慢性腎臟病減少蛋白尿策略

1、關(guān)于慢性腎臟病減少蛋白尿的策略第一張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白尿是影響CKD預(yù)后的重要因素CKD時蛋白尿的治療策略CKD時抗蛋白尿治療的指征第二張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第三張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 化驗正常低值高值 (微量白蛋白尿)極高值 (白蛋白尿)24小時排泄量300 mg/d尿白蛋白肌酐比 (ACR )300 mg/g (男性250 mg/g 女性355 mg/g)白蛋白尿最新定義Levey AS, et al. Am J Kid Dis 2009; 54: 205NKF and FDA workshop 2009正常到輕度升高A1中

2、度升高A2重度升高A3ACR(mg/g)300PCR(mg/g)500尿常規(guī)- +以上第四張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月腎小球疾病GFR降低與基線蛋白尿的關(guān)系MDRD（n=585）基線GFR：38.60.4ml/min基線蛋白尿（g/d）1.0133.0GFR(ml/min/1.73m2/y)1.70.34.9 0.58.3 0.7Amn Intern Med 1995;123:754第五張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月多危險因素干預(yù)研究(Multiple Risk Factor Intervention Study, MRFIT)，這一回顧性研究中最初入選的中年男性患者

3、，其上述指標與ESRD的25年發(fā)病率的相關(guān)性顯示出下述結(jié)果因素25年間進展至ESRD的風險比蛋白尿試紙(+)3.1蛋白尿試紙(+)15.7eGFR小于60mL/(min1.73m2)2.4低eGFR加上蛋白尿(+)41尿蛋白對于腎臟預(yù)后有獨立于GFR之外的預(yù)測價值；eGFR合并蛋白尿，與兩個指標單獨出現(xiàn)相比，前者的進行性腎病的風險顯著增加。第六張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月微量白蛋白尿也是腎臟疾病進展更有效的預(yù)測指標因素ESRD的HR微量白蛋白尿13.0 (95CI6.7625.1)顯性白蛋白尿47.2 (95CI 19.8109.0)eGFR在4559 mlmin6.7 （95C

4、I 3.7811.90）Am J Kidney Dis，201l；57：2128第七張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白尿是CKD患者CVD的危險因素作者年份對象n蛋白尿定義CVD定義CVD預(yù)后總死亡率Stehouwe20022型DM，66y363白蛋白尿NANA+Gerstein2001DM+CVD危險因素3498白蛋白尿MI、CD、CVD+Gerstein2001非DM+血管病5545蛋白尿MI、CD、CVD+De Leeuw2002收縮壓，60y4695蛋白尿IHD、CD+Hillege2002Groningen社區(qū)40458蛋白尿CVD+Muotner2002NHANES65

5、34蛋白尿CVD+第八張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月LIFE亞組研究蛋白尿水平與CVD患病率成正相關(guān)Wachtell et al. J Hypertens 2002;20:40512LIFE 試驗, 8,029 名高血壓受試者伴左心室肥大,平均年齡66歲CVD患病率 (%)403020100糖尿病 腦血管疾病 外周血管疾病 冠狀血管疾病正常尿蛋白微量蛋白尿 (白蛋白/肌酐 3.5 mg/mmol)大量蛋白尿 (白蛋白/肌酐 35 mg/mmol)第九張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白尿與CKD患者不良預(yù)后密切相關(guān)KDIGO. Kidney International S

6、upplements .2013; 3: 1-163第十張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月CKD減少蛋白尿的策略蛋白尿是影響CKD預(yù)后的重要因素CKD時蛋白尿的治療策略CKD時抗蛋白尿治療的指征第十一張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月抗蛋白尿治療的目標值盡可能減少蛋白尿的程度理想目標是使尿蛋白減至0.5g/dACR300推薦使用一種ARB/ACEI(1B)尿白蛋白300g/d是心血管疾病和CKD病情進展的危險因素隨機對照研究證實ARB或ACEI降低此類患者硬終點事件，如血肌酐倍增、腎衰或死亡伴糖尿病30300建議使用一種ARB/ACEI(2D)糖尿病伴微量白蛋白尿患者腎衰和心血

7、管事件風險增加ARB或ACEI降低糖尿病伴微量白蛋白尿患者尿白蛋白水平300推薦使用一種ARB/ACEI(1B)糖尿病伴白蛋白尿患者心血管和腎臟事件風險顯著升高高質(zhì)量證據(jù)證實ACEI或ARB預(yù)防腎衰及尿白蛋白升高KDIGO. Kidney Int Suppl 2012;2:337-414.第十七張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月降壓藥指南人群 目標血壓(mmHg)起始藥物選擇 2014高血壓指南（JNC8）60歲的一般人群150/90非黑人：噻嗪類利尿劑、ACEI、ARB或CCB60歲的一般人群140/90黑人：噻嗪類利尿劑或CCB糖尿病140/90噻嗪類利尿劑、ACEI、ARB或CC

8、B慢性腎臟病(CKD)140/90ACEI或ARB第十八張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月JNC8 vs KDIGO2012-Bp區(qū)別之一：KDIGO2012-Bp:根據(jù)尿蛋白: BP1g Bp125/75區(qū)別之二：JNC8 : 所有CKD首選RASIKDIGO2012-Bp: 有尿蛋白首選RASI第十九張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月腎臟病降壓藥物的選擇：推薦將ACEI或ARB作為起始用藥 大劑量ACEI的抗蛋白尿和腎保護作用優(yōu)于常規(guī)劑量KI 2002，NEJM 2002，AJKD，2002 推薦用病人可以耐受的最大劑量JAMA 2003，NEJM 2002，AJKD，20

9、02第二十張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月ACEI和ARB是治療蛋白尿最重要的藥物RASI以加速蛋白尿的緩解，減輕腎損傷RASI對炎癥性CKD（IgA腎?。┚哂袦p少蛋白尿和腎保護作用Bianchi S， AJKD 2003狼瘡性腎炎伍用RASI加速蛋白尿緩解Hebert LA， Nephron2003 根據(jù)大型RCT研究結(jié)果，RAS阻斷劑顯著減輕腎損害第二十一張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同劑量ARB減少蛋白尿的作用比較50mg 100mg 200mg尿蛋白（g/d）73例CRI患者，服用氯沙坦00.20.40.60.81.0第二十二張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022

10、年6月不同劑量ARB減少蛋白尿的作用比較 氯沙坦劑量 尿蛋白降至靶目標（0.5g/d）50mg/天 6.76100mg/天 68.92200mg/天 83.7873例CRI患者，平均尿蛋白1.410.22第二十三張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月應(yīng)用不同劑量ARB時副作用的比較50mg/天100mg/天200mg/天急性腎衰000高血鉀121低血壓02273例CRI患者，服用氯沙坦2年第二十四張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十五張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月在中國患者中，纈沙坦160 mg改善蛋白尿的作用優(yōu)于80 mg劑量應(yīng)之和,等.心腦血管病防治.2001;

11、1(2):13-15納入46例高血壓合并尿微量蛋白異常患者隨機分為二組: 纈沙坦80mg 組與160mg 組，療程4 周尿白蛋白變化(mg/g. Cr) *P 0.05 vs 纈沙坦80mg 纈沙坦80mg(n=23) 纈沙坦160mg(n=23) 第二十六張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2012 KDIGO 指南推薦增加RASI劑量可使CKD患者蛋白尿達標為了使蛋白尿達到治療目標，通常需要增加RAAS的阻滯程度，方法包括嚴格控制鈉鹽攝入，增加ACEI/ARB劑量，聯(lián)合用藥，增加利尿劑、醛固酮受體抑制劑或直接腎素抑制劑KDIGO. Kidney Int Suppl 2012;2:33

12、7-414.第二十七張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月大劑量RASI 較常規(guī)劑量RASI顯著降低蛋白尿，帶來腎臟獲益 ROAD研究：360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和腎功能不全（Scr 1.55.0mg/dl）的病人，隨機分4組：貝那普利常規(guī)劑量組 (10mg/d)；貝那普利增加劑量組 (中位20mg/d) ；氯沙坦常規(guī)劑量組 (50mg/d)；氯沙坦增加劑量組 (中位100mg/d)。主要復(fù)合終點：血肌酐倍增、ESRD或死亡。中位隨訪3.7年。Hou FF, et al. J Am Soc Nephrol .2007;18: 1889-1898Group 1 vs Grou

13、p 2：P=0.028Group 3 vs Group 4：P=0.022（N=83）（N=84）（N=88）（N=84）風險降低53%風險降低51%治療4、12、24、36個月，P0.05 vs 基線第二十八張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月“最佳”RAS阻斷可定義為最大程度阻斷RAS，且未引起低血壓、高血鉀或腎功能不全 2013年4月Nature review綜述：優(yōu)化劑量RASI使患者從最佳RAS阻斷中更多獲益Nussberger J, et al. Nat Rev Cardiol. 2013 Apr;10(4):183-4.對于高血壓或心衰患者，仍應(yīng)采用優(yōu)化劑量RAS抑制劑作為

14、方便的單藥RAS阻斷治療在充分控制血壓和血鉀/肌酐時，即便糖尿病或腎功能不全患者仍有可能繼續(xù)從最佳RAS阻斷中獲益第二十九張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月高血壓伴微量白蛋白尿糖尿病腎病早期代謝綜合征伴微量白蛋白尿血壓正常的慢性腎小球腎炎（腎病）IgANMNFSGSHSPNLN注意低鹽飲食（CKD患者的高血壓主要同腎臟排除鹽負荷能力下降有關(guān)）第三十張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月30可能影響RASI腎保護作用的因素血壓控制不理想RASI阻斷不完全第三十一張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月ACEI和ARB聯(lián)合用藥（A）ACEI/ARB的抗蛋白尿作用優(yōu)于兩藥單用KI 20

15、03，Lancet 2003， BMJ 2000ACEI/ARB時高血鉀發(fā)生率與單用ACEI相似Lancet 2003， KI 2003第三十二張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月RAS的雙重阻斷是防治糖尿病及腎臟病患者ESRD發(fā)生的最有效手段。如果通過細致的劑量調(diào)整和實現(xiàn)個體化治療，雙重阻斷是腎臟保護的最有效工具。Ruggenenti P, Remuzzi G. RAS blockade: Nephroprotection by dual RAS blockade-a welcome back. Nat Rev Nephrol. 2015. 11(9): 507-8.第三十三張，PPT

16、共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月CCB在CKD中的應(yīng)用第三十四張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十五張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月DH-CCB降壓作用強，GISEN（非隨機研究）提示如BP控制良好可減少蛋白尿JASN 1998RCT研究示DH-CCB不能減少蛋白尿，并可能促進CKD發(fā)展-引起腎小球內(nèi)高壓ABCD：與依那普利相比，nisoldipine使蛋白尿增加3倍IDNT：伊貝沙坦降蛋白尿33%，amlodipine無變化AASK：amlodipine使蛋白尿增加2倍，加快腎衰進程第三十六張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月CCB對跨膜壓無不良影響在全身有效降壓

17、前提下腎小球內(nèi)灌注壓明顯下降CKD時入球動脈已代償性擴張CCB以擴張入球小動脈為主，但也不同程度擴張出球小動脈Journal of Hypertension 2009, 27:11211122出球小動脈入球小動脈第三十七張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月CCB可減少蛋白尿除跨膜壓以外，蛋白尿還和多種機制有關(guān)CCB的良好抗氧化作用有利于減少蛋白尿生成并減輕損害臨床研究顯示CCB對蛋白尿影響與ACEI相似第三十八張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月血管內(nèi)皮、足突細胞異常是蛋白尿形成的基礎(chǔ)Physiology Review 2008，88：451 腎小球屏障示意圖足突細胞腎小球基底膜內(nèi)

18、皮細胞內(nèi)皮細胞表層血漿經(jīng)腎小球屏障濾過形成原尿第三十九張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月CCB可通過抑制氧化應(yīng)激而減少蛋白尿生成CCB活性氧TGFb：轉(zhuǎn)化生長因子VEGF-2：血管內(nèi)皮生長因子2Angiopoietin2:血管生成素2ROS：活性氧簇第四十張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月長效硝苯地平減少蛋白尿與ACEI相當250200150100500尿蛋白(mg/24h)治療前 治療后37%*治療前 治療后37%*長效硝苯地平ACEICardiology. 1997;88 Suppl 13:38-42J-MIND 試驗第四十一張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月L型鈣

19、通道參與血管緊張素II的血管收縮作用L型鈣通道血管收縮第四十二張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月硝苯地平可降低血管緊張素所致的細胞內(nèi)鈣離子濃度升高Hypertension January 2003：56在原代培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細胞，觀察血管緊張素II對細胞內(nèi)Ca2+濃度的影響和硝苯地平的作用硝苯地平可逆轉(zhuǎn)血管緊張素II引起的細胞內(nèi)鈣離子濃度升高 細胞漿Ca2+ (nM)基線血管緊張素II硝苯地平* P0.05第四十三張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月鈣通道參與血管緊張素II的作用鈣拮抗劑可部分阻斷血管緊張素II的作用CCB是與ACEI和ARB聯(lián)用最多的降壓藥第四十四張，PPT共

20、五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑治療（A）倍他樂克有降蛋白尿作用，其效果與雷米普利相近AASK , JAMA 2003交感抑制作用可能是其機制之一JASN 2001第四十五張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月安全低蛋白飲食（A）KI 2001安全的LPD的三大要點： 保證充足的熱量供給； 蛋白質(zhì)攝入量0.60.75g/kg/d； 優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)比例不少于50%，通常是50%60%.第四十六張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月減少蛋白尿的策略（B）干 預(yù)目 標 和 評 價1、限制Nacl攝入氯化鈉 5.0g/d，增進ACEI、ARB、NDH-CCB療效2、控制水份攝入使尿量不2.

21、0L/d，尿量增加1%，蛋白尿增加1%（MDRD）3、NDH-CCB減少蛋白尿4、控制血脂他汀類有降蛋白尿和腎保護作用5、拮抗醛固酮安體舒通有與降壓無關(guān)的抗蛋白尿作用6、戒煙7、絕經(jīng)期婦女避免雌 激素替代雌激素引起微蛋白尿，增加癌腫和CVD危險性8、避免劇烈運動半臥位和臥位減少蛋白尿9、肥胖者減少體重肥胖導(dǎo)致FSGS第四十七張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月減少蛋白尿的策略（C）干 預(yù)評 價1、改善同型半胱氨酸血癥葉酸、B6、B12 降低 Hcy2、抗氧化治療減少糖尿病腎病和實驗動物蛋白尿3、NaHCO3糾正酸中毒阻斷腎小管補體活化，減少蛋白分解4、動物實驗中有效的方法避免鐵負荷、過多

22、咖啡因、別嘌呤醇、驍悉第四十八張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月CKD減少蛋白尿策略蛋白尿是影響CKD預(yù)后的重要因素CKD時蛋白尿的治療策略CKD時抗蛋白尿治療的指征第四十九張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月RASI在CKD的應(yīng)用指征伴有蛋白尿（包括輕度蛋白尿和微量白蛋白尿）的CKD患者，尤其是蛋白尿呈非選擇性者推薦應(yīng)用RASI第五十張，PPT共五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月抗蛋白尿治療的指征 既使只有輕度蛋白尿（0.5g/d）的CKD也應(yīng)降蛋白尿治療通常會發(fā)展成大量蛋白尿KI 2002，JAMA 2003目前檢測方法低估近端腎小管負荷約2.0 g/dAJKD 2002，Am