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文檔簡介
1、關于進度,有兩個問題:進度慢;進度在各中心不均衡。(進度快自然不會成為問題)1. 進度慢進度慢的解決要看導致進度慢的原因,有的人認為進度慢就是病人少,監(jiān)查員也沒辦法,其實我們可以分析下進度慢的各種原因以及可能有利于解決的一些方法:1.1沒有病人。沒有病人是研究者經(jīng)常說的一句話。對于我們監(jiān)查員來說,要注意這句話有可能是真話,也有可能是假話。假話的話,我們下面就會討論到,先來看是真話的情況。即便是真話,要注意也不一定是事實。原因是在于說這話的研究者病人少不等于這個中心的病人就少,也許你找的這個研究者參加你的研究只是以個人名義參加,也就是只有他一人在收集病例,而他又有可能不是每天或大部分時間在入組病
2、人,也許上手術,也許一周才兩個半天看門診(我們就碰到過)。這時你就要調(diào)查情況,所以去監(jiān)查不能說只是去找主任,找普通的不參加試驗的大夫,甚至找找護士都有助于你了解到必要的信息,比如你可知道是不是真的沒病人,病人在什么時候,哪個季節(jié)比較多,病人又以哪類為主如本地的,還是外地的?外地的自然不易入組了。了解完后如認為有促進進度的可能,就需要發(fā)動整個科室,甚至護士的積極性(這其實很容易) ,工作做深了,做到這一地步,進度就會上來。b另外一個原因就是研究者說服的能力差或其本身就不認可這個藥物或研究,如認為研究就是拿病人做試驗。真實情況就是:不是沒病人,而是病人不愿意入組。這個時候你就需要做很多說服工作了,
3、做臨床試驗少的中心提前注意培訓是必不可少的,必須體現(xiàn)研究用藥物的特點(每個藥物都有特點),如果做不到這一點,就只能在其他方面打動研究者。同時作為監(jiān)查員本人就要認同研究,并且要理直氣壯。我們國內(nèi)的臨床研究其實很多是國外已上市的藥,很多情況屬于地域、人種的驗證性研究。另外就是給予病人補償以促進病人入組。關于這個辦法要慎重。不是說給錢,如果以學生為主的群體,給錢認為有可能促進入組的話,不妨一試,但在其他情況下要慎重。因為中國人之間不給錢講道理還好辦事,一旦給錢,病人還以為你是在騙他,產(chǎn)生“這里面肯定沒什么好事”的中國式猜疑。但也不是說不給,可以考慮一些小禮物之類,甚至是一些關于這類疾病的印刷品,科普
4、知識如飲食、生活方面應注意的方方面面(這有時是個好方法,不妨一試)。下面我們來考慮真實的情況:確實是沒有病人,這個中心(這個科,不僅是這個研究者)就是病人少。這里面還有更深層次的原因,比如這個中心學術力量就不強,病房床位數(shù)就不夠、門診量就是小;還有就是過了高發(fā)的季節(jié)。很多疾病均有季節(jié)性,盡管不典型,但實際上對研究影響很大。象抗生素的臨床,呼吸道感染秋冬就好入組。再比如季節(jié)性過敏性鼻炎等。這一點在項目實施前就應考慮到,提前做好安排,不要在前面準備階段不著急,到后來拼命趕,枉費精力。甚至應該將節(jié)假日的因素考慮在內(nèi),比如中國的傳統(tǒng)節(jié)日:春節(jié),作為項目執(zhí)行人員,你起碼要空出一個月的時間。如果你的數(shù)據(jù)錄
5、入是請學生做的或你請的統(tǒng)計專家是請學生錄入的,那么兩個寒暑假的因素你都要考慮進去,如果預算正值那時完成病例觀察,需要做錄入工作的話。當然,除以上之外,還有其他因素影響到?jīng)]有病人,比如遇到醫(yī)院搬家(不要以為這少見,說不定就有人碰到過),整修病房。所有這些因素,除能預計到提前做準備之外,就要另想他途。增加中心是個辦法,不過需要重新備案及過倫理(看牽頭醫(yī)院的規(guī)定,有時也只需備案,因為增加中心并不是倫理要考察的主要因素)。招募廣告。招募廣告可分為院內(nèi)和院外兩種(我自己命名的,呵呵)。其實院外是指媒體上,一般費用比較劃算的是平面媒體,如報紙等。院內(nèi)就顧名思義了,不過大家可以將之擴大化。至于怎樣擴大化我這
6、里就賣個關子,留給大家一個思考的空間吧。1.2 搶病人(沒有病人的假話)搶病人是現(xiàn)實中最常見的情況,也是最頭痛的情況。首先是同一適應癥有好些個藥同時在一個中心開展。比如抗生素類,這幾年研發(fā)比較多有頭孢菌素類、喹諾酮類、氨基糖肽類,都是針對同一個病人群體:呼吸道感染和泌尿系感染。如果一個是片劑,一個是針劑還好辦。因為片劑多是輕度感染病人入組。若好幾個都是針劑則問題大了。還有就是好幾個廠家的同一種藥在同一個中心做。盡管這種情況是國家所不允許的,但仍然在在。因為批的廠家實在太多了,比如帕珠沙星。這類情況如是在項目的準備階段發(fā)現(xiàn),就需加以考慮:需不需要換基地?臨床科室能不能控制得???要如何控制?病人來
7、源以住院為主,還是以門診為主?床位數(shù)夠不夠?套用一句話:“早發(fā)現(xiàn)、早預防、早治療”,呵呵(辦法不多啊!)。如果是在項目進行階段發(fā)現(xiàn),就要明確一點,做CRA,本質(zhì)上是做服務。監(jiān)查是目的,但不是方法。同一品種的,要向臨床施加壓力,因為這是相關法規(guī)所不允許的。不同品種但為同一適應癥的,則不能超過三個以上。不管能不能改變的話,你都得認認真真去做好服務,取得研究者對你本人工作的認可,辦法不多,但這是核心。2.進度不平衡。即有的中心快,有的中心慢。轉移病例。這種情況出現(xiàn)在中心區(qū)組隨機設計,大中心隨機設計不會出現(xiàn)(即各中心沒有固定病例數(shù)的隨機,而是通過電話等手段安排隨機號與藥品,目前這種隨機做得少)。轉移病
8、例就有如下幾個問題:轉移多少病例?進度慢的中心保證多少病例才有統(tǒng)計意義?怎么轉移?一般是區(qū)組隨機,那么轉移病例也是以區(qū)組為單位數(shù)量進行中心間的轉移。目的就是為了保證轉移后各中心試驗與對照的比例為1:1。轉移多少合適沒有固定的說法。但每個中心的病例數(shù)不能太少,太少就失去多中心臨床的意義。注意:多中心臨床的意義就在于保證樣本來源的多樣性。至于分中心最少有效病例數(shù)為多少才有統(tǒng)計意義?注意:沒有要求每個中心都得有統(tǒng)計意義。目前已不要求都要寫分中心總結報告(但分中心統(tǒng)計報告是需要的)。病例數(shù)少的中心可以只進行統(tǒng)計描述。但不能一個中心40多例,而另一個中心只有4例這種情況。另外還有一點要注意,統(tǒng)計意義并不
9、等于臨床意義。沒有統(tǒng)計意義并不等于沒有臨床意義,關鍵看怎么解釋,還有看方案是如何設計,所治療這一類疾病的特點。記住一點:多中心的目的就是為了保證樣本來源的多樣性。不能轉移病例到多中心臨床失去多中心的意義。CRA工作手冊-誤差、違規(guī)操作和欺詐在這一章,我們將探討CRA在工作中會遇到的比較嚴重的問題。我們稱之為“誤差、違規(guī)操作和欺詐”。我們的討論也只局限于在各研究工作中心所發(fā)生的事件。我們關注的是CRA在發(fā)現(xiàn)和提出問題的過程中所承擔的責任?,F(xiàn)在,我們從定義事件開始,從而再看每鐘情況是如何影響臨床試驗及CRA的工作。定義:如果你查詢詞典,你會看到是如何定義“誤差”、“違規(guī)操作”和“故意犯錯”的。誤差
10、:一種非意愿的,非認為因素引起結果發(fā)生變化的行為,不可控因素的影響造成的變化偏離標準值或定值的數(shù)量。違規(guī)操作:有意圖地犯錯。故意犯錯:為了達到某種目的,蓄意掩蓋真相的行為。你可以看到,這些行為的嚴重性遞增,同時對試驗和CRA的影響也隨之加深,我們將分門別類地探討這些問題。誤差如果你考慮如何定義誤差,那么它又層含義:其一,誤差是偏離了真實,其二是非人為的,毫無疑問,CRA在監(jiān)查中,一定會發(fā)現(xiàn)一些誤差,事實上,CRA可以期望在其監(jiān)察的研究中心中發(fā)現(xiàn)一些誤差CRA最常見的誤差就存在于CRA表中。雖然這樣的誤差并不是在試驗過程中僅存的問題。誤差同樣存在于給藥,研究文件,方案的指導或者試驗中的其他方面。
11、現(xiàn)在,我們從CRA表來看一些試驗過程中的常見誤差。常見的類型有“數(shù)值缺失”“不準確填寫”“自相矛盾”“溢值數(shù)據(jù)”“邏輯錯誤”和“無法解釋的數(shù)據(jù)”。比如:一個我們在每個試驗中所問的標準問題,舉例說明在試驗中遇到的以上問題。問題是:性別男()女()這非常直觀和清楚。假如寫錯誤的話缺失性別男()(女)要注意的是,沒有作標記這個地方?jīng)]有回答。自相矛盾的千年個克微秒年個是在前面填寫了性別為女,但在后面卻又填寫了“男”。雖然大多數(shù)CRA不會直接重復問“性別”,但“性別”的答案卻隱含在了一些問題的答案中。最常見的問題是:在排除/入選標準中問候人如何是女性,是否已做了“寫檢”。如何回答:是的,但在選項中又遇到
12、:“男”,這就自相矛盾了。性別男()女()錯誤的發(fā)生很容易選擇了錯誤地選項從這個問題中,我不容易發(fā)現(xiàn)“溢值錯誤”。其問題出在答案應該在一個區(qū)間范圍內(nèi),但卻超出了范圍。比如:答案“將患者的疼痛分為10級”但記錄卻出現(xiàn)了“12級”或者有非邏輯的,答案“比較好”或“不好”,這些回答卻是沒有任何意義的。多數(shù)時候,無法解釋的填目也是不合邏輯的,書寫潦草也容易導致無法辯識。比如:性別:男()女()大體來說,誤差可以從很小的出入到明顯自相矛盾。由于誤差分認為造成的,所以要在試驗過程徹底消除,降低誤差屬于是不太可能的。在第10章,我們將討論CRA如何幫助臨床基地盡量避免誤差地發(fā)生。并且還要討論誤差造成的影響和
13、誤差的代價。這對認識CRA為降低臨床研究基地在CRA表上填寫與誤差所做出的有很大幫助??偟膩碚f,誤差是比較容易發(fā)現(xiàn)和修正的。雖然,取決于參數(shù),但誤差一般不會對研究造成很大的影響,因為誤差是可以確定的。CRA工作到位,那么隨著試驗的進行,誤差是會逐漸降低的。接下來CRA要做的事情就是如何降低和消除誤差:回顧一下前面?zhèn)€入組的病人的情況。做一個非常全面仔細地回顧。即使把問題反饋信息給研究者。這可以起到事半功倍的效果。多數(shù)誤差,尤其是實驗剛開始的時候所犯的錯誤,卻是由于理解不夠造成的。如何盡早糾正,那么以后也就不容易發(fā)生了。找到系統(tǒng)錯誤并且建立研究者正確記錄數(shù)據(jù)的方法。同樣,系統(tǒng)錯誤也是由于理解錯誤引
14、起的,及時的反饋問題,也有助于糾正。比如:CRA會出現(xiàn)如下問題。在上次隨訪以來,有沒有改變,伴隨藥物治療?這個研究者可能只論述了解的或者停止做藥物治療的情況,大拿沒有記錄其劑量的改變,一旦問題搞清楚了,以后也不會再犯了。在試驗開始前培訓參加試驗的人員,在發(fā)生以下情況,得再次培訓A、錯誤的理解太多B、新的研究者加入C、研究計劃改變D、需要更仔細的工作,這個很重要,尤其是誤差是由于工作中的專業(yè)心。CRA必須明確的一個問題:在研究基地修改誤差是非常花費時間和金錢的。第10章會詳細討論這個問題。CRA還會面臨其他很多臨床試驗中的問題,包括發(fā)藥,與研究相關的文件,方案的執(zhí)行等相關問題,記住一點:訪問研究
15、基地的CRA實際就是申辦者的代表。沒有人能比監(jiān)查這個研究基地的CRA更能消除試驗中的誤差了。這是CRA的職責:留意那些可能發(fā)生問題的地方留意和警惕問題的發(fā)生在研究基地建立良好人際關系,以便于解決發(fā)生的問題培訓研究基地人員去降低和解決將來發(fā)生問題總而言之,大多數(shù)的誤差多都是由于理解錯誤及粗心大意。誤差時研究的影響是比較小的,因為一旦問題被發(fā)現(xiàn),是很容易糾正的。通過培訓人員和反饋問題就可以消除,至少是降低問題的發(fā)生。CRA的雙重職責是監(jiān)責和培訓,更糾正錯誤的實際工作應當由研究者來完成。這種問題難道不能在例行檢查中被發(fā)現(xiàn)嗎?也許不太可能,除非CRA正好去查后存放樣本的冰箱才有可能發(fā)現(xiàn),但如果這些樣本
16、被轉移或銷毀的話就根本沒有可能被發(fā)現(xiàn)了。另外,如果CRA訪視的時候來就診的病人很少,那么就要格外注意了。以防弄虛作假!受試者是否真的存在?那些弄虛作假的人對如何掩飾他們的欺詐行為十分再行。然而,CRA同樣可以有辦法去揭露這些隱藏著的欺詐行為。首先,CRA要思考的是:受試者是否真的存在?當你在現(xiàn)場監(jiān)察的時候,去尋找那些實在的受試者或病人是否就診的依據(jù)。是否有病人在等待就診?研究人員是否在忙著處理試驗中的問題?辦公室的電話是否在工作?病人是不是有詳細的訪視日程安排?當CRA復查原始文件,特別是辦公日志,那里你可以發(fā)現(xiàn)很多你需要的信息。辦公日志可以查到受試者的姓名,地址,電話,社??ㄌ?,出生日期和保
17、險等詳細資料。如果你發(fā)現(xiàn)辦公日志上沒有記錄,那么就要引起注意了。再仔細看,這個辦公日志是偽造的嗎?是否及時記錄了相關信息?筆跡是否相同?是否用同樣的筆書寫的?實驗室的報告是可靠的嗎?CRA要注意病人的記錄表是否和辦公日志記錄相符合,這一點也很重要。仔細將研究訪視日期和日歷相對照比較。受試者是否按時來就診?來就診的日期中是否經(jīng)常有在周末,節(jié)假日?從這些細節(jié),你可以發(fā)現(xiàn)很多破綻:研究者可能在周六,甚至傍晚下班后接待受試者,但要在周日,或者重大節(jié)日(比如周六、五一、春節(jié))訪視是不太可能的。再看看受試者的入選速度是否正常?是否比預期地快或者比同期其他中心快許多?為何他可以如此快地入組而別卻不行?機警的
18、CRA會去思考這些問題,去查原始文件,去核對數(shù)據(jù)。同時還要看訪視的脫落率,是不和預期得一樣低,是否比其他中心低許多?數(shù)據(jù)在審核數(shù)據(jù)的時候還有些細節(jié)要注意比如在血壓數(shù)據(jù)的記錄。有的數(shù)據(jù)你仔細一看,都是以“0”或“5”結尾的,但事實上對血壓來說不可能都以“0”或“5”結尾。同樣,在審核其他數(shù)據(jù)資料時,你看到的數(shù)字的尾數(shù)應當是隨機的,而不是“0”“5”,或者盡是“7”“3”,比如:另外一些有規(guī)律的數(shù)字(很多“77”或“13”還有其他一些令人疑惑的數(shù)據(jù)。另外要注意太多或者太少離群值的問題(離群值是指那些超出正常范圍的數(shù)值),如果你所做的研究是與研究高血壓相反的,就是調(diào)查“正常血壓”的受試者,那些在你的
19、受試者中必然有一小部分人的血壓不正常,要么偏高,要么偏低。如果你發(fā)現(xiàn)離群值太多的話,那么你最好做進一步的調(diào)查。同樣道理,如果幾乎沒有離群值的話,那么也要查原始文件,詢問研究者如何解釋。經(jīng)常被偽造的數(shù)據(jù):(1)入選標準A、忽略一些不合要求因素,比如在入選前不能接受藥物治療。B、年齡被改動到符合條件的范圍內(nèi)。體重也被更改。由于出生年月多次出現(xiàn)在原始文件中,所以不容易被更改。而體重本來就是變化的,所以經(jīng)常被有意無意得更改。C、藥物洗脫期的日期被更改。例如:在抗感染藥物治療試驗中,不能伴隨其他任何抗生素的使用。但這個受試者用了抗生素,卻沒有記錄在CRF表上。D、藥物,酒精過敏史和精神神經(jīng)疾病被隱瞞了。
20、如果這是一個住院人的話,這些都是在病歷記錄上很清楚記錄了,但如果是門診初診的病人的話,就無證可查了。安全性檢查(1)用以前的檢查報告或者其他人的檢查報告來替代受試者的報告單。比如實驗室報告單,心電圖等等可能是這個受試者以前的報告,也許就跟本不是這個受試者的報告單,而是用他人的,就像上文所提到的血樣偷換的問題一樣。(2)血樣和尿樣用其他人的替代,當受試者不合入選標準的時候會發(fā)生,這會讓人感到好像每人受試者都符合標準,事實上根本就不是這回事。從一個符合標準的患者所取得的樣本,可能被分成幾份,然后分別貼上幾個受試者標簽,冒充受試者的樣本。數(shù)據(jù)審查(1)訪視日期會被更改,從而看起來符合訪視流程安排。這
21、使受試者的依從性看起來很好,而且不會脫落。(2)捏造訪視。這個很容易在通過電話訪視,或者不需要實驗室檢查的訪視活動中發(fā)生。(3)捏造藥物治療情況。把沒有按照要求服用藥物的記錄改為符合記錄要求的。這也會掩蓋很重要的不良事件。(4)捏造訪視日記。在訪視日記上的知情同意可以從筆跡上看出來是一個人手寫的,把所有筆跡對比一下就可以發(fā)現(xiàn)。對違規(guī)操作或弄虛作假行為的置疑當CRA發(fā)現(xiàn)某個中心有些問題不對勁時,他會做出些什么事情來解決問題呢?首先,他應全面地審查整個試驗,在審查源文件的時候一定要全面,仔細看所填寫的每個變量值,還要跨訪視的審查,把前后訪視聯(lián)系起來看,根據(jù)你所知道的受試者的情況比較新的數(shù)據(jù)和老的數(shù)據(jù)有沒有問題。你會從中發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)中一些不尋常和奇怪的數(shù)據(jù)。CRA還要審核實驗室報告和其他檢查報告,并且確認受試者信息的真實性(姓名、年齡、性別、社保卡號、出生日期等等是否相符合)。如果有人偽造數(shù)據(jù),那么他往往會忽略一些細節(jié)。如果發(fā)現(xiàn)問題,請研究者或其助手回答你的疑問,并且逐一記錄在案。如果你仔細審查了,但問題沒有解決,那趕快找人幫忙吧!問問你的上級主管或者其他資深CRA,看看他們是怎么看待這些問題的。如果的確有問題的話,請你的“質(zhì)檢部”派人來稽查。但有一點,無論如何你千萬不要讓研究者察覺你在調(diào)查他們的違規(guī)操作和弄虛
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