10鄭州-急性心肌炎的診斷與治療現(xiàn)狀

1、急性心肌炎的診斷與治療現(xiàn)狀生物靶向治療教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室ICUHInstitute of Cardiology Union Hospital1概述病毒性心肌炎是指嗜心肌性病毒感染引起的，以心肌非特異性間質(zhì)性炎癥為主要病變的心肌炎臨床譜包括心肌局灶性炎癥引起的無(wú)癥狀心肌炎到心肌彌漫性炎癥所致的重癥心肌炎4188病人有前驅(qū)病毒感染史臨床觀察12月，異常體征消失者屬輕癥；重癥心肌炎病程約需半年，大多數(shù)患者可完全恢復(fù)健康臨床上大約12.5急性病毒性心肌炎可以演變?yōu)閿U(kuò)張型心肌病2病因和發(fā)病機(jī)理主要病原是柯薩奇B組25型和A組9 型 病毒，其次是艾柯病毒和腺病毒，還有流感病毒、腦心肌病毒、風(fēng)疹病毒、合胞病毒

2、等20余種國(guó)內(nèi)七省市調(diào)查表明，兒童以柯薩奇病毒為主占43.6，腺病毒占21.2，艾柯病毒占10.9，其他病毒共占14.33Pathogenesis of MyocarditisLeslie T. Cooper, Jr. Myocarditis. N Engl J Med,2009,360:1526-38.心律失常4Pathogenesis of MyocarditisLeslie T. Cooper, Jr. Myocarditis. N Engl J Med,2009,360:1526-38.心力衰竭5Pathogenesis of MyocarditisLeslie T. Cooper,

3、Jr. Myocarditis. N Engl J Med,2009,360:1526-38.心律失常后遺癥擴(kuò)張型心肌病慢性心力衰竭6宿主防御和免疫反應(yīng)中T細(xì)胞亞型 Kingston HG Mills. Eur. J. Immunol., 2008,38:2636-2649Sheng Xu and Xuetao Cao. Cellular & Molecular Immunology, 2010,7:164-174T cell針對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體/腫瘤免疫反應(yīng) 針對(duì)細(xì)胞外病原體免疫反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)免疫調(diào)節(jié)炎癥/自身免疫反應(yīng) ?7急性病毒性心肌炎患者Th17細(xì)胞促進(jìn)體液免疫應(yīng)答Yuan Jing, L

4、iao Yu-Hua.J Clin Immunol. 2010, 30:2262348通過(guò)線性回歸和相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)血液循環(huán)細(xì)胞因子和B細(xì)胞活性存在相關(guān)性 (n=16 AVMC, R=0.66, P0.01)(n=18 DCM, R=0.47,P0.05)檢測(cè)AVMC組患者和DCM組患者四種抗心肌抗體（包括MHC, ANT, 1-AR和M2-CR），發(fā)現(xiàn)在AVMC組有15例(93.8%)患者四種抗體中至少一種陽(yáng)性，而在DCM組有10例(55.6%),抗體均是IgG型Yuan Jing, Liao Yu-Hua.J Clin Immunol. 2010, 30:2262349研究結(jié)論急性病毒性心肌炎

5、Th17細(xì)胞而不是Th2細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗心肌抗體在病毒性心肌炎后期階段（DCM階段）Th2 細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)應(yīng)答發(fā)揮主導(dǎo)作用Yuan Jing, Liao Yu-Hua.J Clin Immunol. 2010, 30:22623410CVB3誘導(dǎo)急性病毒性心肌炎Th17細(xì)胞促進(jìn)病毒復(fù)制11CVB3病毒感染第五天心臟IL-17mRNA與 CVB3-RNA水平正相關(guān)心臟IFN-mRNA與CVB3-RNA水平負(fù)相關(guān)Yuan J et al. J Immunol. 2010;185(7):4004-10. IL-17通過(guò)抑制INF-功能促進(jìn)病毒復(fù)制12研究結(jié)論我們的研究提示在急性病毒性心肌炎

6、小鼠模型，Th17細(xì)胞促進(jìn)CVB3病毒復(fù)制，IL-17可能是抗病毒免疫平衡調(diào)節(jié)的重要靶點(diǎn)Yuan J et al. J Immunol. 2010;185(7):4004-10. 13CVB3誘導(dǎo)急性病毒性心肌炎小鼠中和IL-17能夠抑制抗ANT抗體產(chǎn)生Yuan J, et al. International Immunopharmacology 10 (2010) 2722714CVB3小鼠急性病毒性心肌炎IL-17mAb抑制CD-19B細(xì)胞增殖和抗ANT抗體產(chǎn)生Yuan J, et al. International Immunopharmacology 10 (2010) 27227CD

7、19+ B淋巴細(xì)胞增殖抗ANT抗體分泌 *p0.05 vs LPS or LPS+isotype control15研究結(jié)論我們的研究結(jié)果提示IL-17通過(guò)調(diào)節(jié)自身抗心肌抗體的產(chǎn)生與急性病毒性心肌炎進(jìn)展有關(guān)，阻滯IL-17可能代表了一個(gè)新穎有希望的治療途徑Y(jié)uan J, et al. International Immunopharmacology 10 (2010) 2722716擴(kuò)張型心肌病患者應(yīng)答T細(xì)胞(Tresp)對(duì)調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)抑制功能的敏感性降低ICUHInstitute of Cardiology Union HospitalHongxia Tang,et al. Hea

8、rt 2010;96:765-772.17增殖抑制試驗(yàn)比較擴(kuò)張型心肌病患者和正常人群CD4+CD25highCD127 lowTreg細(xì)胞調(diào)節(jié)活性ICUHInstitute of Cardiology Union Hospital細(xì)胞分離出來(lái)后加入抗CD3(1.5 mg/ml)和抗CD28(2 mg/ml)預(yù)先包被的平板中，孵育三天后，加入3H標(biāo)記胸腺嘧啶核苷檢測(cè)細(xì)胞增殖活性Hongxia Tang,et al. Heart 2010;96:765-772.18研究結(jié)論擴(kuò)張型心肌病患者Treg細(xì)胞抑制自身T應(yīng)答細(xì)胞的缺陷歸因于應(yīng)答T細(xì)胞對(duì)Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)的敏感性降低因此，改善T應(yīng)答細(xì)胞對(duì)Tre

9、g細(xì)胞介導(dǎo)抑制效應(yīng)的敏感性策略可能在擴(kuò)張型心肌病是有益的治療靶點(diǎn)ICUHInstitute of Cardiology Union HospitalHongxia Tang,et al. Heart 2010;96:765-772.19心肌炎-擴(kuò)張型心肌病的免疫調(diào)節(jié)InflammatoryreactionAcute Myocardial damageImmune system activatedfunctional imbalance of Th1/Th2DCMHFTh0Th1IL-12,T-betTh2IL-4,GATA3Th17TGF-,RORtTregTGF- ,Foxp3 -IL-4,

10、IL-5, DCM CHFTGF-,IL-10 DCM CHF IL-17A,IL-17F,IL-22 AVCM TCLB cellIFN-,TNF-AVCM 病毒20診斷手段1、心肌損傷生物標(biāo)記：血沉、CRP、CK-MB、心肌肌鈣蛋白T/I2、心電圖（ECG）3、心臟超聲（UCG）4、心臟磁共振（CMR）5、心內(nèi)膜心肌活檢（EMB） 心肌炎組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異 局灶性心肌炎的取材誤差 組織學(xué)評(píng)價(jià)特異性的差異1984年Dallas會(huì)議制定了心肌炎組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：心肌炎性細(xì)胞浸潤(rùn)伴有心肌細(xì)胞壞死和(或)附近心肌細(xì)胞變性病毒基因探針原位雜交法和原位RT-PCR：心內(nèi)膜心肌活檢標(biāo)本中查到病毒RNA、

11、外周血病原學(xué)檢查：ELISA檢測(cè)血清柯薩奇病毒IgM抗體，RT-PCR 技術(shù)檢測(cè)外周血白細(xì)胞或血清腸病毒RNA，抗心肌抗體檢測(cè)21Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging (MRI) of the Heart of a 24-Year-Old Man with Acute MyocarditisLeslie T. Cooper, Jr. Myocarditis. N Engl J Med,2009,360:1526-38.Cardiac MRI is being increasingly used to evaluate suspected ac

12、ute myocarditis and to localize sites for endomyocardialbiopsy, with additional detail shown with delayed gadolinium enhancement (Panel A, arrows), in a fourchamber view (Panel B, arrows), and in T2-weighted three-chamber views (Panels C and D, arrows). 22Lymphocytic and Histiocytic Infiltrate andT

13、Lymphocytes in Heart-Tissue Sections from Patients with Acute MyocarditisLeslie T. Cooper, Jr. Myocarditis. N Engl J Med,2009,360:1526-38.Panel A shows acute myocarditis with widespread lymphocytic and histiocytic infiltrate (arrow) and associated myocyte damage (arrowhead)Panel B shows CD3 immunost

14、aining of T lymphocytes in a patient with acute myocarditis. 23急性心肌炎患者心內(nèi)膜心肌活檢Jared W. Magnani and G. William Dec. Circulation, 2006,113:876-890.The pathological diagnosis of lymphocytic (viral) myocarditis requires the presence of a lymphocyte-rich inflammatoryinfiltrate associated with myocyte dege

15、neration or necrosis.The presence of a lymphocytic infiltrate without associated myocyte degeneration or necrosis is not diagnostic of lymphocytic myocarditis and is typically described as “borderline myocarditis.”241、中國(guó)病毒性心肌炎臨床注冊(cè)研究1、中國(guó)病毒性心肌炎臨床注冊(cè)研究 （Chinese registry of viral myocarditis, CRVM）采用多中心前

16、瞻性病例注冊(cè)研究，入選病毒性心肌炎患者1000例（根據(jù)中國(guó)成年人病毒性心肌炎診斷參考標(biāo)準(zhǔn)的改良），年齡 14-60歲，性別不限，符合急性病毒性心肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的五個(gè)條件和臨床類型“十二.五”國(guó)家支撐計(jì)劃課題25急性病毒性心肌炎的診斷參考標(biāo)準(zhǔn) 前驅(qū)感染：在心臟表現(xiàn)出現(xiàn)3周內(nèi)發(fā)生過(guò)上呼吸道感染、急性腸炎等病毒感染 心臟表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：患者出現(xiàn)不能用一般原因解釋的感染后重度乏力、胸悶、舒張期奔馬律、心臟擴(kuò)大、充血性心力衰竭或阿斯綜合征等心電改變：新出現(xiàn)心電圖改變包括室性和室上性心動(dòng)過(guò)速或早搏、房室傳導(dǎo)阻滯、心室撲動(dòng)或顫動(dòng)等心律失常，新發(fā)室內(nèi)束支阻滯、二個(gè)以上導(dǎo)聯(lián)ST段呈水平型下移0.01 mV或ST段

17、異常抬高或出現(xiàn)異常Q波等心臟超聲：超聲心動(dòng)圖檢測(cè)有新發(fā)生的心腔擴(kuò)大、室壁活動(dòng)異常、左室收縮功能降低（EF0.1ng/mL）呈一度升高，無(wú)心臟擴(kuò)大和心力衰竭臨床表現(xiàn)，經(jīng)治療于12個(gè)月內(nèi)逐漸恢復(fù)2）心力衰竭型 病毒感染后13周有乏力、心慌、呼吸困難等癥狀，心肌損傷標(biāo)記物TnT/I升高，發(fā)生心臟擴(kuò)大和心力衰竭，可合并心律失常，部分病人演變?yōu)閿U(kuò)張型心肌病臨床類型“十二.五”國(guó)家支撐計(jì)劃課題29臨床類型3）急性重癥型 病毒感染后12周內(nèi)出現(xiàn)胸痛、心慌、呼吸困難，發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速，室性奔馬律、心力衰竭、心臟擴(kuò)大等臨床表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)心源性休克，心肌損傷標(biāo)記物TnT/I顯著升高 此型病情兇險(xiǎn)，部分病人表現(xiàn)為爆

18、發(fā)性心肌炎，可在數(shù)日數(shù)周內(nèi)死于泵衰竭或嚴(yán)重心律失常4）猝死型 死前無(wú)心臟病表現(xiàn)，常在活動(dòng)中猝死，尸檢證明有本病5）亞臨床型 病毒感染后無(wú)自覺(jué)癥狀，心電圖檢出發(fā)現(xiàn)有 ST-T 改變或房早、室早，數(shù)周之后這些改變自行消失“十二.五”國(guó)家支撐計(jì)劃課題30治療治療目標(biāo)：提高病毒性心肌炎的治愈率，減少心肌炎后遺癥，降低擴(kuò)張型心肌病的發(fā)生率目前對(duì)病毒性心肌炎尚無(wú)特效療法，主要是根據(jù)病情，及時(shí)采取綜合措施31治療1、 休息急性病毒性心肌炎主要病理改變是心肌廣泛散在細(xì)胞壞死灶及周圍間質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn) 盡早臥床休息，可以減輕心臟負(fù)荷 有嚴(yán)重心律失常、心衰的患者，臥床休息1個(gè)月，半年內(nèi)不參加體力活動(dòng) 無(wú)心臟形態(tài)功能改變

19、者，3個(gè)月內(nèi)不參加體力活動(dòng)32治療2、抗病毒治療動(dòng)物試驗(yàn)證明，病毒在細(xì)胞內(nèi)破壞心肌細(xì)胞，心肌中病毒存在不超過(guò)18天 抗病毒治療主要用于疾病的早期，一般抗病毒藥物不能進(jìn)入細(xì)胞，因而無(wú)效-干擾素能夠阻斷病毒復(fù)制和調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，基因工程制備的-干擾素，每支100300萬(wàn)u，每日肌注1 支，2周為1療程 33治療3、黃芪藥理作用：抗病毒作用 在培養(yǎng)的大鼠心肌細(xì)胞感染CVB 病毒后小時(shí)加黃芪，對(duì)心肌細(xì)胞有明顯保護(hù)作用和抑制病毒復(fù)制調(diào)節(jié)免疫 應(yīng)用黃芪后柯薩奇病毒性心肌炎患者免疫功能得到恢復(fù)，自然殺傷細(xì)胞活性顯著增高，-干擾素效價(jià)明顯增高增加心肌收縮力 高濃度黃芪（500 m/mg）通過(guò)抑制心肌細(xì)胞膜N

20、a+K+ATP酶活性，增加心肌收縮力用法：黃芪注射液20g5葡萄糖注射液 250ml，每日1次，靜脈滴注周；然后改用黃芪口服液10g 口服，每日3次，療程3月34治療4、抗菌治療細(xì)菌感染是病毒性心肌炎的條件因子，在治療初期常規(guī)應(yīng)用青霉素400800萬(wàn)u/日靜滴或頭孢類靜滴，療程1周 35治療5、保護(hù)心肌療法急性重癥心肌炎時(shí)，自由基大量產(chǎn)生加重心肌損傷，而超氧化物歧化酶活性下降 Vit C 心肌細(xì)胞模型研究證明，Vit C有明顯保護(hù)心肌不受自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，使細(xì)胞內(nèi)外脂質(zhì)過(guò)氧化物明顯降低用法：Vit C 5g + 250 ml液中 iv drip qd X7天 Vit C 0.2 每日次 輔酶Q10片(能氣朗片) 輔酶Q10大量存在于線粒體， 是細(xì)胞呼吸鏈的重要組成之一，參與氧化磷酸化及能量的生成過(guò)程，并