SLE的免疫抑制治療課件

1、SLE的免疫抑制治療第1頁，共114頁。第2頁，共114頁。SLE患病率 40-200/100000生存率 1950 50%/4年 現(xiàn)在 80%/15年第3頁，共114頁。第4頁，共114頁。欣凱 在全世界的種族中，漢族人SLE發(fā)病率位居第二第5頁，共114頁。SLE是中國人群高發(fā)的惡性疾病SLE是我國最常見的自身免疫性疾病患病率約70/10萬; 女性113/10萬歐美人群患病率僅為14.6-68/10萬過去40年，SLE的發(fā)病率上升了2-3倍 19501979：1.51/10萬19801992：5.56/10萬Lancet 2001;357:102732第6頁，共114頁。第7頁，共114頁

2、。第8頁，共114頁。SLE相關臨床表現(xiàn)多中心、連續(xù)性、前瞻性“歐洲-狼瘡項目”，項目從1991年開始，共納入1000例SLE患者，隨訪10年。Cervera R, Khamashta MA, Hughes GRV. Lupus, 2009; 18: 869-874第9頁，共114頁。第10頁，共114頁。第11頁，共114頁。第12頁，共114頁。第13頁，共114頁。SLE=?SLE = NL/SLE+ CNS-LE/SLE+ 血管炎/SLE+ 血液系統(tǒng)受累/SLE+ 狼瘡性肺炎/SLE+ 皮膚受累/SLE+ 消化系統(tǒng)受累/SLE+ 心血管受累/SLE+.第14頁，共114頁。第15頁，共

3、114頁。Remission is Very Rare in SLE16Only 3% have remissionThe presence of arthralgias, anticardiolipin, anti-RNP and low C3 means it is UNLIKELY there will be a remissionPetri M, Link K. Arthritis Rheum. 2006;54(9, suppl.):S443第16頁，共114頁。New Knowledge About the Pathogenesis of SLE17Plasmacytoid DCsM

4、yeloid DCsB cellsT cellsLymphoid organizationCytokinesMigrate to target organsBAFF APRILImmune complexesIFN-CD40L/CD40Antigen presentationCD28/B7CD40L/CD40Adapted from Ramanujam M. Davidson A. Arthritis Research and Therapy. 2004;6:197-202 BLyS 第17頁，共114頁。Targeted Therapies Can Interrupt the Cycle o

5、f SLE18Anti-CD20Anti-CD22Plasmacytoid DCsMyeloid DCsB cellsT cellsLymphoid organizationCytokinesMigrate to target organsBAFFAPRILImmune complexesIFN-CD40L/CD40Antigen presentationCD28/B7CD40L/CD40XAnti-IFN-XXXXXAnti-CD40LAnti-CD40LCTLA41gXTACI-IgBAFF-R-IgAnti-BLySAdapted from Ramanujam M. Davidson A

6、. Arthritis Research and Therapy. 2004;6:197-202 BLyS Anti-T cellAnti-T cellCTX第18頁，共114頁。CTLA4-Ig第19頁，共114頁。SLE的生物學復雜性CD40:CD40L和CD28:B7的相互作用使T細胞活化，輔助B細胞成熟和增殖，各種手段用于干預這一過程重建SLE患者體內平衡抗CD40L,CTLA-4Ig分別用于阻斷CD40:CD40L和CD28:B7，但未有明確證據(jù)抗CD20單抗在許多非對照研究中顯示療效抗CD22單抗(Epatruzumab)可能減輕活動性其他還有抗Blys,TACI-Ig(Ataci

7、cept),抗IFN(MEDI-545),抗TNF等進一步需明確各種藥物針對何種損害和哪一階段，更深入研究SLE發(fā)病機制，明確不同患者的主要免疫損害Ann Rheum Dis 2009，68（suppl 3）；46Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):46第20頁，共114頁。Targeted Therapies抗CD20單抗Rituximab（美羅華）Belimumab (Anti-BAFF) 抗體TACI-Ig(Atacicept)抗CD40 L抗體和抗CD154抗體Abatacept (CTLA4-Ig融合蛋白)Abetimus （ anti-dsDNA）Eprat

8、uzumab （ CD 22 ）MEDI-545（抗IFN）抗TNF等第21頁，共114頁。Targeted Therapies: Clinical Trial Experience22Targeted TherapyPhase TrialTargetOutcome MeasureResultAbetimus1IIIanti-dsDNARenal flaresNegativeBelimumab2 II*BLySSLEDAINegative (except serologically + subset)Rituximab-Explorer3IIICD 20BILAG non-renalNegat

9、iveRituximab-Lunar4IIICD 20RenalNegativeEpratuzumab5 II*CD 22BILAGPositiveAbatacept6IICo-stimulationDiscoid, arthritis, pleurisyNegative* Phase III trials are ongoing* Phase IIb trials are ongoing1. Cardiel MH et al. Arthritis Rheum. 2008;58(8):2470-802. Petri M et al. American College of Rheumatolo

10、gy (ACR) 2007 Annual Scientific Meeting; Abstract 13163. Merrill JT et al. American College of Rheumatology (ACR) 2008 Annual Scientific Meeting; Abstract L124. Genetech Press Release March 2009 /gene/news/press-releases/display.do?method=detail&id=119475. Petri M et al. Arthritis Rheum 2008;58(9, s

11、uppl):S5716. Merrill JT et al. American College of Rheumatology (ACR) 2008 Annual Scientific Meeting; Abstract L15 第22頁，共114頁。目前的治療現(xiàn)狀：LN仍然影響著狼瘡患者的生存隨著糖皮質激素和細胞毒類藥物的使用，狼瘡性腎炎（LN）患者的生存率得到了顯著的改善； 然而，治療相關性毒性仍是一個主要的問題。不是所有的LN患者都能獲得滿意的療效，對一線免疫抑制藥物的治療應答率也有待提高。10年中，有35%的患者至少出現(xiàn)過一次腎臟疾病復發(fā)，5%-20%的患者發(fā)展為終末期腎?。‥SRD）

12、。第23頁，共114頁。第24頁，共114頁。提示腎臟結局不良的預后因素非裔美國患者；社會- 經(jīng)濟狀態(tài)較差；依從性差；初始腎活檢中發(fā)現(xiàn)慢性病灶；腎病復發(fā)；很重要的一點是：對初始治療反應差。FA Houssiau and EM Ginzler Lupus 2008;17:426-430.第25頁，共114頁。目前的LN治療模式對患者給予中-大劑量的激素+細胞毒類藥物進行嚴格的免疫抑制治療以便在短期（誘導期3-12個月）內達到誘導緩解；獲得治療應答；通過在較長時間（維持期5-10年）內給予安全的免疫抑制治療以使治療應答長期持續(xù)存在。第26頁，共114頁。完全緩解(CR)是在經(jīng)典免疫抑制治療背景下,

13、 評價其他治療方案具有更優(yōu)越的誘導緩解效果的一個非常合適的主要研究指標對治療應答的定義范圍包括從直接的臨床反應（如：尿蛋白減少50%以及腎功能保持穩(wěn)定）到CR（定義為：腎功能正常、無蛋白尿、且尿檢驗正常）；近期的臨床對照試驗顯示：僅有5%-20%的LN患者在治療6個月后達到了嚴格意義上的CR 。第27頁，共114頁。治療時間那些獲得緩解且停止治療后未出現(xiàn)腎炎復發(fā)的患者，比出現(xiàn)復發(fā)的患者接受免疫抑制治療的時間更長；他們的治療時間為5年。FA Houssiau and EM Ginzler Lupus 2008;17:426-430.第28頁，共114頁。一、無SLE的臨床表現(xiàn)，僅免 疫血清學檢查

14、異常（ANA不特異；抗DNA， Sm抗體)二、輕癥表現(xiàn)、尿蛋白3g/d 無大量RBC,腎功正常三、腎病綜合征、尿RBC多少不定、 腎功能正常四、腎炎綜合征+腎病綜合征、 腎功有損害五、全身活動性病變和/或腎炎 綜合征、進行性少尿Scr六、伴溶血性尿毒癥、抗磷脂抗 體綜合征七、伴惡性高血壓八、臨床及病理均呈慢性過程病理型病理III型、型病理型、重型 a or a/c 病理型細胞新月體血管炎襻壞死伴血栓性微血管病密切追蹤P2040mg/d, CTX?P6080mg/d+CTXP沖擊治療P+CTXP沖擊治療 P+CTX+抗凝 藥物或阿司匹靈首先降壓不要用P、CTX狼瘡腎炎的分級治療原則需結合整體病變

15、活動情況第29頁，共114頁。免疫抑制劑環(huán)磷酰胺 cyclophosphamide CYC硫唑嘌呤 Azathioprine AZA甲氨喋呤 Methothrexate MTX萊弗米特 Leflunomide LEF環(huán)孢素 Cyclosporin Cys霉酚酸酯 Mycophenolate MMFFK506羥氯喹 Hydroxychloroquine HCQ雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook， TW糖皮質激素第30頁，共114頁。第31頁，共114頁。第32頁，共114頁。第33頁，共114頁。第34頁，共114頁。第35頁，共114頁。第36頁，共114頁。第37

16、頁，共114頁。NIH方案第38頁，共114頁。1986（NIH, 雙盲）(Austin et al)N Engl J Med大劑量IV CTX (0.5-1.0g/ /m2 3個月1次) vs 口服CTX或AZA或二者聯(lián)用或GC大劑量IV CTX療效顯著1991（NIH, 雙盲）(Steinberg et al)A&R靜脈或者口服CTX vs GCCTX療效 GC1992 （NIH, 隨機(Boumpas et al)Lancet長期大量IV CTX （0.5-1.0g/ /m2 1次/月24）vs 短期IV CTX（ 1次/月 6）長期大劑量IV CTX療效短期IV CTX1996 ( N

17、IH, 雙盲)(Gourleg et al)Ann Intern Med大劑量IV MP+大劑量CTX(0.5-1.0g/ /m2 1次/月vs 大劑量IV MP(1.0g/ /m2 1月1次 12 )大劑量IV MP+大劑量CTX大劑量 MPNIH方案第39頁，共114頁。NIH方案CTX初始劑量0.75g/m2 (if GFR1/3 expected normal value)0.5g/m2 (if GFR1/3 expected normal value)給藥方法IV in 150ml NS in 30-60 min白細胞監(jiān)測10-14 days after CYC pulseCTX劑量

18、調整If WBC4000/mL, increase CYC to 1.0g/m2給藥間隔CYC pulses monthly 6quarterly for one year Kidney Int 1996;49(suppl. 53):S88S92第40頁，共114頁。NIH方案大劑量靜脈CTX誘導治療 NIH方案的內容：每月進行一次靜脈CTX沖擊治療，連續(xù)6個月，劑量逐次增加（起始劑量0.75-1g/m2）直至第14天時白細胞計數(shù)最低值為1500-4000/L。需要進行水化療法，并使用美司鈉以避免膀胱毒性?？梢宰⑸浯姿崃帘鹆忠员苊庑韵僭缢ァ５?1頁，共114頁。三項臨床試驗（大劑量CTX進行

19、誘導和維持治療）研究內容：在NIH方案（為期6個月的沖擊治療）后的維持階段，采用每季度一次大劑量靜脈CTX沖擊方案治療持續(xù)2年，和/或持續(xù)至獲得腎炎緩解后1年。研究結果：對于腎功能的維持，長期大劑量靜脈CTX的療效優(yōu)于激素單藥治療；對于ESRD的預防效果的評定，需要對患者進行相當長時間的隨訪（在隨訪10年之后才出現(xiàn)了顯著的差異）。NIH治療方案未能改善患者的生存率，且對黑人的有效性較差；可引起嚴重感染、卵巢功能衰竭等多種不良反應；卵巢功能衰竭的發(fā)生率達38% - 52%，而這是一種年輕女性無法接受的藥物毒性反應。第42頁，共114頁。EULAR方案第43頁，共114頁。歐洲狼瘡性腎炎臨床試驗

20、(ELNT) 研究內容：短期的低劑量靜脈CTX方案，繼之維持階段的AZA治療。方法：9個國家、18家醫(yī)院多中心隨機開放性對照研究，納入90例狼瘡性腎炎，平均隨訪41個月。小劑量組：CTX 500mg，每兩周一次，連續(xù)6次 大劑量組：CTX 0.51g/m2，每月一次，最多不 超過1.5g/次, 然后改硫唑嘌呤 1-2mg/kgd-Arthritis Rheum 2002; 46(8): 2121-31第44頁，共114頁。歐洲狼瘡性腎炎臨床試驗 (ELNT) 歐洲狼瘡治療方案研究結果：無論是低劑量靜脈CTX的短期還是長期療效，均 與NIH方案具有可比性；歐洲狼瘡治療方案的毒性更低（盡管沒有統(tǒng)計

21、學意義）；歐洲狼瘡治療方案價格低廉；但CTX引起的骨髓抑制和致癌作用等多種不良反 應仍然受到人們的關注。-Arthritis Rheum 2002; 46(8): 2121-31第45頁，共114頁。第46頁，共114頁。EULAR方案CTX劑量500mg（fixed dose）給藥方法IV in 100ml NS in 15-30 min白細胞監(jiān)測No needCTX劑量調整Always 500mg給藥間隔CYC pulses every two weeks X 6 維持治療AZA(2-2.5mg/kg/d) or MMF (2g/d) two weeks after last 500mg

22、CYC pulse Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131第47頁，共114頁。環(huán)磷酰胺（CYC）誘導治療彌漫性增殖性狼瘡腎炎：單中心25年回顧性研究結果方法：回顧CYC不同方案治療62例IV型狼瘡腎炎的結果結果：(1) (2) 靜脈CYC治療患者終末期腎衰、感染、嚴重血液系統(tǒng)不良事件發(fā)生率低結論：CYC作為彌漫增殖性狼瘡腎炎誘導治療靜脈優(yōu)于口服， 未完成方案者療效較差Ann Rheum Dis 2009，68（suppl 3）；71Ann Rheum Dis 2009;68(suppl3):71第48頁，共114頁。2個大型歐洲研究:膜性和增殖性狼瘡腎炎（LN）對

23、RTX+CYC反應相似方法：分析來自2個中心的狼瘡腎炎經(jīng)靜脈RTX+靜脈CYC +激素治療的結果結果：28名增殖性LN和15名膜性LN患者經(jīng)RTX+CYC治療 (1)6個月后Alb顯著升高，尿蛋白減少，C3升高，兩組的變化曲線一致 (2)只有膜性LN患者抗ds-DNA顯著下降（與基線滴度較高有關）Ann Rheum Dis 2009，68（suppl 3）；116Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):116第49頁，共114頁。第50頁，共114頁。尋找新的免疫抑制劑CTX作為標準對照藥物包括NIH項目硫唑嘌呤MMFFK506來氟米特環(huán)孢素A其它：羥氯喹 Hydroxyc

24、hloroquine HCQ雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook， TWChan DM et al. N Engl J Med 2000;343:1156-62 Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-80Ginzler EM, et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28 第51頁，共114頁。第52頁，共114頁。荷蘭狼瘡性腎炎研究 硫唑嘌呤誘導治療研究內容：比較了標準的NIH靜脈CTX方案（CTX組）和AZA聯(lián)合若干次甲基強的松龍沖擊方案（AZA/MP組）的誘導治療效果。 采用硫唑嘌呤

25、誘導治療的原因：AZA具有相對安全性；AZA+激素作為誘導方案替代CTX，同時也可減少激素的使Grootscholten et al. Arthritis Rheum 2007;56:924-37第53頁，共114頁。荷蘭狼瘡性腎炎研究 Grootscholten et al. Arthritis Rheum 2007;56:924-37研究結果：平均隨訪6.4年后，AZA/MP組達到主要研究終點（非持續(xù)性血清肌酐翻倍）的危險性更高，差異有顯著統(tǒng)計學意義。盡管兩組的病理活動指數(shù)在再次腎活檢時出現(xiàn)下降，CTX組的慢性指數(shù)仍保持穩(wěn)定，但AZA/MP組卻出現(xiàn)了顯著的增加。這些結果并不支持以AZA作為

26、誘導方案的一部分來治療增生性LN患者。第54頁，共114頁。維持治療: CTX vs. AZA+MPGrootscholten et al. Arthritis Rheum 2007;56:924-37.第55頁，共114頁。第56頁，共114頁。霉酚酸酯誘導緩解治療 TM Chan et al., N Engl J Med 2000; 343: 1156-6242 中國患者 彌漫增殖性腎小球腎炎設計潑尼松龍 + MMF 12 月潑尼松龍 + CTX (口服) x 6 月潑尼松龍 + 硫唑嘌呤 x 6 月結果: 完全緩解: 尿蛋白 0.3, 但 3.0 g/dl第57頁，共114頁。Chan等

27、人的研究結果:MMFCTX完全緩解81%76%部分緩解14%14%復發(fā)15%11%感染19%33%閉經(jīng)23%脫發(fā)19%白細胞減少19%死亡10%第58頁，共114頁。MMF誘導治療 P=1.0TM Chan et al., N Engl J Med 2000; 343: 1156-62第59頁，共114頁。MMF與口服CTX治療DPGN：長期隨訪Chan et al. J. Am. Soc. Nephrol. 2005;16:1076-1084.第60頁，共114頁。第61頁，共114頁。霉酚酸酯與CTX誘導治療LN的對照研究多中心、隨機、開放、對照研究活動性狼瘡腎炎 (WHO Class I

28、II, IV, orV)患者140例，平行對照治療方案: 24周MMF：0.5g bid x 1w, 0.75g bid x 1w, 1.5g bid, IVCY：0.5g/m2/m，漸增至1.0g/m2/mPred: 1mg/kg/d，每1-2周減10%-20%Ginzler EM, et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28第62頁，共114頁。誘導治療： MMF誘導治療2005年，Ginzler等人對MMF和NIH靜脈CTX方案進行的一項為期24周的隨機、開放性、非劣效性臨床研究顯示：MMF的誘導緩解療效優(yōu)于CTX，且安全性更高。P=0.01P=0.009P

29、=0.01Ginzler EM et al., N Engl J Med 2005; 353: 2219-28第63頁，共114頁。24周時狼瘡活動指標MMFIVCYPScr (mg/dl)0.91 0.250.85 0.280.27Salb (g/dl)3.42 0.423.44 0.250.79Up (g)2.03 2.791.46 1.270.22WBC/HPF2.89 4.6010.51 41.190.17RBC/HPF5.80 9.0313.90 64.170.35細胞管型 %6/49(12.24)3/40(7.50)0.46C3 (mg/dl)96.84 29.9391.87 29

30、.520.42C4 (mg/dl)21.08 10.8417.30 9.020.07Ds-DNA0.93 1.030.88 0.860.80Ginzler EM, et al. NEJM 2005;353:2219第64頁，共114頁。毒副作用毒副作用MMF （83）IVCY （75）嚴重感染16其它感染35上消化道癥狀2325腹瀉152直腸出血03白細胞減少2443貧血（非SLE所致） 22脫發(fā)（非SLE所致） 08月經(jīng)紊亂811廣泛皮疹10風疹或血管性水腫10Ginzler EM, et al. NEJM 2005;353:2219第65頁，共114頁。結果: Ginzler et alM

31、MFn=71靜脈環(huán)磷酰胺n=69完全緩解 24 周23% 6%部分緩解30%25%交叉干預組612結果完全緩解 = 所有腎臟指標正常部分緩解 =異常的指標較基線值改善 50%第66頁，共114頁。第67頁，共114頁。狼瘡腎炎的序貫治療研究單中心，開放，隨機、對照研究59例：III型12例；IV型46例；V型1例誘導緩解CTX：0.5-1.0g/m2/m, 7個月糖皮質激素：不多于0.5mg/d維持治療隨機分為3組1-3年每3個月靜點CTXAZA：1-3mg/kg/dMMF：0.5-3.0g/dContreras G et al. NEJM 2004; 350: 971第68頁，共114頁。維

32、持治療: MMF, CTX, and AZA結局: 死亡, 72個月時慢性腎衰結果:死亡和慢性腎衰: CTX組更差(vs MMF, p=0.05; vs aza, p=0.009)無復發(fā)生存期: MMF組更高 (p=0.02)住院、閉經(jīng)、感染、惡心和嘔吐MMF和AZA組更低Contreras G, et al. N Engl J Med 2004;350(10):971-80.第69頁，共114頁。維持治療主要選擇AZA或MMF，而非大劑量NIH靜脈CTX。Contreras等人2004年發(fā)表的研究對NIH靜脈CTX、AZA和MMF在維持治療LN中的療效進行了對比。G Contreras et

33、 al., N Engl J Med 2004; 350: 971-80.月MMFAZA靜脈 CTXMMF與靜脈CTX相比，P=0.02；AZA與靜脈CTX相比， P=0.12；MMF與AZA相比， P=0.22；具有風險的患者人數(shù)AZA靜脈CTXMMF按Kaplan-Meier法估算的無復發(fā)生存率無復發(fā)生存的累積幾率月第70頁，共114頁。G Contreras et al：NEJM 2004; 350 :971SLE患者無復發(fā)率第71頁，共114頁。維持治療盡管有資料提示AZA不能充分預防腎病復發(fā)，但在維持治療中MMF是否優(yōu)于AZA 目前尚不明確?；仡櫺苑治鲲@示：80%的LN復發(fā)發(fā)生在AZ

34、A治療組中； 在歐洲LN臨床試驗中，根據(jù)隨機分組，自12或44周開始，盡管患者正在使用AZA，仍然有LN復發(fā)；“MAINTAIN”和ALMS的維持階段這兩項關于MMF和AZA在維持治療中的對比性臨床試驗正在進行中。第72頁，共114頁。誘導治療： MMF誘導治療2007年，ASPREVA狼瘡治療研究（ALMS）誘導階段結果顯示：在非高加索人和非亞洲人（如黑人和其他混合種族）組中，MMF組的療效顯著優(yōu)于靜脈CTX組。第73頁，共114頁。霉酚酸酯:誘導緩解治療對照藥物結果Chan et al口服環(huán)磷酰胺相當Hu et al靜脈環(huán)磷酰胺MMF 更佳Ong et al靜脈環(huán)磷酰胺相當Ginzler

35、et al靜脈環(huán)磷酰胺相當 (但MMF對于黑人效果更好)ALMS靜脈環(huán)磷酰胺相當?shù)?4頁，共114頁。香港陳德茂教授：于2000年首先在NEJM報道了MMF治療21例LN的研究結果。對照藥物是CTX+AZA。誘導和緩解治療療效相當。邁阿密試驗：MMF誘導緩解治療LN的II期臨床研究。MMF療效明顯優(yōu)于CTX。試驗有偏倚， 55%黑人，黑人對CTX療效不佳，只有5.8%，但CTX總體療效在80%。ALAMS試驗：MMF組退組率、感染率、死亡率顯著高于CTX。結果公布在Lupus上。第75頁，共114頁。MMF和CTX在SLE誘導治療中作用的比較第76頁，共114頁。研究方案隨機入組 (N=364

36、)MMF(3g/d) (N=184)CTX(0.5 to 1.0 g/m )(N=180)24w, 治療反應維持階段激素MMF或激素AZA第77頁，共114頁。J Am Soc Nephrol, 2009, 20: 1103-1112治療反應霉酚酸酯環(huán)磷酰胺第78頁，共114頁。不良反應第79頁，共114頁。在LN維持治療中MMF與AZA療效的比較(MAINTAIN)第80頁，共114頁。研究方案多中心(29)，隨機對照共105例LN患者（III，IV，V型），24小時尿蛋白0.5g。所有患者均給予CTX (500mg/2w, 3m); MP 750mg/d 3天-口服潑尼松0.5mg/kg/

37、d，逐漸減量。MMF (2g/d) vs AZA (2mg/kg/d), 觀察60個月。終點：復發(fā)第81頁，共114頁。復發(fā)率：13（AZA）：9（MMF）復發(fā)時間兩組亦無差別血肌酐升高1倍：4 （AZA） ：3 （MMF）感染等副作用兩組無差異血象低：AZA組多于MMF組 MMF組與AZA組相比，療效及不良反應 均無明顯差別。研究結果第82頁，共114頁。第83頁，共114頁。第84頁，共114頁。第85頁，共114頁。第86頁，共114頁。 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 -D. Dcruz, G. Hughes, Lancet 2007, 369:587狼瘡性腎炎 NIH 大劑量CTX沖擊誘導緩解作用肯

38、定， 但復發(fā)多，不良反應突出 EULAR regimen，不良反應少 霉酚酸酯療效確切，安全性較好NPSLENPSLEAPSAPS 阿司匹林或華法令抗凝 （INR 2.0-3.0）妊娠 3060復發(fā)率 APL，C3，C4，C5 HCQ在妊娠的安全性新治療 抗CD20、CD154，CTLA4-Ig, T細胞疫苗, 多肽等17種第87頁，共114頁。Ann Rheum Dis 2008;67:195一般治療無臟器受累者：抗瘧藥和/或糖皮質激素治療無反應或激素不能減量者：可考慮硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神經(jīng)精神性狼瘡（NPSLE）加用免疫抑制劑狼瘡性腎炎激素和免疫抑制劑聯(lián)合可有效阻止終末期腎病進展；

39、 6個月無效患者需考慮強化治療抗磷脂綜合征小劑量阿司匹林有利于預防血栓形成和流產；雌二醇類藥物增加血栓的風險重視伴發(fā)病動脈粥樣硬化、高血壓、血脂異常、糖尿病、骨質疏松第88頁，共114頁。LN治療的歐洲專家共識第89頁，共114頁。 31名專家：風濕病，腎臟病，腎臟病理，臨床免疫及藥理專家 31個醫(yī)院或研究中心 8個國家: 英國、法國、德國、西班牙、瑞士、意大利、比利時、葡萄牙等 4次會議：風濕1次，腎內1次，共同參加2次共識背景第90頁，共114頁。誘導治療：是活動期SLE患者經(jīng)過強化(intensive) 治療達到有效的、持續(xù)的臨床反應的治療誘導治療通常靜脈或口服激素和靜脈輸注CYC或口服

40、 MMF誘導治療的時間一般應至少3個月，可延長至6個月甚至更長( 取決于疾病嚴重程度)如果有明顯蛋白尿，應加用ACEI或ARB減少尿蛋白、保護腎功能關于誘導治療的共識第91頁，共114頁。關于維持治療的共識維持治療：是經(jīng)過強化治療達到部分/完全緩解后以抑制疾病活動的治療通常為口服治療，包括最低有效量的激素以及MMF/AZA還應包括合并癥的治療，如高血壓、糖尿病、高脂血癥等第92頁，共114頁。對SLE如何使用免疫抑制劑（1）羥氯喹應為所有SLE的背景治療：減少50%紅斑，預防腎和CNS狼瘡；提高LN對MMF的完全緩解率；對血脂血糖有益；減少血栓；降低死亡率激素：并非所有患者都需要激素維持治療

41、cox回歸模型分析激素不同用法的影響： 靜脈甲強龍最安全，器官損害晚 大劑量強的松增加骨缺血壞死的風險 小劑量強的松累積導致白內障、骨質疏松性骨折、 冠脈疾病 邊際結構模型分析：激素維持量最好小于12mgAnn Rheum Dis 2009，68（suppl 3）；35Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):35第93頁，共114頁。對SLE如何使用免疫抑制劑（2）環(huán)磷酰胺：多個NIH研究證明有效，多種方案可選其他：證據(jù)較少; MTX：狼瘡關節(jié)炎、皮膚狼瘡; MMF：治療LN相當于靜脈CYC，對狼瘡關節(jié)炎 也有作用但非首選; AZA：用于多種SLE損害但無RCT試驗證據(jù);除

42、CYC外，免疫抑制劑的使用仍主要依靠經(jīng)驗，特定藥物對特定的器官損害療效較好。Ann Rheum Dis 2009，68（suppl 3）；35Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):35第94頁，共114頁。第95頁，共114頁。SLICC對于ACR-SLE分類標準的修訂SLICC Revision of the ACR Classification Criteria for SLEClinical criteria1Acute or subacute cutaneous lupus2Chronic cutaneous lupus3Oral/Nasal ulcers4Nonscarring alopecia5Inflammatory synovitis with observed swelling two or more or tender joints with morning stiffness 6Serositis7Renal:24hr urine protein at least 500mg