藥理學教學課件腎上腺素受體激動藥

1、第十章 腎上腺素受體激動藥 (adrenoceptor agonist)Thomas Wharton1656 Wharton associated adrenal glandswith nerve plexus.Thomas Renton Elliott, 1904 Elliott, showed sympathetic nervesproduce their effects by liberatingadrenaline.JN Langley1901 John Newport Langley foundedconcept of receptors.In the 20th century. G

2、eorge Oliver, Edward Schfer and Henry Dale were to clarify the physiology and show the way for clinical applications of adrenaline.Ten years after Elliotts researches, Sir Henry Dale (1875-1968) (Figure 3) played a crucial role in developing adrenaline.30With his friendOtto Loewi (18731961), Dale al

3、so investigated acetylcholine, which they found related closely to the effects of the parasympathetic stimulation succinctly summarised in LoewisNobel lecture The Chemical Transmission of Nerve Action. Until that time, acetylcholine had not been isolated and could not be consideredas a transmitter o

4、f nerve impulses.Dale and Loewi later demonstrated its crucial neurotransmitter role, for which they shared the Nobel Prize of 1936.是一類化學結(jié)構(gòu)與腎上腺素相似的胺類藥物，能與腎上腺素受體結(jié)合并激動受體，產(chǎn)生與腎上腺素相似作用.定義：擬交感胺 (sympathomimetic amines)1256HOHO兒茶酚123456CHNCHabb- 苯乙胺第一節(jié) 構(gòu)效關(guān)系及分類CHNCHab1256HOHO兒茶酚胺NA,AD,ISO,DOPACatecholamines

5、1、2受體激動藥（去甲腎上腺素） 1受體激動藥（去氧腎上腺素） 2受體激動藥（羥甲唑啉，可樂定）2. 、 受體激動劑（腎上腺素）1、2受體激動藥（異丙腎上腺素） 1受體激動藥（多巴酚丁胺） 2受體激動藥（沙丁胺醇）3. 受體激動劑分 類 1. 受體激動劑去甲腎上腺素 腎上腺素異丙腎上腺素 腎上腺素多巴胺麻黃堿第二節(jié) 、 受體激動藥 腎上腺素 Adrenaline , epinephrine來源： 腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細胞分泌，先合成去甲腎上腺素，經(jīng)苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化，生成腎上腺素 HOCCH2HOHHOCH3NH（AD）多巴BNa+A多巴胺 NA ATP.PNA NE ATP.PCa2+

6、軸突鈣通道突觸后細胞腎上腺素能受體酪氨酸羥化酶酪氨酸酪氨酸神經(jīng)末梢代謝彌散苯乙胺 N甲基轉(zhuǎn)移酶腎上腺素 HOCCH2HOHHOCH3NHHOCCH2HOHHONH2去甲腎上腺素藥理作用 1.血管:收縮小動脈和毛細血管前括約肌 皮膚、粘膜、內(nèi)臟（腎）血管、毛 細血管前括約肌以1 為主 血管 收縮； 骨骼肌和冠狀動脈（2 為主） 血管擴張；冠狀血管擴張，冠脈血流量增加，其原因有三點：1.2受體興奮所致的擴張冠狀動脈作用3.1-R興奮 正性縮率作用 相對 延長心臟舒張期2.1-R興奮 心肌代謝產(chǎn)物 ，尤其 是腺苷的擴血管作用腺苷與A2受體相結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，調(diào)節(jié)NO信號及血管平滑肌細胞KATP

7、；抑制內(nèi)皮素釋放，抑制血小板聚集；減少超陰離子生成。2. 心臟：(positive chronotropic effect)(positive dromotropic effect)(positive inotropic effect)不利：提高心肌代謝，心耗氧量增加，加之心肌興奮性增加，如劑量過大或靜注過快，易引起心律失常（期前收縮、室顫）作用于心肌、傳導系統(tǒng)、竇房結(jié)1-R 心收縮力 ，傳導 ，心率 ，心輸出量 擴張冠脈血管，改善心肌供血有利！3. 血壓 治療量(皮下注射0.5-1mg或10g/min靜滴)： 興奮心臟，心輸出量增加，收縮壓升高. 骨骼肌血管擴張抵消皮膚粘膜血管的收縮, 外周

8、阻力變化不明顯，舒張壓升高不變或下降，脈壓差加大。血壓較大劑量：除強烈興奮心臟外，還可使血管平滑肌1受體興奮占有優(yōu)勢，尤其皮膚黏膜腎臟和腸系膜血管強烈收縮收縮壓和舒張壓均升高，脈壓不變或降低。人體靜滴NA, AD和ISO后的效應上：收縮壓中：平均動脈壓下：舒張壓AD的典型血壓改變呈雙相性：高濃度： 1激動占優(yōu)勢 低濃度： 2激動占優(yōu)勢 AD 可興奮腎小球旁器細胞1受體，引起腎素分泌增加，血壓升高 易發(fā)生腦溢血，即高血壓、甲亢、器質(zhì)性心臟病禁用 AD的后擴張作用較大劑量靜脈注射AD時，血管收縮（-R興奮），收縮壓、舒張壓均升高。如用-R阻斷藥（酚妥拉明）可取消AD收縮血管作用，再用AD，血管單純

9、呈擴張作用，血壓下降。思考精神分裂癥患者，氯丙嗪治療，氯丙嗪同時具有-R阻斷作用，如過量中毒，能用AD搶救嗎？4.平滑?。篈. 舒張支氣管激動支氣管平滑肌上的2受體， 發(fā)揮強大舒張支氣管的作用(2) 通過催化cAMP合成，抑制肥大細胞（2）釋放過敏物質(zhì)，減輕黏膜痙攣，減少滲出。(3) 收縮支氣管黏膜上的血管(1) ，降低毛細血管的通透性，有利于消除支氣管黏膜水腫支氣管哮喘（尤其控制急性發(fā)作）B. 胃腸平滑肌: 松弛，表現(xiàn)為胃松弛、腸張力降低。蠕動頻率和幅度降低.原因：激動腸神經(jīng)叢膽堿能神經(jīng)末梢2受體，抑制Ach釋放。C. 膀胱：(+) 2受體，逼尿肌舒張, (+) 1受體，括約肌和三角肌收縮

10、排尿困難和尿潴留輸尿管膀胱括約肌(1, M3),前列腺尿道2M35. 代謝：升高血糖：(+)肝臟2，2 肝糖原分解、 糖異生;(+) 胰腺2, 胰島素分泌(+) 胰腺2, 胰高血糖素分泌升高血中游離脂肪酸：(+）3 甘油三酯酶活性增加，脂肪分解加速。6.中樞神經(jīng)興奮：大劑量時出現(xiàn)， 可引起激動、嘔吐、驚厥。7. 眼睛交感神經(jīng)興奮經(jīng)常伴有擴瞳，但滴用腎上腺素時擴瞳不明顯，但可使正常人和開角型青光眼患者的眼內(nèi)壓降低，可能是與減少房水產(chǎn)生和促進其回流有關(guān)1.口服無效，first-pass elimination.2.皮下注射收縮血管，吸收緩慢,肌內(nèi)注射吸收快.3.代謝： 體內(nèi)過程：起效快，作用強，維

11、持時間短.MAO 、COMT臨床應用1. 心臟驟停 在采取綜合措施的前提下，可心室內(nèi)注射.溺水 麻醉和手術(shù)意外 藥物中毒 傳染病 心臟傳導阻滯 電擊等。 綜合措施：有效的人工呼吸和心臟擠壓、糾正酸中毒.0.250.5mg，生理鹽水稀釋10倍，心臟驟停是指心臟射血功能的突然終止，大動脈搏動與心音消失，重要器官（如腦）嚴重缺血、缺氧，導致生命終止。這種出乎意料的突然死亡，醫(yī)學上又稱猝死。引起心跳驟停最常見的是心室纖維顫動。若呼喚病人無回應，壓迫眶上、眶下無反應，即可確定病人已處于昏迷狀態(tài)。再注意觀察病人胸腹部有無起伏呼吸運動。如觸頸動脈和股動脈無搏動，心前區(qū)聽不到心跳，可判定病人已有心跳驟停2.過

12、敏性休克： 急性、嚴重過敏反應, 包括過敏性休克，腎上腺素是首選藥 收縮血管，使血壓上升 （+）心臟；擴張冠脈， 改善心功能 擴張支氣管，收縮支氣管粘膜血管 ， 減輕支氣管粘膜水腫，解除呼吸困難 過敏性休克: 小血管擴張，毛細血管通透性 ，血漿容量和外周阻力 ，血壓支氣管平滑肌痙攣，粘膜水腫 呼吸困難心臟抑制過敏性休 克的特點腎上腺素為治 療過敏性休克 的首選藥物 11， 23.支氣管哮喘的急性發(fā)作對支氣管的舒張作用強大，對炎癥時的支氣管可通過三條途徑發(fā)揮其治療作用： 激動支氣管平滑肌的2受體 抑制肥大細胞釋放過敏物質(zhì)， 如組織胺。 收縮支氣管粘膜血管(1)，降低毛細血管的通透性，有利于消除水

13、腫、減少滲出。 延緩局麻藥吸收 延長局麻時間 減少局麻藥吸收 減少中毒反應 用法：1：25萬, 一次用量不超 過 0.3mg 止血:0.1%AD的棉球局部應用。4.與局麻藥配伍及局部止血. 5. 治療青光眼：在眼科主要用其血管收縮，瞳孔散大和降低眼內(nèi)壓的作用。盡管腎上腺素用于治療原發(fā)及繼發(fā)開角型青光眼已有很長的歷史，關(guān)于該藥的研究較多，但至今為止，關(guān)于該藥的作用于機制仍有爭論。 在人眼及動物眼，腎上腺素通過2受體介導機制增加房水經(jīng)小梁網(wǎng)通道流出。腎上腺素刺激2受體，2受體興奮激活腺苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量增加，cAMP影響小梁細胞骨架，改變細胞結(jié)構(gòu)及小梁網(wǎng)的粘附和收縮作用，減少

14、小梁網(wǎng)房水排出通道的阻力使房水排出增多，眼內(nèi)壓下降不良反應 心悸、煩躁、血壓升高甚至腦出血心律失常心室纖顫禁忌證 腦動脈硬化、器質(zhì)性心臟病、糖尿病、甲亢等。高血壓、禁用 麻黃堿（ephedrine） 系中藥麻黃中提取的生物堿，藥用品人工合成?！爸箍饶嫔蠚狻薄２萋辄S 木賊麻黃 中麻黃CCHHOHNHCH3CH3冰毒HOCCH2HOHHOCH3NH搖頭丸特點： 非兒茶酚胺，性質(zhì)穩(wěn)定，可口服；直接激動腎上腺素受體中樞興奮作用顯著藥理作用較AD弱，持續(xù)時間長。對代謝影響弱間接作用：促進NA釋放，易產(chǎn)生快速耐受性（Tachyphylaxis）如收縮血管、心肌興奮、血壓升高、松弛支氣管平滑肌1.CNS興奮

15、(+)大腦皮層及大腦皮層下中樞；對血管運動中樞及呼吸中樞略有興奮精神興奮，不安,失眠.藥理作用2. 心臟：（+）心臟1受體, 收 縮力增加 、心排出量增加、心率反 射性減慢，兩者抵消，心率變化不明 顯。3.血管血壓：皮膚黏膜及內(nèi)臟血流減少，冠脈、腦、骨骼肌血流量增加；升壓作用緩慢而持久(3-6h) 4.平滑?。?松弛 5.快速耐受性(Tachyphylaxis)25ml/小時 禁忌癥高血壓，動脈硬化，器質(zhì)性心臟?。簧倌?、無尿。去氧腎上腺素（苯腎上腺素，新福林) (Phenylephrine, neosynephrine）化構(gòu)：非兒茶酚胺類 作用：主要興奮1受體。 1. 選擇性激動1受體, 反射

16、性抑制心臟2. 不被MAO破壞3. 對腎血流影響較大，腎血流減少比NA更為明顯4. 可im或iv5. 可擴瞳（興奮瞳孔開大?。? 一般不升高眼壓用途抗休克，或麻醉引起的低血壓，靜脈或 肌肉注射 2. 陣發(fā)性室上性心動過速 3. 擴瞳，查眼底優(yōu)點：作用小于阿托品，維持短， 無眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹. 第四節(jié)受體激動藥 異丙腎上腺素（isoprenaline）激活1，2 受體,屬于兒茶酚胺類，為人工合成品。 HOCCH2HOHHOCH3NH藥理作用：激動121. 心臟：（+）心臟1受體,心收縮力增強，傳導加速，心率加快.2. 血管和血壓：舒張血管（骨骼肌，冠脈）；收縮壓升高而舒張壓略降，但大劑量靜脈

17、注射可致舒張壓過度下降,不利冠脈灌流.人體靜滴NA, AD和ISO后的效應3. 支氣管平滑肌: 興奮2，舒張支氣 管平滑肌，比AD作用強； 抑制組胺等釋放4. 其他: 增加耗氧、升高血游離脂肪 酸, 但升高血糖作用較弱.治療劑量時，中樞興奮作用不明顯。體內(nèi)過程 口服在腸粘膜與硫酸結(jié)合而失效 代謝：COMT，較少被MAO代謝 給藥方法：氣霧劑、舌下含服1. 心臟驟停：2.房室傳導阻滯：-度3.感染中毒性休克：低排高阻型臨床應用4.支氣管哮喘急性發(fā)作房室傳導阻滯是指竇房結(jié)發(fā)出的沖動，從心房傳到心室的過程中發(fā)生阻滯。常見病因為器質(zhì)性 心臟病 ，各種 心肌炎 ，洋地黃、奎尼丁等藥物影響；也可見健康運動

18、員和重體力勞動者以及壓迫眼球和頸動脈竇、胸腔和頸部腫瘤刺激迷走神經(jīng)等。治療：常用異丙腎上腺素每4小時舌下含510mg；人工心臟起搏器不良反應 心悸、頭痛、注意控制心率。劑量過大，可致心肌耗氧量增加，引起心律失常，甚至心室顫動。 禁忌癥 冠心病、心肌炎、甲亢。 多巴酚丁胺(dobutamine)作用特點：1.選擇性作用于1 受體，對多巴胺受體無作用2.增加心排出量和心肌收縮力3.用于心肌梗死伴心力衰竭的患者掌握NE、腎上腺素、多巴胺、 異丙腎上腺素的藥理作用、臨床應用、不良反應及禁忌癥熟悉麻黃堿、間羥胺的作用特點和臨床應用了解去氧腎上腺素、多巴酚丁胺的作用特點和臨床應用A型題1.去甲腎上腺素治療上消化道出血時的給