遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥

1、遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥一、發(fā)展概況 同一種藥物在不同動(dòng)物或人體上作用，可有“量”或“質(zhì)”的差異： 對(duì)于不同種屬，如： 嗎啡對(duì)人、犬及大白鼠是一種相當(dāng)強(qiáng)的中樞神經(jīng)抑制藥，有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，而對(duì)于貓、山羊和馬則可引起興奮和躁動(dòng)。 組胺使犬血壓下降，卻使兔血壓升高，對(duì)豚鼠則主要引起支氣管痙攣，這是受體機(jī)制不同的結(jié)果?！傲俊钡牟煌涵h(huán)己巴比妥在小鼠、犬及人均可引起睡眠，但引起小鼠睡眠所需要血藥濃度約為引起人、犬睡眠所需濃度的4倍以上，且睡眠持續(xù)時(shí)間也短于人和犬。 對(duì)于同一種屬，不同種族/品種、不同個(gè)體也有不同反應(yīng)，這叫個(gè)體差異（interindividual variation）?；蚴侨梭w對(duì)藥物、

2、毒物和激素等產(chǎn)生反應(yīng)的最基本的調(diào)控因子,也是決定這些物質(zhì)各種代謝酶活性表達(dá)的基礎(chǔ)。因而基因是藥物體內(nèi)代謝與機(jī)體反應(yīng)的決定因素。遺傳因素和非遺傳因素共同影響著人體內(nèi)的藥物處置和效應(yīng)。遺傳因素是非遺傳因素的基礎(chǔ)。 1.提出：19世紀(jì)后半葉，Mendel發(fā)現(xiàn)遺傳規(guī)律后就提出了遺傳物質(zhì)在藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)化中起決定作用的理論，并認(rèn)為體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)化酶受遺傳物質(zhì)控制。到20世紀(jì)30年代，已開(kāi)始認(rèn)識(shí)到個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的不同是遺傳結(jié)構(gòu)差異所致。50年代末-60年代初，Kalow和Mustusky等明確提出不同個(gè)體對(duì)某些藥物反應(yīng)的差異受著遺傳因素的控制。Vogel首先創(chuàng)用“遺傳藥理學(xué)”一詞，遺傳藥理學(xué)是研究遺傳在藥物處置

3、(disposition)和效中的作用,闡明人體對(duì)外源性物質(zhì)反應(yīng)個(gè)體差異的原因，它是藥理學(xué)和遺傳學(xué)的邊緣學(xué)科。 藥動(dòng)學(xué)缺陷（pharmacokinetics defects）：遺傳因素對(duì)藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的影響。 藥效學(xué)缺陷（pharmacodynamics defects）：組織、器官、細(xì)胞、受體的遺傳因素使藥物在體內(nèi)產(chǎn)生不同的反應(yīng)。 研究人體的遺傳變異對(duì)藥物反應(yīng)的影響； 研究基因控制藥物代謝和藥物反應(yīng)的分子學(xué)原理； 研究用簡(jiǎn)單的方法預(yù)測(cè)藥物有無(wú)異常反應(yīng)以及預(yù)防方法（防止過(guò)敏、特異質(zhì)反應(yīng)）；研究藥物對(duì)基因的影響和遺傳性疾病的治療。 二、遺傳是藥物體內(nèi)代謝和產(chǎn)生效應(yīng)的決定因素 遺

4、傳是藥物在人體內(nèi)的處置（disposition）過(guò)程和產(chǎn)生效應(yīng)的決定因素，是藥物代謝與反應(yīng)個(gè)體差異的重要原因。藥物代謝或反應(yīng)的遺傳差異常?？捎蓡位蜃儺惢蚨嗷蜃儺愐?。 1單基因變異由一對(duì)等位基因控制所引起的變異稱(chēng)單基因變異（monogenic variance）。遺傳藥理學(xué)單基因變異可表現(xiàn)為編碼某一特定藥物代謝酶的基因的DNA序列發(fā)生變化所致。由于這一酶的特異性基因的等位基因發(fā)生了變化而引起基因產(chǎn)物酶的缺失或變異。 單基因性狀遺傳在遺傳藥理學(xué)方面的基本類(lèi)型及有關(guān)藥物代謝和反應(yīng)的變異有： 常染色體顯性性狀：醛脫氫酶代謝、香豆素抗凝血作用耐受癥、糖皮質(zhì)激素可治性高血壓病、胰島素受體基因引起的胰

5、島素耐受癥，青少年乳糖不耐受癥、惡性高熱癥、血栓形成傾向。 常染色體隱性性狀：乙?；鄳B(tài)性、乙醇敏感度增高、1-抗胰蛋白酶缺陷、二氫吡啶脫氫酶缺陷、雌激素耐受癥、果糖不耐受癥、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶缺陷、甘草誘發(fā)的假性醛固酮過(guò)多癥等。 X性聯(lián)隱性性狀：G6PD缺陷，吡多醇反應(yīng)性貧血、血管加壓素耐受癥。線粒體性狀：氨基糖苷類(lèi)誘發(fā)耳聾。 2多基因變異多基因性狀是由兩個(gè)或兩個(gè)以上的非等位基因，以其相似或相互補(bǔ)的累積效應(yīng)決定的一種性狀。多基因性狀通常為一些可定量的特征身高，智商，腎上腺素引起的心率加快，安替比林消除半衰期等。環(huán)境因素對(duì)多基因性狀可產(chǎn)生影響。只要不是單基因變異，就包含遺傳和環(huán)境兩種因素。此時(shí)，遺

6、傳因素被稱(chēng)為遺傳率。例如，甲苯磺丁脲和苯妥英鈉，保泰松等藥物的血漿半衰期，清除率，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的遺傳率一般為50%而安替比林可高達(dá)98%。但是，遺傳藥理學(xué)的遺傳率并不具生物學(xué)普遍性，只限于被研究的群體。例如，在同一種族和相似飲食習(xí)慣的人群中的非吸煙者之間的安替比林代謝變異，則受到包括營(yíng)養(yǎng)，生活方式，疾病在內(nèi)的許多因互的影響。 3產(chǎn)生藥物代謝酶變異的原因個(gè)體之間藥物代謝酶的差異主要由遺傳因素和環(huán)境因素引起。一般來(lái)說(shuō)，遺傳因素引起藥物代謝酶結(jié)構(gòu)變異導(dǎo)致代謝功能改變，環(huán)境因素則不改變酶的結(jié)構(gòu)，只調(diào)節(jié)代謝酶的活性。遺傳因素及環(huán)境因素都能引起體內(nèi)藥物代謝酶量的改變。引起藥物代謝酶結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的遺傳因素有

7、多種。如功能性等位基因的周轉(zhuǎn)變異體引起藥物代謝酶的活性增高或降低；功能性等位基因親和力變異體引起藥物代謝酶對(duì)底物親和力增高或降低；等位基因和選擇性變異體改變底物或抑制劑反應(yīng)過(guò)程，復(fù)合功能變異體，具有周轉(zhuǎn)變異體、親和力變異體、選擇性變異體三種變異體的功能，具有影響藥物代謝酶的結(jié)構(gòu)。 三、遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響 1.藥物吸收：巨幼細(xì)胞性貧血 三、遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響 2.藥物分布：遺傳性甲狀腺結(jié)合球蛋白缺乏 三、遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響 異喹胍氧化代謝多態(tài)性異喹胍為抗高血壓藥，每日劑量為20400mg,這種高達(dá)20倍的個(gè)體差異是由異喹胍在不同個(gè)體內(nèi)的不同代謝速率所引起。異喹胍主要經(jīng)肝代謝生成4羥異

8、喹胍，人群對(duì)異喹胍的4羥化能力呈二態(tài)分布：強(qiáng)代謝者（EM）和弱代謝者（PM）。這由異喹胍的代謝比值決定,即：后者服用異喹胍8h內(nèi)尿中異喹胍原藥/4羥異喹胍凡12.6，這種類(lèi)型的個(gè)體不能對(duì)異喹胍進(jìn)行4羥異喹胍代謝（弱代謝者），系常染色體隱性遺傳，其基因型是隱性等位基因的純合子（PP）；EM是顯性等位基因純合子(EE)雜合子(EP)。 三、遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響 PM(異喹胍腸代謝)表型的發(fā)生率在具有不同遺傳背景的人群中有顯著差別，白種人PM發(fā)生率遠(yuǎn)高于中日人達(dá)510%。中國(guó)漢人01%，中國(guó)藏族1.52%，維吾爾族0.63%。所以，由遺傳決定的某些藥物氧化代謝多態(tài)性的不同分布可能成為不同種族病人對(duì)

9、這些藥物所需劑量不同的重要原因。4-羥化代謝由CYP2D6催化，即由CYP2D6控制，所以弱代謝者代謝這些藥物的能力受到損害，毒副作用升高。CYP2D6的多態(tài)性與疾病的發(fā)生有一定關(guān)系：PM弱代謝者易發(fā)生紅斑狼瘡和帕金森癥PM因CYP2D6等位基因突變防止肺癌發(fā)生；EM強(qiáng)代謝者易發(fā)生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃腸癌,78%為EM純合子,中國(guó)人EM高達(dá)99%是肺癌高發(fā)人群。 三、遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響 乙?；x多態(tài)性藥物乙?；x受肝內(nèi)胞漿酶乙?；D(zhuǎn)移酶控制，表達(dá)該酶的基因NAT2基因的外顯子密碼發(fā)生不同形式的點(diǎn)突變(M1、M2、M3型)則導(dǎo)致肝內(nèi)NAT2含量不足,藥物乙?；俾蕼p慢，則表現(xiàn)為慢乙?；?/p>

10、表型（稱(chēng)慢乙?；撸Ｋ幬镆阴；芰υ谌巳褐斜憩F(xiàn)出遺傳多態(tài)性，分慢、中、快代謝者。慢乙?；撸撼Ｈ旧w，純合子，隱性性狀；快乙?；撸弘s合子或純合子，顯性性狀。另外，某些非遺傳因素可以增強(qiáng)或減弱乙?；磻?yīng)。例如：飲酒，大量攝取葡萄糖，激素治療，腎功衰竭，肝病患者在這些環(huán)境因素只改變NTA2的活性并不改變NTA2的結(jié)構(gòu)，這沒(méi)有遺傳因素影響顯著。白種人快乙?；哒?050%，中國(guó)人快乙?；哒?080%，加拿大愛(ài)斯基摩人高達(dá)95%。 三、遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響 意義：查明快、慢乙?；硇偷姆植悸视兄趯?duì)經(jīng)乙?；x的藥物的治療效應(yīng)或毒性作用的控制。例如：異煙肼，普魯卡因胺，磺胺類(lèi)，硝西泮等在體內(nèi)均

11、經(jīng)乙酰化代謝。臨床療效：正由于乙酰化代謝的多態(tài)性在結(jié)核病中的影響很大，程度上取決于治療方案：300mg qd無(wú)影響，而300mg 每周一次,則快乙?；咻^難治療,而且復(fù)發(fā)率高，異煙肼血漿濃度低，痰菌消失慢易出現(xiàn)耐異煙肼菌株。三、遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響 不良反應(yīng)：異煙肼治療結(jié)核時(shí)，慢乙?；咝纬奢^高的血藥濃度，藥理作用增強(qiáng)易發(fā)生外周神經(jīng)炎，可以因?yàn)楫悷熾滦罘e導(dǎo)致肝細(xì)胞混合功能氧化酶抑制；異煙肼可引起肝炎，與代謝產(chǎn)物乙酰肼有關(guān)，因?yàn)榭煲阴；唧w內(nèi)，異煙肼生成大量乙酰肼進(jìn)一步生成活生成活性代謝產(chǎn)物致肝壞死。東方人大多數(shù)屬于快乙酰化者。乙酰化表型和某些自發(fā)性疾病的發(fā)生有密切關(guān)系，慢乙?；?，膀胱癌發(fā)病

12、率比隨機(jī)人群高30%。因?yàn)椋阴；叩母魏湍c粘膜不能充分代謝致癌物芳香胺類(lèi)物質(zhì)，使到達(dá)膀胱的芳香胺物質(zhì)增多。膀胱粘膜乙?；敢簿叨鄳B(tài)性，所以慢乙?；卟荒艽x到達(dá)膀胱的芳香胺類(lèi)物質(zhì)，而快乙?；咭字陆Y(jié)腸癌，直腸癌。因?yàn)?，人?lèi)結(jié)腸粘膜酶的特性和膀胱不同，膀胱的氮位乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）活性較高，而羥基芳香胺氧氧位乙酰轉(zhuǎn)移酶（OAT）活性較低,但結(jié)腸的兩者活性都很高。所以，能通過(guò)OAT的作用活化羥基芳香胺類(lèi)。 三、遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響 四、遺傳因素對(duì)藥效學(xué)的影響 1.G6PD缺陷癥 四、遺傳因素對(duì)藥效學(xué)的影響 2.華法林耐受癥 四、遺傳因素對(duì)藥效學(xué)的影響 3.過(guò)氧化氫酶缺乏 四、遺傳因素對(duì)藥效學(xué)的影響 5惡性高熱（