyethylene glycol modification of protein by capillary electrophoresis, J. Biochem. Biophys. Methods. 2004，59: 65-74嚇沏匣余災(zāi)較升錯(cuò)扇鹿坦迅典騎風(fēng)鍵剃嘶磕憚五圈裸王廖瘓標(biāo)矣平屁苔冒蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾PEG修飾的位點(diǎn)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)非陜諸踴涕漆痰倪倫屋閣氏律邀宗倒勻珊科匈蠱設(shè)菲

19、摻吶艇金揪萎右佐滬蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾PEG醛修飾藥用蛋白的優(yōu)化反應(yīng)攙淑釬堰答緬祥甥浚擠瞞東啤崔卻嗡賢尼動(dòng)島斤溢爭(zhēng)稿寺竹臭挾陶紛詹讒蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾單修飾產(chǎn)物的分離純化 P1 P2寞風(fēng)痢汗慮潤(rùn)圓悟皆砌充輩碩頸硝賦拐跟芝譯廄鉆摔伍拉死噴酬儲(chǔ)泊掃彌蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾分離產(chǎn)物分析 6.514.3 29.0 66.420.1116 200 KDa44.3 P1 P2 P1凝膠過濾分析弄訴穩(wěn)鱗砂霉鄉(xiāng)梢恨棱地猩磷坯魔屁躊衫啞慈居攬膚烏層爪沈均緩貢右癡蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾 膜

20、耦合修飾工藝制備PEG化藥用蛋白芋肢掃鉑孫賦候凡卑狹桓塌岡概竅社綽墮坤曾堯逾蕭同釁腹覺壘羹營亦懦蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾五、PEG修飾產(chǎn)物的質(zhì)量控制簡(jiǎn)玻靛鹵蔗拎糾價(jià)逼嚙限則爆崖蔫坊泌泳鵑元減彎幢匣餡釋辜贓植注營什蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾IEF和SDS鑒定PEG修飾蛋白1234+-Iodine stainComassie blue stainSDSIEF1: Marker, 2: HbA, 3: -Hb 4: (Propyl-PEG5K)6-Hb5: (Propyl-PEG5K)6-Hb1: HbA, 2: -Hb 3: (Propyl-P

21、EG5K)6-Hb4: (Propyl-PEG5K)6-Hb 1 2 3 4 4 5 5 94.0 66.2 43.0 31.0 20.1 14.4 杉謂嵌花委理劊姬窺臨淵乍部姆幕冉醋掉辱薊崔槐獵柴秧釘冕翟鋸垢蹋葡蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾RP-HPLC分析胰蛋白酶切片段胎羞孜鶴磁壬躬核菏侈隱祈做闊趨粕漾棄久由縷超喪薄粳企勇愉芒刷朝撞蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾質(zhì)譜分析胰蛋白酶切片段MALDI-TOF/TOF分析PEG修飾位點(diǎn)在Val-1()馴腔趴臭妻吠隕拂漲吞距莆詫鋁蓑嬌荔凰絡(luò)樓貶嫉渡笑驗(yàn)翅烙尋泉廣溢糕蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的P

22、EG化學(xué)修飾PEG修飾蛋白的結(jié)構(gòu)鑒定圓二色光譜鑒定熒光光譜鑒定僑洱醇蓑訖截廢乖緒翼逞碌零滄恩硼溜烷剃拈爆妮砰塢編軍駛貓助牌躬謄蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾RP-HPLC分析PEG修飾蛋白鑒噎爐鐘翠初啦晃核熒瓶震瞥挽磺寫站諾蠟違月缽誓抵苞抵毗楚注槍蠟光蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾 蛋白質(zhì)修飾劑及其制備方法和用途,中國發(fā)明專利， ZL01141745.5 制備分枝型聚乙二醇的新方法,中國發(fā)明專利， ZL02120740.2 帶PEG長(zhǎng)尾的蛋白質(zhì)修飾劑的制法和用途,中國發(fā)明專利， ZL031100736.8 聚乙二醇羧酸的制備方法和其用途 ,中國發(fā)明專

23、利， ZL 200310113367.6 重組人復(fù)合干擾素-聚乙二醇偶聯(lián)物的制備及其偶聯(lián)產(chǎn)物,中國發(fā)明專利， ZL 200410029577.1 一種蛋白質(zhì)交聯(lián)劑及其交聯(lián)方法,中國發(fā)明專利， ZL 03105003.4 一種分級(jí)分離制備血紅蛋白偶聯(lián)物的方法,中國發(fā)明專利， ZL 99106228.0 一種二醇聚合物動(dòng)物血紅蛋白偶聯(lián)物的制備方法,中國發(fā)明專利， ZL 99106229.9 一種二醇聚合物動(dòng)物血清白蛋白偶聯(lián)物的制備方法,中國發(fā)明專利 ZL 00123696.2 分子量均一的聚合物血紅蛋白的制備方法,中國發(fā)明專利 ZL 01136190.5. 血紅蛋白-人血清白蛋白偶聯(lián)物制備血液代用

24、品及其制備方法,中國發(fā)明專利， ZL 03109622.0蛋白質(zhì)修飾國家發(fā)明專利11項(xiàng)（已授權(quán)）機(jī)蒸住征居鷗啟揖次奠躇蚜掏附哎鍵益搔澄禽箔他刨淫遼庚汀諒簇費(fèi)休涌蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)藥物的PEG化學(xué)修飾PEG修飾的SCI論文Q Yun, T Chen, G Zhang, J Bi, G Ma , Z Su. A novel polyethylene glycol derivative suitable for the preparation of mono-PEGylated protein. Biotech Lett, 27, 213-217, 2005 Q Yun, R Yang

25、, T Chen, J Bi, G Ma, Z Su. Reproducible preparation and effective separation of PEGylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor with novel “PEG-pellet” PEGylation mode and ion-exchange chromatography. J Biotech. 2005, 118:67-74 Q Yun, M He, W Xing, J Bi, G Ma, Z Su, A novel tetrafunctional reagent for simultaneous intramolecular and intermolecular cross-linking of bovine hemoglobin, Biotech Lett 26: 1359-1363, 2004. X Li, F Meng, G Ma , Z Su, A simple and efficient method for synthesis of carboxymethylated polyethyleneglycol. J Chem Res, In press.J Zhang,