藥物合成中常見反應(yīng)課件

1、第二章 藥物合成中常見反應(yīng)一、鹵化反應(yīng) Halogenation Reaction定義：分子中形成C-X的反應(yīng)特點：引入鹵原子可改變有機(jī)分子中的性質(zhì)，同時能轉(zhuǎn)化成 其它官能團(tuán)。如：制備藥物中間體 糖皮質(zhì)激素醋酸可的松一、鹵化反應(yīng) Halogenation Reaction制備具有不同生理活性的含鹵素的有機(jī)藥物鹵 化 反 應(yīng) 的 類 型飽和烷烴取代 不飽和烴加成 芳香環(huán)上的鹵取代 烯丙位、芐位上的鹵置換 醛酮羰基-位的鹵置換 羧酸 羥基的鹵置換不飽和烴加鹵素F CI Br I F與不飽和烴反應(yīng)太劇烈 CH2=CH2 + Br2 BrCH2CH2Br + CI2 CICH2CH2CI + I2 I

2、CH2CH2I (I2太貴，需用I2時,用NaI發(fā)生置換反應(yīng))鹵素對炔加成得反式二鹵烯烴不飽和酸鹵內(nèi)酯反應(yīng)脂肪烴的鹵取代反應(yīng)脂肪烴的鹵取代反應(yīng)脂肪烴的鹵取代反應(yīng)芳烴鹵代反應(yīng)芳烴鹵代反應(yīng)芳烴鹵代反應(yīng)二、烴化反應(yīng) Hydrocarbylation Reaction 定義：有機(jī)物分子中C、 N、 O被烴基取代的反應(yīng) 烴基： 飽和 、不飽和 、 脂肪 、芳香 分類 1）按形成鍵的形式分類 C-OH（醇或酚羥基） 變?yōu)?OR醚 C-N(NH3) 變?yōu)椴?、仲、叔胺C-C 分類 2）按反應(yīng)歷程分類 SN1 SN2 親電取代分類 3）按烴化劑的種類分類鹵代烷 ： RX 最常用硫酸酯、 磺酸酯 醇 烯烴 環(huán)氧烷

3、：發(fā)生羥乙基化 CH2N2：很好的重氮化試劑 應(yīng) 用 丁卡因藥效為普魯卡因的10倍氧原子上的烴化反應(yīng)一） 醇的O-烴化 1 鹵代烷為烴化劑 2 磺酸酯 3 環(huán)氧乙烷類作烴化劑 4 烯烴作為烴化劑 5 醇作為烴化劑 6 其它烴化劑 二 ）酚的O-烴化 1 烴化劑 2 多元酚的選擇性烴化 1 、以鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚通式 Williamson 醚合成方法結(jié)論：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚1 、以鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚伯鹵代烷RCH2X按SN2歷程 隨著與X相連的C的取代基數(shù)目的增加越趨向SN1因此，在實際工作中應(yīng)結(jié)合實際情況選擇合適的鹵代烴及恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)

4、條件，避免重排或消除反應(yīng)的出現(xiàn)。1 、以鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚1 、以鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚2、以磺酸酯類為烴化劑：主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基2、以磺酸酯類為烴化劑：主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基3、以環(huán)氧乙烷類作烴化劑三、縮合反應(yīng) Condensation Reaction1 Aldol縮合 （羥醛縮合）定義：含有-H的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成 羥基醛或羥基酮的反應(yīng)（醛、酮之間的縮合）1 Aldol縮合 1）自身縮合 （一般用堿性催化劑） 1 Aldol縮合 1）自身縮合 （一般用堿性催化劑） 應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)1 Al

5、dol縮合 2）不同的醛酮之間的縮合應(yīng)用2 芳醛的-羥烷基化（安息香縮合）芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成 -羥基酮 機(jī)理（關(guān)鍵：如何來制造一個碳負(fù)離子）四、酰化反應(yīng) Acylation Reaction 常用的?；噭?、氧原子的酰化反應(yīng) 是一類形成羧酸酯的反應(yīng) 是羧酸的酯化反應(yīng) 是羧酸衍生物的醇解反應(yīng)1、氧原子的?；磻?yīng)1) 羧酸為酰化劑 提高收率: 加快反應(yīng)速率:(1)提高溫度 (2)催化劑(降低活化能)(1)增加反應(yīng)物濃度 (2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一 (3)添加脫水劑或分子篩除水。（無水 CuSO4，無水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。

6、）例：鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶的合成例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成 2、氮原子的?；磻?yīng)五、重排反應(yīng) Rearrangement Reaction 定義:同一分子內(nèi)部一個原子重排到另一個原子,形成新分子。A:重排起點原子,B:重排終點原子,W:重排基團(tuán)Wangner-Meerwein重排 醇或鹵代烴在酸催化下進(jìn)行親核取代或消除反應(yīng)時 烯烴進(jìn)行親電加成時發(fā)生的重排六、氧化反應(yīng) Oxidation Reaction定義: 狹義：加氧去氫 廣義：電子轉(zhuǎn)移，使C上電子云降低特點：條件難以控制 實驗室和工業(yè)上不同,工業(yè)上用O2 1 氧化成醛鉻酐-醋酐（CrO3-Ac2O)氧化芐位甲基形成醛基 二氯鉻酰（Eta

7、rd埃塔試劑） 制備：HCl、H2SO4滴加到CrO3中，蒸餾除水 硝酸鈰銨（Ce(NH4)2(NO2)6） CAN （反應(yīng)在酸性介質(zhì)中進(jìn)行，不論有幾個甲基，最終只氧化一個）2氧化成酸或酮七、還原反應(yīng)Reduction Reaction催化劑 Ni , Pd , Pt1、鎳為催化劑:RNi(Raney Ni)(活性Ni): 2、鉑（Pt）為催化劑亞當(dāng)斯催化劑亞當(dāng)斯1889年生于美國波士頓，1908年畢業(yè)于哈佛大學(xué)，曾在柏林費歇爾實驗室從事博士后研究工作。這一年的國外學(xué)習(xí)為他以后一生的事業(yè)奠定了基礎(chǔ)，使他成長為美國化學(xué)界最有代表性的人物之一 1913年回國后，亞當(dāng)斯先在哈佛大學(xué)任講師，主要研究課題是有機(jī)合成，他合成了許多藥物，如丁卡因就是由他首次合成的。還有他合成的催化劑，后來成為實驗室中最常用的一種催化劑，人們將其稱為亞當(dāng)斯催化劑。他對具有生理特效的天然產(chǎn)物也一直進(jìn)行研究，并取得很多成果。此外他還對有機(jī)化學(xué)理論及美國有機(jī)化學(xué)工業(yè)都作出了很大貢獻(xiàn)，他一生發(fā)表了405篇文章。 美國亞當(dāng)斯化學(xué)獎 Roger Adams Aw