心力衰竭有效治療進展

1、心力衰竭有效治療進展心力衰竭定義心臟在足夠靜脈回流條件下，心搏量不能滿足機體代謝需要，或有賴于充盈壓升高的病理狀態(tài)心力衰竭為一綜合征，不同于心肌衰竭或循環(huán)衰竭心力衰竭患病率及病死率患病率 有癥狀心衰：1.3%-1.5% LVEF65歲： 4%-6%病死率 2年：30%以上（男 37% 女 33%） 6年：70% （男 82% 女 67%） NYHA IV級： 1年 80%病因：冠心?。ㄕ?/3），風濕性瓣膜病， 擴張型心肌病， 高血壓心衰時神經(jīng)激素激活 心臟損害 神經(jīng)激素激活 RAAS 交感神經(jīng) 疾病進展 心室重塑 心肌細胞肥大 心肌細胞凋亡 心肌間質膠原增生 心衰癥狀：氣短 乏力 液體潴留N

2、YHA 心功能分級 I級 無心衰癥狀 II級 氣短、乏力，輕度活動受限 III級 輕微活動出現(xiàn)癥狀，日常活動受限 IV級 休息時出現(xiàn)癥狀心衰時神經(jīng)內分泌調節(jié)變化兒茶酚胺 去甲腎上腺素RAAS 血管緊張素II 醛固酮 緩激肽 前列腺素-NO抗利尿激素 抗利尿激素 （血管加壓素）心房利鈉肽 心房利鈉肽 腦鈉肽 腦鈉肽CHF時血漿去甲腎上腺素水平與死亡率關系RAAS系統(tǒng)血管緊張素原 (肝臟)血管緊張素 I血管緊張素 IIAT1AT2胃促胰酶腎素抑制劑ACEI緩激肽羧氨酸ARB阻斷RAS心衰治療目的改善血流動力學，改善癥狀提高生活質量及運動耐力減少反復住院提高生存率對心衰的認識過程40-60年代 心腎

3、模式 洋地黃 利尿劑70-80年代 血流動力學模式 血管擴張劑 正性肌力藥90年代 神經(jīng)內分泌紊亂 ACEI 受體阻滯劑 AA ARB洋地黃洋地黃是傳統(tǒng)的正性肌力藥，還有神經(jīng)內分泌作用，可恢復心臟壓力感受器對交感神經(jīng)的抑制作用，降低SNS和RAS的活性，增加迷走神經(jīng)張力正性肌力作用特點：作用弱，不耐藥，唯一能保持EF持續(xù)增加的藥物，可減輕癥狀，提高運動耐量是否降低死亡率？DIG試驗(The Digitalis Investigation Group Study) 評價地高辛對竇性心律的心衰患者死亡率的影響6800例心衰患者，LVEF0.45 988例心衰患者，LVEF0.45隨機、雙盲、安慰劑

4、對照、多中心試驗隨訪平均37月（最長5年）結果： 地高辛不降低心衰患者死亡率 地高辛降低心衰患者住院率及因心衰惡化的住院率藥物干預左室重塑及心衰進展降低死亡率ACE抑制劑受體阻滯劑醛固酮拮抗劑其他醛固酮拮抗劑 螺旋內脂醛固酮致水鈉潴留，排鉀醛固酮引起心臟及外周血管結構及功能改變長期ACEI治療發(fā)生脫逸現(xiàn)象RALES試驗(Randomized Aldactone Evaluation Study) 1663例缺血性和非缺血性心肌病，NYHA IV級， 隨機安慰劑及螺旋內脂 25mg/d（常規(guī)治療基礎上） 隨診24月 螺旋內脂組降低死亡率 27%，因心衰的住院率降低 36%， 任何原因死亡和住院危

5、險降低 22% （P均0.0002)ACEI治療心衰機制抑制RAAS(循環(huán)及組織內) 血流動力學效應 抑制心室重塑作用于緩激肽酶II，抑制緩激肽降解，提高緩激肽水平（前列腺素生成，抗增生）ACEI臨床試驗CONSENSUS II 試驗(Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study) (1992) 6090例 AMI發(fā)病24h內給Enalapril，與安慰劑比較不降低6個月死亡率，低血壓發(fā)生增多SOLVD試驗(Study of Left Ventricular Dysfunction) (1991) 2569例慢性CHF，EF35%,

6、 與安慰劑相比，enalapril顯著降低慢性心衰伴EF低的病人死亡率（下降16%）和死亡或心衰住院降低26%（P2.7cm/m2, EF45%, 運動耐力降低 - 平均隨診2.5年，與肼苯達嗪-二硝比較， enalapril顯著 降低2年死亡率（18%vs 25%, P=0.016) -NYHA I級及II級：1、2、3、4年猝死危險性下降33.6%、28.2%、14.0%、10.3% ACEI臨床試驗 30多項7000多例，安慰劑，對照臨床試驗評價ACEI對心衰的作用死亡率下降16%-28%顯著改善AMI后心功能不全的預后緩解癥狀，提高運動耐力，減少心衰住院改善左室功能，EF升高減少利尿劑

7、用量防止及延緩心衰發(fā)生ACEI用法用于所有左室收縮功能不全的患者 LVEF3mg/dl （2）血鉀高 （3）雙腎動脈狹窄 （4）有過ACEI引起的致命性不良反應，如血管性水腫，聲帶水腫，腎功能不全ATLAS試驗(Assessment of treatment with Lisinopril and Survival) (1999)評價大劑量和小劑量ACEI治療CHF在降低死亡和住院危險方面的效果及安全性3164例NYHA II-IV級，LVEF30%隨診39-58月（中期45.7月），在降低死亡和住院危險性的聯(lián)合終點方面，大劑量（lisinopril 32.5-35mg/d)比小劑量（2.5-

8、5mg/d)好， 聯(lián)合終點降低 12%(P=0.002) 任何原因住院降低 13%(P=0.021) 心血管原因住院降低 16%(P=0.05) 因心衰住院降低 24%(P=0.002)耐受性兩組相同血管緊張素受體阻滯劑(ARB)與ACEI比較阻滯AgII更直接、完全（阻滯ACE和非ACE途徑產生的AgII與AT1受體結合）用ARB后，血清AgII水平上升，和AT2受體結合加強，可能發(fā)揮有利作用對緩激肽代謝無影響，不增加血液中的緩激肽水平血管收縮血管增殖 醛固酮分泌心肌細胞增殖交感神經(jīng)活性增加血管舒張抗增殖細胞凋亡AT1AT2血管緊張素 IIAT1 和AT2受體的作用ARB臨床試驗 ELITE

9、 II(Evaluation of Losartan in The Elderly) (2000) 3152例 60歲 NYHA II-IV級，EF40% 隨診1.5年 losartan 與captopril比較，死亡和住院方面無差異 losartan 咳嗽顯著少于captoprilARB臨床試驗 RESOLVD(Randomized Evaluation of Atrategies for Left Ventricular Dysfunction) (1999)評價candesartan, enalapril，兩者合用對CHF的療效768例 NYHA II-IV級，EF40%, 6m步行50

10、0m隨診43wCandesartan和enalapril治療心衰都有效、安全、耐受 二者合用可減輕左室擴張，較單一用藥組明顯 死亡和心衰住院三組無差異ARB臨床試驗 Val-HeFT(Valsartan Heart Failure Trial) (2000)5010例 NYHA II-V級，EF2年Valsartan：聯(lián)合終點危險下降13.3%,住院下降27.5%已用ACEI和 受體阻滯劑者，聯(lián)合終點危險未下降單獨用valsartan：聯(lián)合終點下降44.5%Val-HeFT結論纈沙坦能顯著減少患者病死和病殘率危險的聯(lián)合終點達13.3%明顯減少心力衰竭住院率達 27.5%明顯提高NYHA心功能分

11、級, 射血分數(shù)以及癥狀、體征明顯提高生活質量亞組分析顯示纈沙坦對未服用ACEI或 -受體阻滯劑的患者得益更明顯。ARB在心衰治療中的作用代文是唯一有效治療心衰的ARB；ACEI和ARB均阻斷RAS系統(tǒng)，聯(lián)合應用增加療效；用于不能耐受ACEI及治療效果不滿意的病人；不發(fā)生咳嗽；人體心臟腎上腺素能受體介導的生物反應 生物反應 腎上腺素能受體介導心肌細胞生長 1 2 1正性變力反應 1 2 1（輕微）正性變時反應 1 2心肌細胞毒性 1 2（？ 1)細胞凋亡 1 長期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 NE水平升高 受體興奮 心肌細胞 心肌需氧 心肌肥厚 心律失常 RAS激活 凋亡壞死 增加 心肌缺血 心肌受損 心衰

12、惡化 受體阻滯劑治療CHF 受體阻滯劑 降低心 降低血漿兒 降低腎素血 抗氧化損傷 肌需氧 茶酚胺水平 管緊張素II 擴張血管 改善心功能 延緩心衰進程受體阻滯劑第一代 負性肌力，外周阻力增加 非選擇性 普萘洛爾 CO降低 阻滯12 20%以上不能耐受第二代 CO和血管灌注減少程度 選擇性 美托洛爾 較第一代小 阻滯1 比索洛爾 小劑量79-100%耐受第三代 阻滯12 1 卡維地洛 * 降低后負荷，抵消負性肌力 （受體阻滯 布新洛爾 血流動力學效應：CO 擴血管劑） 肺毛壓 外周阻力 肺阻力 90%以上耐受小劑量 *卡維地洛具有抗氧化作用受體阻滯劑慢性心力衰竭多中心安慰劑對照試驗 試驗 藥物

13、 主要終點 獲得主要終點 其他結果 MDC 美托洛爾 發(fā)病率+死亡率 否 住院MERIT-HF 美托洛爾緩釋劑 死亡率 是 住院CIBIS I 比索洛爾 死亡率 否 住院CIBIS II 比索洛爾 死亡率 是 住院PRECISE 卡維地洛 次極量運動 否 住院MOCHA 卡維地洛 次極量運動 否 死亡和住院Mild Carvedilol 卡維地洛 心衰進展 是 Severe Carvedilol卡維地洛 生活質量 否 COPERNICUS 卡維地洛 死亡率 是BEST 布新洛爾 死亡率 否MERIT-HF美托洛爾緩釋劑心衰隨機干預試驗3991例 LVEF0.40 NYHA II-IV 缺血和非

14、缺血性心臟病美托洛爾緩釋劑12.5mg/d25mg/d200mg/d 平均隨診1年結果（與安慰劑比較） 總死亡率 34%（P=0.00009) 心血管死亡率 38%（P=0.00003) 猝死 41%（P=0.0002) 心衰惡化死亡 49%（P=0.0023) CIBIS II(The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II)2647例 NYHA III-IV LVEF0.35 缺血和非缺血性心臟病比索洛爾1.25mg/d10mg/d 隨診16月結果 比索洛爾死亡156/1327 安慰劑死亡 228/1320 比索洛爾降低死亡率34% (P0.00

15、01) 美國卡維地洛試驗(缺血和非缺血性心臟病)PRECISE (Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise)MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart failure Assessment Study)Mild Heart FailureSever Heart Failure卡維地洛降低死亡危險65%(P=0.0001)COPERNICUS(Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Tri

16、al)隨機、安慰劑、平行對照、多中心研究2289例缺血性和非缺血性心臟病，嚴重慢性心衰，LVEF25%心衰常規(guī)治療(ACEI及利尿劑)2月Carvedilol 3.125mg/d25mg/d 或最大耐受劑量結果 Carvedilol降低死亡率35%(P=0.00014) 74%的患者可耐受目標劑量(50mg/d)受體阻滯劑目標劑量與效果關系 目標劑量 死亡率Metoprolol MDC 100-150mg/d 不降低 MERIT-HF 200mg/d 34%Bisoprolol CIBIS I 5mg/d 20%(NS) CIBIS II 10mg/d 34%心衰時受體阻滯劑用法慢性病情穩(wěn)定的心衰，NYHA II-III，LVEF40%治療前心衰常規(guī)治療(ACEI、利尿劑、地高辛)2-4w小劑量開始，每2w遞增至目標劑量或最大耐受劑量 開始劑量：Carvedilol 3.125mg bid, Metoprolol 6.25mg bid, Bisoprolol 1.25mg/d)