抗原提呈細(xì)胞和抗原處理和提呈

1、關(guān)于抗原提呈細(xì)胞與抗原的處理和提呈第一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月學(xué)習(xí)要求：掌握：抗原提呈細(xì)胞的概念與種類。掌握：抗原提呈細(xì)胞對抗原的攝取和處理加 工的途徑。 MHC 分子的作用。了解：專職抗原提呈細(xì)胞的主要特點。第二張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Introduction一、概念：1、抗原提呈細(xì)胞,又叫輔佐細(xì)胞 antigen presenting cell，APC, or accessory cell能攝取、加工、處理抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細(xì)胞的一類細(xì)胞。指能表達(dá)抗原肽-MHC復(fù)合物的任何細(xì)胞。（廣義）第三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Introd

2、uction一、概念：2、抗原提呈過程 APC將抗原加工處理、降解為多肽片段，并與MHC分子結(jié)合為肽MHC分子復(fù)合物，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面，供T細(xì)胞的TCR識別并結(jié)合的全過程。第四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Introduction二、種類：專職性抗原提呈細(xì)胞（professional APC） 能組成性表達(dá)MHC-類分子，提呈能力強；包括 DC、M、B。非專職性抗原提呈細(xì)胞 其它能加工、處理、提呈抗原的細(xì)胞，抗原提呈 能力弱; 包括：內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞，上皮及間皮細(xì)胞等.第五張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Introduction第六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年

3、6月第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的特點一、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）1、最大特點：顯著刺激初始T細(xì)胞（nave T cell) 增殖是機體適應(yīng)性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的始動者。在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)中具有獨特的地位。Steinman(美國) 于1973年發(fā)現(xiàn)功能最強的APC，Ag提呈能力比M強10-100倍第七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的特點一、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）2、表面標(biāo)志： CD1a、CD11c、CD83 具有典型的樹突狀形狀，膜表面高表達(dá)MHC II類分子，能夠行至淋巴器官和刺激初始T細(xì)胞活化，使之增殖，并具有一些相對特異

4、性表面標(biāo)志的一類細(xì)胞，方能稱之為DC。第八張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的特點一、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）2、表面標(biāo)志： CD1a、CD11c、CD833、來源：髓系來源和淋巴系來源第九張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 髓樣干細(xì)胞多能造血干細(xì)胞淋巴樣干細(xì)胞NK細(xì)胞T細(xì)胞B細(xì)胞淋巴系DC髓系DC髓系DC單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞的來源第十張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的特點一、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）2、表面標(biāo)志： CD1a、CD11c、CD833、來源：髓系來源和

5、淋巴系來源4、組織分布：除腦之外的全身各臟器、數(shù)量 極少在外周血中僅占單個核細(xì) 胞的1%以下第十一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的特點一、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）2、表面標(biāo)志： CD1a、CD11c、CD833、來源：髓系來源和淋巴系來源4、組織分布：除腦之外的全身各臟器、數(shù)量 極少 在外周血中僅占單個核細(xì)胞的1%以下5、分類：淋巴樣組織中的DC，包括IDC、邊緣區(qū)DC、FDC非淋巴樣組織中的DC，包括間質(zhì)性DC、LC體液中的DC，包括隱蔽細(xì)胞、血液DC第十二張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月郎格漢斯細(xì)胞 (Langerhans

6、cells)上皮組織中的LC（1，普通光鏡）捕捉外來抗原后即進(jìn)入引流淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)，成為IDC（2，掃描電鏡照片）。12第十三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月并指狀樹突細(xì)胞（interdigitating DC，IDC）IDC表達(dá)高水平的II類MHC分子和共刺激分子B7，具有激活T細(xì)胞的能力。第十四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月B cellsFDC濾泡樹突細(xì)胞（folicular DC, FDC）淋巴濾泡內(nèi)的FDC通過Fc受體和補體受體捕獲被致敏的抗原，并將其遞呈給B細(xì)胞第十五張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月一、樹突狀細(xì)胞DC的鑒定方法：三方面加以綜合判斷 形

7、態(tài)學(xué)、 組合性細(xì)胞表面標(biāo)志、 在MLR中能刺激初始T細(xì)胞增殖。第十六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月一、髓系樹突狀細(xì)胞分化、發(fā)育、成熟及遷移前體階段未成熟期 遷移期 成熟期 正常情況下，髓系DC大多數(shù)處于未成熟狀態(tài) 未成熟期攝取抗原或接受某些刺激（炎性信號）分化成熟 發(fā)生表面標(biāo)志、功能狀態(tài)的變化成熟過程同時發(fā)生遷移第十七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月前體階段未成熟期 遷移期成熟期部位胎肝、臍血、骨髓成人外周血 實體器官、非淋巴組織上皮細(xì)胞 輸入淋巴管、外周血、肝血、淋巴組織 淋巴結(jié)、脾及Peyer結(jié)的T細(xì)胞區(qū)功能產(chǎn)生各種髓系DC，在急性炎癥下迅速動員至非淋巴組織 攝取加工

8、處理Ag。由非淋巴組織向次級淋巴組織歸巢 經(jīng)淋巴和血液循環(huán)進(jìn)入淋巴結(jié)、經(jīng)外周血至脾 啟動T細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答 提呈Ag肽： MHC復(fù)合物給初始T，并使之激活MHC、 AM介導(dǎo)抗原攝取的受體Ag攝取加工處理能力刺激初始T細(xì)胞能力表達(dá)低表達(dá)高高低 表達(dá)高缺乏低高髓系DC的分化發(fā)育的四個階段第十八張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第十九張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月非成熟DC與成熟DC的特點比較特性 非成熟DC 成熟DCc受體的表達(dá) + -/+甘露糖受體表達(dá) + -/+MHC類分子表達(dá) 半衰期 約10小時 大于100小時 細(xì)胞膜表面數(shù)目 106 7106共刺激分子的表達(dá) -/+ +

9、抗原攝取加工處理的能力 + -/+ 抗原提呈的能 力 -/+ +遷移的傾向性 炎癥組織 外周淋巴組織主要功能 攝取、加工處理抗原 提呈抗原 第二十張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月一、樹突狀細(xì)胞免疫激活作用： DC對T、B有直接與間接激活作用 T：激活T ：提供活化信號；誘導(dǎo)初始T Th1 提呈Ag肽：信號1高表達(dá)輔助刺激分子：B7、CD40信號2高表達(dá)AM：ICAM-1有助于T細(xì)胞進(jìn)一步結(jié)合分泌CKs：IL-12誘導(dǎo)初始T Th1 B：DC誘導(dǎo)Ig類別轉(zhuǎn)換，調(diào)節(jié)B的增殖與分化DC誘導(dǎo)Ig類別轉(zhuǎn)換和釋放可溶性因子調(diào)節(jié)B的增殖與分化第二十一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月DC為

10、T細(xì)胞提供信號1和信號2 肽-MHC分子肽-MHC分子TCR-CD3T細(xì)胞APCCD28CTLA- 4B7B7CD4SSSS第二十二張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月一、樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受：中樞免疫耐受：DC參與在胸腺內(nèi)對發(fā)育中T細(xì)胞進(jìn)行的陰性選擇。外周免疫耐受：第二十三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月一、樹突狀細(xì)胞免疫激活作用：CD34+ cellTNF-,GM-CSFDCPBMCGM-CSF,IL-4DCTAA沖擊致敏DC，回輸入腫瘤患者體內(nèi)分離腫瘤細(xì)胞RNA，負(fù)載于DC，在回輸中流患者體內(nèi)第二十五張，PPT共七十六頁

11、，創(chuàng)作于2022年6月二、單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（Mononuclear phagocyte system，MPS）生物學(xué)特性：功能最活躍的細(xì)胞來源： 分布：占血中白細(xì)胞總數(shù)的13%。表面標(biāo)志：CD14生理特性：吞噬性、粘附性、趨化性、激活骨髓髓樣干細(xì)胞 前單核細(xì)胞 pre-monocyte （骨髓） ） 單核細(xì)胞 monocyte，Mon （血液，數(shù)小時數(shù)十小時） 巨噬細(xì)胞 macrophage，M （組織，數(shù)月數(shù)年）第二十六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月單核巨噬細(xì)胞（monocytes and macrophages）第二十七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 單核細(xì)胞 M

12、onocyte ( blood ) 庫普弗細(xì)胞 Kupffer cells ( liver ) 腎小球間質(zhì)細(xì)胞 Mesangial cells ( kidney glomerulus ) 小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 Microglia ( brain ) 肺泡巨噬細(xì)胞 Alveolar macrophages ( lung ) 組織細(xì)胞 Histiocyte ( connective tissue )Macrophage-Different names in different tissues第二十八張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月單 核 巨 噬 細(xì) 胞單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。

13、透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達(dá)、粒體豐富、胞漿顆粒明顯（中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）。第二十九張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月二、單核-巨噬細(xì)胞 生物學(xué)功能（一）、識別、清除病原體等抗原性異物（二）、參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)（三）、對腫瘤和病毒感染等靶細(xì)胞的殺傷作用（四）、加工提呈抗原，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答（五）、免疫調(diào)節(jié)作用第三十張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 （一）識別、清除病原體等抗原性異物模式識別受體：特定的膜分子調(diào)理性受體：Fc受體、補體受體1、巨噬細(xì)胞對病原體等抗原性異物的識別第三十一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十二張，PPT共七十

14、六頁，創(chuàng)作于2022年6月（1）、巨噬細(xì)胞表面的模式識別受體及其作用病原體 特定的分子結(jié)構(gòu)-病原相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular pattern, PAMP）脂多糖、甘露糖、細(xì)菌DNA等第三十三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1) 甘露糖受體（mannose receptor）CLCLCLCLCLCLCLCLF2 CRDCOOH細(xì)胞壁糖成分中的甘露糖、巖藻糖等第三十四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2) 清道夫受體（Scavenger receptor） 陰離子聚合物：細(xì)菌細(xì)胞壁、衰老的細(xì)胞SSCOOH COOHNH2NH2 2HNS

15、 Scavenger receptor第三十五張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月TLR111 PAMP (pathogen-associated molecular pattern)3) Toll 樣受體（Toll like receptors, TLR ）Recognition and signaling pathway of LPS and lipid A. 第三十六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（2）、巨噬細(xì)胞表面的調(diào)理性受體及其作用第三十七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月IgGC3b,C4bOpsoninOpsonic receptorsIgG FcRI,

16、RII,RIIIC3bR,C4bR.第三十八張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1） IgG Fc受體介導(dǎo)的調(diào)理作用Fc第三十九張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月C3bCR （C3b,C4b）2） 補體受體介導(dǎo)的調(diào)理作用CR第四十張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2、巨噬細(xì)胞對病原體等抗原性異物的殺傷消化和清除第四十一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Phagocytose and killing of the pathogenN123Digestion NrecognitionN phagocytoseBinding the lysosome and being

17、 as the Phagosome, and digest the bacteria.Macrophage recognize the bacteria by the opsonin receptor and pattern receptorswathe the bacteria and form Phagosome,Opsonin receptorPattern receptor第四十二張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）、參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)第四十三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月吞噬細(xì)胞腫瘤細(xì)胞介導(dǎo) ADCC（anti

18、body-dependent cell-mediated cytotoxicity）（三）、對腫瘤和病毒感染等靶細(xì)胞的殺傷作用第四十五張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）、加工提呈抗原，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答第四十六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月T cell吞噬細(xì)胞MHC分子抗原肽TCRT 細(xì)胞第四十七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）、免疫調(diào)節(jié)作用Activated macrophageIL-8IL-6IL-1MCP-1NK cell-IFNTNF,IL-12T，B第四十八張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月三、B淋巴細(xì)胞既是體液免疫應(yīng)答的執(zhí)行細(xì)胞，又

19、是專職APCB細(xì)胞提呈抗原，尤其低濃度抗原B細(xì)胞提呈抗原功能與mIg有關(guān)濃集抗原，并使之內(nèi)化。 第四十九張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 抗原的處理和提呈抗原處理 APC將抗原降解、加工處理成多肽片段，與MHC分子結(jié)合形成抗原肽-MHC復(fù)合物，表達(dá)于膜表面的過程?？乖岢?APC與T細(xì)胞接觸，抗原肽-MHC被T細(xì)胞識別，從而將抗原信息傳遞給T細(xì)胞的過程。第五十張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 抗原的處理和提呈根據(jù)抗原來源：外源性抗原（exogenous antigen） 來自APC外，需被攝入細(xì)胞內(nèi)才能進(jìn)行加工處

20、理，以抗原肽MHC II類復(fù)合物形式表達(dá)于細(xì)胞表面，提呈給CD4+ T細(xì)胞識別。內(nèi)源性抗原（endogenous antigen） 由APC胞內(nèi)合成，直接被APC加工處理，以抗原肽MHC I類分子復(fù)合物形式表達(dá)于細(xì)胞表面，提呈給CD8+ T細(xì)胞識別。第五十二張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月外源性抗原和內(nèi)源性抗原的產(chǎn)生Flash第五十四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月一、抗原的攝取巨噬細(xì)胞攝取方式 胞飲 吞噬 受體介導(dǎo)的胞吞第五十五張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月一、抗原的攝取未成熟DC對抗原的攝取 巨吞飲作用：吞入

21、非常大量的液體，達(dá)細(xì)胞體積的一半/小時； 受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用 FcR：捕捉Ag-Ab復(fù)合物。甘露糖受體：攝取甘露糖化及巖藻糖化抗原。特點：高效性、選擇性及飽和性，有效捕捉濃度很低的相應(yīng)Ag 吞噬作用：攝取大顆?；蛭⑸铮?.5 m）第五十六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月B細(xì)胞對抗原的攝取攝取抗原的兩種方式：非特異的胞飲作用 BCR介導(dǎo)的內(nèi)吞 B mIg-Ag 肽- MHC- Th 抗原濃度非常低的情況下也能有效提呈抗原。一、抗原的攝取第五十七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月外源性抗原的攝取mIg介導(dǎo)的內(nèi)吞補體受體介導(dǎo)的內(nèi)吞Fc受體介導(dǎo)的內(nèi)吞吞飲吞噬被動吸附Flash第五十

22、八張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 1、外源性抗原的加工處理及提呈 （MHC-類分子途徑）蛋白質(zhì)Ag 2、內(nèi)源性抗原的加工處理及提呈 （MHC-類分子途徑）蛋白質(zhì)Ag蛋白質(zhì)Ag通過哪條途徑被提呈，主要取決于其來源。二、抗原的加工處理第五十九張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1、外源性抗原的處理過程蛋白抗原 與APC結(jié)合 內(nèi)吞 運送內(nèi)體（endosome） 被內(nèi)體膜上的蛋白酶水解成多肽片段 并隨內(nèi)體轉(zhuǎn)運至溶酶體 加工成多肽（多數(shù)為10-30個氨基酸殘基的短肽）在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)新合成的MHC-（Ii） 轉(zhuǎn)運到高爾基體 轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)體腔 與抗原結(jié)合 形成MHC-抗原肽復(fù)合物 運送到細(xì)胞膜表面

23、二、抗原的加工處理第六十張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月溶酶體MIIC第六十一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 Ii的主要功能：a、促進(jìn)MHC-類分子二聚體的形成；b、促進(jìn)MHC-類分子在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運（ERGolgi）c、阻止MHC-類分子在ER內(nèi)與某些內(nèi)源性多肽的結(jié)合。（二）MHC-II類分子途徑對抗原的加工處理第六十二張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 細(xì) 胞 核 CD4 T 細(xì)胞 APCB7CD285 MHC-II 類 分 子 抗 原 呈 遞 途 徑MHC-II分子的合成a,b鏈和不變鏈的運輸 運輸至膜表432

24、溶酶體 吞噬體CD4TCR抗原肽1第六十四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 （二） MHC-類分子途徑對抗原的加工處理替代途徑: 外源性抗原 APC表面的空載MHC-直接結(jié)合吞噬入APC內(nèi) 外源性抗原 與再循環(huán)至胞內(nèi)的 內(nèi)體 降解為多肽 空載的成熟MHC-結(jié)合 抗原肽：MHC-至胞膜表面第六十五張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月二、抗原的加工處理（一）MHC-類分子途徑對抗原的加工處理 LMP：Low molecular weight polypeptide，低分子量多肽 Large multifunctional protease，巨大多功能蛋白酶 由MHC-類基因LMP2

25、、LMP7編碼產(chǎn)生。 TAP：transporter associated with Ag processing or transporter of antigenic peptides, 抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體，或抗原肽轉(zhuǎn)運體 由MHC-類基因（與LMP基因相鄰）編碼產(chǎn)生， 由TAP1和TAP2分子形成的跨越ER膜的異二聚體（6次跨越）。 TAP1與TAP2構(gòu)成肽結(jié)合域。第六十六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月內(nèi)源性抗原的加工處理及提呈（MHC-類分子途徑）胞漿內(nèi)蛋白 胞漿蛋白酶體 HSP70核蛋白（proteasome）肽段與 HSP90結(jié)合轉(zhuǎn)運至ER表面病毒蛋白 LMP 與TAP結(jié)

26、合 進(jìn)入ER腔內(nèi)， 由HSP96提交至 新合成的MHC- 肽段：MHC- CD8+T細(xì)胞識別 細(xì)胞表面 Golgi （813AA）1、該長度為TAP高親和力長度；2. MHC-類分子結(jié)合槽兩端封閉。任何表達(dá)MHC-類分子的細(xì)胞均可為內(nèi)源性抗原提呈細(xì)胞。第六十七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十八張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十九張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月TAPMHCI分子的合成 MHCI，2m 和抗原肽的組裝 運輸至膜表面短肽內(nèi)源性蛋白 細(xì) 胞 核 CD8 T 細(xì)胞 APCB7CD281234 MHC-I 類 分 子 抗 原 呈 遞 途 徑 MHC-I