《藥理學(xué)》抗膽堿藥教學(xué)課件

1、AchAchRAchE乙酸膽堿效應(yīng)（M樣、N樣）抗膽堿酯酶藥膽堿R激動藥抗膽堿藥膽堿酯酶復(fù)活藥第1頁，共58頁?？鼓憠A藥分類M受體阻滯藥 （節(jié)后）N受體阻滯藥N1受體阻滯藥（神經(jīng)節(jié)阻滯藥）N2受體阻滯藥（骨骼肌松弛藥）第2頁，共58頁。2022/8/33第一節(jié)、M 膽堿受體阻斷藥 M1膽堿受體阻斷藥：阿托品 哌侖西平M膽堿受體阻斷藥 M2膽堿受體阻斷藥：阿托品 M3膽堿受體阻斷藥：阿托品 異丙基阿托品第3頁，共58頁。2022/8/34一 阿托品類生物堿神農(nóng)本草經(jīng)記載莨菪子（天仙子）：多服此藥，兩眼發(fā)紅，狂浪奔走，能通神見鬼，升空登月，觀仙子歌舞。華佗的麻沸散的主藥本草綱目：“莨菪其子服之令人

2、狂狼放菪，故名。熱酒調(diào)服曼陀羅，少頃皆昏如醉，割瘡灸火，宜先服此，則不覺苦也”。唐代時不僅用其治病，且制成“忘形酒” 古醫(yī)籍資料，莨菪類藥具有止痛、定喘、祛風(fēng)30多種病癥。而在歐洲，直到數(shù)百年前才認(rèn)識并應(yīng)用顛茄制劑。威尼斯城婦女采用顛茄汁滴眼散瞳，以增姿色。莨菪、洋金花1831分離出純阿托品1967年證明阿托品阻斷迷走神經(jīng)興奮心臟近40年主要國內(nèi)研究第4頁，共58頁。2022/8/35應(yīng) 用藥 物暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎(腦膜炎，流腦、暴腦、乙腦)山莨菪堿為主中毒型細(xì)菌性痢疾山莨菪堿急性菌痢，中毒型菌痢山莨菪堿出血性腸炎山莨菪堿急性壞死性腸炎山莨菪堿腎性腦病山莨菪堿慢性氣管炎洋金花等類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

3、局部微循環(huán)供血不足引起神經(jīng)肌肉退行性變化莨菪浸膏片，洋金花片山莨菪堿第5頁，共58頁。2022/8/36第6頁，共58頁。阿托品 （atropine） 阿托品是從顛茄植物中分離出的生物堿，為消旋莨菪堿?，F(xiàn)已人工合成。第7頁，共58頁。一、作用機(jī)制 競爭性拮抗M（M13）受體腺體最敏感大劑量也可阻斷N1受體(神經(jīng)節(jié))阿托品對Ach的生物合成、貯存、釋放過程均無影響。第8頁，共58頁。阿托品 MGlandsEyeSmooth muscleHeartBlood vesselCNSBlock(Selectivity)(Atropine)第9頁，共58頁。二、藥理作用與臨床應(yīng)用 *1. 抑制腺體分泌 唾

4、液腺、汗腺淚腺、呼吸道腺體胃液臨床應(yīng)用 流涎（少） 盜汗 全身麻醉前 潰瘍病的輔助用藥第10頁，共58頁。二、藥理作用與臨床應(yīng)用 *2.對眼的作用1）擴(kuò)瞳2）升高眼內(nèi)壓3）調(diào)節(jié)麻痹臨床應(yīng)用 虹膜睫狀體炎 檢查眼底 驗光配眼鏡第11頁，共58頁。二、藥理作用與臨床應(yīng)用 *3解除內(nèi)臟平滑肌痙攣 特點：作用與機(jī)體狀態(tài)有關(guān) 不同部位解痙不同 胃腸道(最強(qiáng))膀胱膽道,輸尿管,支氣管臨床應(yīng)用各種內(nèi)臟絞痛 1）胃腸絞痛。 2）膀胱刺激癥狀,小兒遺尿癥。 3）膽絞痛，腎絞痛。 （+哌替啶）第12頁，共58頁。二、藥理作用與臨床應(yīng)用 *4興奮心臟較大劑量解除迷走神經(jīng)對心臟抑制加快心率、傳導(dǎo)臨床應(yīng)用緩慢型心律失常

5、 小劑量 1）竇房心動過緩，竇房阻滯 2）房室傳導(dǎo)阻滯 （過大劑量致室顫 ）第13頁，共58頁。二、藥理作用與臨床應(yīng)用 *5.擴(kuò)張血管大劑量血管擴(kuò)張(機(jī)制不清)臨床應(yīng)用休克：感染中毒性休克 超劑量用藥 注：伴高熱、HR過速者 不用第14頁，共58頁。二、藥理作用與臨床應(yīng)用 *6. 興奮中樞 較大劑量較大劑量（12mg）可興奮延腦呼吸中樞和大腦皮層。此作用可用于有機(jī)磷中毒呼吸抑制作用的解救。中毒劑量（10mg)可出現(xiàn)明顯中樞中毒癥狀，如煩躁不安，多言，幻覺，運動失調(diào)，驚厥等。第15頁，共58頁。二、藥理作用與臨床應(yīng)用 *臨床應(yīng)用 綜合作用有機(jī)磷酸酯類中毒的搶救。 用至阿托品化第16頁，共58頁。

6、三、不良反應(yīng)腺體口干、皮干、痰難咳、體溫 （0.5mg）眼眼內(nèi)壓（青光眼禁用）、視近物模糊（1mg） 、流入鼻腔吸收中毒解痙排尿困難、腹痛原因不明慎用（前列腺肥大禁用）第17頁，共58頁。四、不良反應(yīng)心：心慌，心悸血管：皮膚干燥潮紅中樞：興奮，眩暈第18頁，共58頁。四、不良反應(yīng)7. 中毒（副作用中樞作用）中毒原因：劑量過大中毒的解救： 中樞興奮：安定，小量苯巴比妥對抗 呼吸抑制：人工呼吸或吸氧 外周作用：毛果蕓香堿，毒扁豆堿阿托品中毒（510mg），致死量：成人80130mg，兒童10mg 第19頁，共58頁。東莨菪堿 （scopolamine)外周作用與阿托品相似，對眼和腺體作用較強(qiáng)，其特

7、點是對中樞有較強(qiáng)的抑制作用(小劑量鎮(zhèn)靜，較大劑量催眠) ，可用于暈動癥、麻醉前給藥和震顫麻痹(帕金森病)的治療。禁忌癥同阿托品第20頁，共58頁。山莨菪堿（anisodamine , 654-2)作用與阿托品相似，稍弱，對胃腸道和血管平滑肌解痙作用選擇性高、毒性低，中樞興奮很弱，主要用于感染中毒性休克和內(nèi)臟平滑肌絞痛。第21頁，共58頁。2022/8/322第22頁，共58頁。2022/8/323二、阿托品的合成代用品 （一）合成擴(kuò)瞳藥 后馬托品(homatropine) 尤馬托品(eucatropine)特點：1.作用快，維持時間短。2.主要用于眼科擴(kuò)瞳，驗光及眼底檢查。第23頁，共58頁。

8、2022/8/324 （二）、合成解痙藥 1.季銨類 溴丙胺太林(propantheline bromide,普魯本辛) 奧芬溴銨(oxyphenonium bromide)特點：（1）不易通過血腦屏障，無中樞作用。（2）選擇性阻斷胃腸平滑肌、泌尿道平滑肌的 M受體，對胃腸、泌尿道解痙作用強(qiáng)而持久。 可減少胃酸的分泌。第24頁，共58頁。2022/8/325（3）常用于胃腸及泌尿道痙攣性疼痛及胃、十二腸潰瘍病。 2.叔胺類 貝那替秦(胃復(fù)康，benactyzine)特點：（1）易通過血腦屏障，有安定作用。（2）能緩解胃腸平滑肌痙攣和抑制胃酸泌。（3）常用于胃腸痙攣和膀胱刺激癥狀，焦 慮癥的潰瘍

9、病人。第25頁，共58頁。2022/8/326 三、選擇性M受體阻斷藥 哌侖西平(pirenzepine) 替侖西平(telenzepine)特點：選擇性阻斷M1受體，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，用于消化性潰瘍病的治療。第26頁，共58頁。2022/8/327第二節(jié) N1膽堿受體阻滯藥 N1膽堿受體阻斷藥 (神經(jīng)節(jié)阻滯藥)N膽堿受體阻斷藥 N2膽堿受體阻斷藥 (骨骼肌松弛藥)第27頁，共58頁。2022/8/328效應(yīng)器官支配為主的神經(jīng)N1阻斷后效應(yīng)小動脈交感神經(jīng)擴(kuò)張，外周阻力小靜脈交感神經(jīng)擴(kuò)張，回心血量心輸出量，BP 心臟副交感神經(jīng)心率胃腸平滑肌副交感神經(jīng)張力蠕動便秘膀胱副交感神經(jīng)尿潴留瞳孔副

10、交感神經(jīng)擴(kuò)大，視物不清腺體副交感神經(jīng)分泌少汗第28頁，共58頁。2022/8/329美卡拉明(美加明，mecamylamine)咪噻吩(trimetaphan camsilate)本類藥物能選擇性阻斷神經(jīng)的N1受體，阻滯Ach與N1受體的結(jié)合，從而阻滯了神經(jīng)節(jié)的沖動傳遞作用。速效、短效的神經(jīng)節(jié)阻斷藥第29頁，共58頁。2022/8/330藥物對神經(jīng)節(jié)的阻滯作用無選擇性，交感和副交感神經(jīng)節(jié)均阻斷。1.阻斷交感神經(jīng)節(jié)，產(chǎn)生藥理效應(yīng)。小動脈擴(kuò)張，外周阻力降低；靜脈血管擴(kuò)張，回心血量減少，血壓明顯降低。臨床曾用于高血壓危象的治療。降壓作用強(qiáng)大而可靠，維持時間短。第30頁，共58頁。2022/8/331

11、目前臨床主要用于麻醉時控制血壓，以減少手術(shù)區(qū)的出血。也用于主動脈瘤手術(shù)。2.阻斷副交感神經(jīng)節(jié)，產(chǎn)生不良反應(yīng)。如口干、便秘、擴(kuò)瞳及尿潴留等。第31頁，共58頁。2022/8/332 第三節(jié) 骨骼肌松弛藥 (skeletal muscular relaxants) 除極化型肌松藥 骨骼肌松弛藥 非除極化型肌松藥 第32頁，共58頁。2022/8/333一、除極化型肌松藥 (depolarizing muscular relaxants)作用機(jī)制：藥物與神經(jīng)肌接頭后膜N2受體結(jié)合，產(chǎn)生與Ach相似的，較持久的除極作用，使N2受體對Ach不起反應(yīng)而使骨骼肌松弛。相阻斷： N2除極作用相阻斷：占領(lǐng)N2受

12、體，非除極作用第33頁，共58頁。2022/8/334第34頁，共58頁。2022/8/335作用特點：1.藥物作用的開始，常出現(xiàn)短暫的肌束顫動。2.快速耐受性。3.抗AchE藥新斯的明不能解除其肌松藥的中毒作用，反能加強(qiáng)中毒作用。因新斯的明抑制AchE，減少琥珀膽堿的代謝。4.治療量無神經(jīng)節(jié)阻滯作用。第35頁，共58頁。2022/8/336琥珀膽堿(suxamethonium,司可林,scoline)藥理作用1.肌松作用作用快、短，易于控制。靜脈注射1030mg琥珀膽堿后，1min出現(xiàn)作用，2min達(dá)高峰，5min作用消失。琥珀膽堿在體內(nèi)被血漿AchE水解。第36頁，共58頁。2022/8/

13、3372.肌松作用順序及恢復(fù)順序頸部 肩胛 腹部 四肢 面部 舌 咽喉 咀嚼肌 呼吸肌 3.肌松作用強(qiáng)度以頸部 及四肢松弛最明顯,其次為面部、舌、咽喉、咀嚼肌 。第37頁，共58頁。2022/8/338臨床應(yīng)用1.松弛咽喉肌，以利于插管。支氣管鏡、食管鏡檢查。2.淺麻醉輔助用藥，以利于肌肉松弛，有利于手術(shù)的進(jìn)行。不良反應(yīng)1. 窒息 過量呼吸麻痹2.肌束顫動，肌肉疼痛第38頁，共58頁。2022/8/3393.高血鉀藥物相互作用1.本品不能與AchE抑制劑合用，合用時會增本藥的毒性，如新斯的明，環(huán)磷酰胺，氮芥，普魯卡因，可卡因等。2.本品不能與骨骼肌松弛藥合用，合用時會增本藥的呼吸麻痹，如氨基甙

14、類抗生素，多粘菌素B，呋塞米利尿藥。第39頁，共58頁。2022/8/340二、非除極化型肌松藥 (競爭型肌松藥,competitive muscular relaxants) 作用機(jī)制本類藥物與Ach競爭神經(jīng)肌接頭的N2受體，阻斷Ach對N2受體的激動作用而使骨骼肌松弛。特點：抗AchE藥新斯的明能解除其肌松作用。因本類藥物代謝不受AchE的影響。第40頁，共58頁。2022/8/341 筒箭毒堿(d-tubocurarine)肌松順序及恢復(fù)順序眼部肌肉 四肢肌 軀干肌肋間肌 膈肌特點：1.本藥靜注后36min起效，持續(xù)2040min。2.安全性比較小，因作用時間較長，其作用不易逆轉(zhuǎn)(呼吸肌

15、松弛)，目前臨床少用。代表藥潘冠羅寧、美多冠林、三碘季銨酚第41頁，共58頁。2022/8/342思考題1簡述阿托品的藥理作用、臨床應(yīng)用。第42頁，共58頁。二、難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯 【中毒機(jī)制】 親電子磷原子與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具有親核性的氧原子以共價鍵結(jié)合，形成磷?；疉ChE。 該磷?；覆荒茏孕兴猓瑥亩笰ChE喪失活性，造成ACh在體內(nèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀。 “ 老化”： AChE與有機(jī)磷結(jié)合后，數(shù)分或幾小時內(nèi)發(fā)生老化（磷?；鶊F(tuán)的一個烷氧基斷裂），酶活性更難恢復(fù)。第43頁，共58頁。 抗膽堿酯酶藥的作用機(jī)制第44頁，共58頁。 【中毒表現(xiàn)】 1.急性中毒

16、輕度中毒：M樣癥狀為主 中度中毒：M樣和N樣癥狀 嚴(yán)重中毒：除M樣和N樣癥狀外，還有嚴(yán)重的CNS癥狀 第45頁，共58頁。 （1）M 樣癥狀 瞳孔縮小，視力模糊；流涎、出汗；呼吸困難；惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及小便失禁；心動過緩、血壓下降等。 （2）N 樣癥狀 興奮神經(jīng)節(jié)NM 心動過速，血壓先升后降。 興奮骨骼肌NN 全身肌束顫動，嚴(yán)重者肌無力甚至呼吸肌麻痹而死亡。第46頁，共58頁。 2.N樣癥狀 (1)神經(jīng)節(jié)興奮 (2)胃腸道、腺體、眼睛以M樣作用占主導(dǎo)地位 (3)心血管則以腎上腺素能神經(jīng)占主導(dǎo)地位，故心肌收縮力增強(qiáng)，血壓上升 (4)骨骼肌NM受體激動表現(xiàn)為肌束顫動、 肌無力、肌肉麻痹、呼吸

17、肌麻痹態(tài) 第47頁，共58頁。 （3）CNS癥狀： 興奮、不安、譫語，繼而出現(xiàn)驚厥，后因過度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷、血壓下降以及呼吸中樞麻痹。 2慢性毒性 表現(xiàn)為：神經(jīng)衰弱綜合征（表現(xiàn)頭暈、失眠等）及多汗、腹脹，偶有肌束顫動及瞳孔縮小。第48頁，共58頁。 【中毒的防治】 消除毒物 移離現(xiàn)場、除去污染衣物。 經(jīng)皮吸收，溫水或肥皂清洗皮膚。 經(jīng)口中毒，碳酸氫鈉/鹽水洗胃，后導(dǎo)瀉（敵百蟲中毒不能用堿性溶液洗胃）。 經(jīng)眼，碳酸氫鈉或鹽水洗眼。第49頁，共58頁。 解毒藥 M受體阻斷藥阿托品 （迅速對抗M樣作用，對中樞癥狀如驚厥、躁動不安等抑制作用差） 膽堿酯酶復(fù)活藥碘解磷定、氯解磷定 一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物。第50頁，共58頁。氯解磷定 ( Pralidoxime chloride, PAM-Cl） 特點：水溶液穩(wěn)定，使用方便，作用極快，不良反應(yīng)小。 【藥理作用】 恢復(fù)AChE活性：形成氯解磷定磷酰化膽堿酯酶，復(fù)合物裂解生成磷?；冉饬锥?，使膽堿酯酶復(fù)活。 直接解毒：與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類結(jié)合，成為無毒的磷?；冉饬锥◤哪蛑信懦龅?1頁，共58頁。 【臨床應(yīng)用】明顯減輕N樣癥狀 對骨骼肌痙攣抑制最明顯； 對CNS中毒癥狀有一定療效； 但對M樣作用影響較小。故應(yīng)與阿托品合用，以控制癥狀。 【不良反應(yīng)】 治療劑量毒性較小 劑量較大時其本身也可以抑制膽堿酯