表觀遺傳學(xué)緒論課件

1、表 觀 遺 傳 學(xué)緒 論第1頁，共47頁。內(nèi)容綱要一、人類基因組計劃完成帶來的挑戰(zhàn)二、表觀遺傳學(xué)的發(fā)展歷史三、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容四、表觀遺傳學(xué)與遺傳學(xué)五、表觀遺傳學(xué)對醫(yī)學(xué)的影響六、國際人類表觀基因組計劃第2頁，共47頁。一、人類基因組計劃完成成帶來的挑戰(zhàn)1. 100多個物種的基因組測序已經(jīng)完成； 2. 4,000個物種的基因組計劃正在進行； 3. 比較基因組學(xué)：比較多個物種的基因、蛋白質(zhì)的序列來揭示功能的保守性，并發(fā)現(xiàn)新的規(guī)律。第3頁，共47頁。DNA雙螺旋第4頁，共47頁?；虻慕Y(jié)構(gòu)第5頁，共47頁?；颍嚎蛇z傳1. 遺傳的基本功能單位2. 基因由DNA編碼3. 一個基因編碼一條蛋白質(zhì)4.

2、 基因序列的改變可能導(dǎo)致功能及表型的改變基因型(Genotype) - 表型(Phenotype)第6頁，共47頁。人類基因組計劃1. 搞清楚人類基因組的DNA堿基的內(nèi)容和順序2. 編碼區(qū)(編碼蛋白的DNA序列)：占基因組的5,000萬個(2) 組蛋白修飾：組蛋白密碼(Histone code)第14頁，共47頁。二、表觀遺傳學(xué)的發(fā)展歷史1. 1942年，Conrad Hal Waddington提出現(xiàn)代Epigenetics的概念，認為基因型通過一些“偶然的、不確定的機制”決定了不同的表型2. 1941年，Hermann J. Muller發(fā)現(xiàn)Position effect variegat

3、ion (PEV)第一種表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象3. 1958年，R.A.Brink發(fā)現(xiàn)paramutation現(xiàn)象4. 1961年，Mary Lyon發(fā)現(xiàn)X染色體失活現(xiàn)象5. 1983年，DNA甲基化的發(fā)現(xiàn)第15頁，共47頁。Waddingtons epigenetics第16頁，共47頁。PEV: 位置效應(yīng)斑white 基因vs. 轉(zhuǎn)座子第17頁，共47頁。PEV: 位置效應(yīng)斑第18頁，共47頁。Paramutation副突變是指一個等位基因可以使其同源基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生穩(wěn)定可遺傳變化的途徑。 副突變（Paramutation）首次于上個世紀(jì)50年代在玉米中被發(fā)現(xiàn)，后在其他植物和真菌中被發(fā)現(xiàn)，它是一種不

4、符合法則的遺傳形式。大多數(shù)情況下，孟德爾的遺傳定律（該定律認為基因?qū)χ械牡任换颡毩⑦z傳）都是對等的。但副突變是具有同一位點的兩個等位基因之間的相互作用，它導(dǎo)致其中一個等位基因發(fā)生一個可遺傳的變化。 第19頁，共47頁。Paramutation1. 分子機理一(Pairing model)：染色體發(fā)生交聯(lián)，使得等位基因受到影響；第20頁，共47頁。Paramutation2. 分子機理二(RNA-mediated trans-induction of chromatin)：RNA參與調(diào)控第21頁，共47頁。Friday, August 5, 202222X染色體失活 1961年M.F.Lyon

5、就提出了關(guān)于雌性哺乳動物體細胞的兩條X染色體中會有一條發(fā)生隨機失活的假說，并認為這是一種基因劑量補償?shù)臋C制。以后的研究表明在給定的體細胞有絲分裂譜系中，有一條X染色體是完全失活并呈異染色質(zhì)狀態(tài)，而在另一個細胞譜系中同一條X染色體又可以是活化的且呈常染色質(zhì)狀態(tài)。 1996年G.D.Penny等發(fā)現(xiàn)X染色體的Xq13.3區(qū)段有一個X失活中心( X-inaction center，Xic)，X-失活從Xic區(qū)段開始啟動，然后擴展到整條染色體。第22頁，共47頁。Friday, August 5, 202223X染色體失活過程模式圖第23頁，共47頁。X-chromosome inactivation

6、雌性的一條X染色體完全失去活性第24頁，共47頁。DNA甲基化SAH, S-adenosylhomocysteine; SAM, S-denosylmethionineS-腺苷-L-高半胱氨酸 S-腺苷酰-L-甲硫氨酸第25頁，共47頁。Friday, August 5, 202226概 述三、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容：基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控基因組中非編碼RNA微小RNA （miRNA）反義RNA內(nèi)含子、核糖開關(guān)等基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達的調(diào)控DNA甲基化基因印記組蛋白共價修飾染色質(zhì)重塑Friday, August 5, 202226蛋白質(zhì)的翻譯后修飾組蛋白的甲基化、乙酰化組蛋白的其他修飾非組蛋白的共價修飾第

7、26頁，共47頁。(一)基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達的調(diào)控1. DNA甲基化(DNA Methylation)2. 基因印記(Genomic Imprinting)3. DNA甲基化與轉(zhuǎn)座子的穩(wěn)定性(Transposon)4. 染色質(zhì)重塑(Chromatin remodeling)5. 偽基因(Pseudogene)第27頁，共47頁。DNA甲基化第28頁，共47頁。Friday, August 5, 202229基因印記Friday, August 5, 202229概念：或稱親本印跡（parent imprinting）是指基因組在傳遞遺傳信息的過程中，通過基因組的化學(xué)修飾（DNA的甲基化；組蛋白的

8、甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化等）而使基因或DNA片段被標(biāo)識的過程。特點：基因組印跡依靠單親傳遞某種性狀的遺傳信息，被印跡的基因會隨著其來自父源或母源而表現(xiàn)不同，即源自雙親的兩個等位基因中一個不表達或表達很弱。不遵循孟德爾定律，是一種典型的非孟德爾遺傳，正反交結(jié)果不同。第29頁，共47頁。Friday, August 5, 202230遺 傳 印 跡Friday, August 5, 202230正交Igf-2Igf-2Igf-2mIgf-2mIgf-2Igf-2Igf-2mIgf-2m反交正常小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠正常小鼠正常小鼠Igf-2mIgf-2Igf-2Igf-2m第30

9、頁，共47頁。Friday, August 5, 202231遺 傳 印 跡Friday, August 5, 202231由正反交實驗可以看出：印跡基因的正反交結(jié)果不一致、不符合孟德爾定律。小鼠 Igf-2 基因總是母本來源的等位基因被印跡，父本來源的等位基因表達，因此是母本印跡。基因印跡使基因的表達受到抑制，導(dǎo)致被印跡的基因的生物功能的喪失。第31頁，共47頁。染色質(zhì)重塑 染色質(zhì)(Chromatin): 染色體上高度致密的部分，通常不表達基因第32頁，共47頁。（二）基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控1. 非編碼RNA2. MicroRNA3. Antisense RNA4. Riboswitch RNAs

10、第33頁，共47頁。Antisence第34頁，共47頁。Riboswitch RNAs 主要定位于基因的5非轉(zhuǎn)錄端附近，能夠感知代謝物并調(diào)控基因表達第35頁，共47頁。3. 蛋白質(zhì)的翻譯后修飾1. 組蛋白的甲基化和乙?；疭tatic2. 組蛋白的其他修飾Dynamic3. 非組蛋白的共價修飾第36頁，共47頁。組蛋白共價修飾第37頁，共47頁。四、表觀遺傳學(xué)與遺傳學(xué)1. 表觀遺傳學(xué)是經(jīng)典遺傳學(xué)的補充和進一步的發(fā)展；2. 拉馬克的進化學(xué)說:(1) 用進廢退(2) 獲得性遺傳3. 表觀遺傳學(xué)僅見于真核生物中4. 遺傳模式： 穩(wěn)定模式(2) 結(jié)構(gòu)遺傳模式(3) 染色質(zhì)標(biāo)記模式第38頁，共47頁。F

11、riday, August 5, 202239Friday, August 5, 202239遺傳與表觀遺傳第39頁，共47頁。 從遺傳學(xué)的角度來看， 同卵雙生的孿生子具有完全相同的基因組。如果這兩個孿生子在同樣的環(huán)境下成長，從邏輯上說，倆人的氣質(zhì)和體質(zhì)應(yīng)該非常相似。但研究者發(fā)現(xiàn)， 一些孿生子的情況并不符合預(yù)期的理論。往往在長大成人后出現(xiàn)性格、健康方面的很大差異。這種反?，F(xiàn)象長期困擾著遺傳學(xué)家?，F(xiàn)在科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)?？梢栽诓挥绊慏NA序列的情況下改變基因組的修飾。這種改變不僅可以影響個體的發(fā)育，而且還可以遺傳下去。第40頁，共47頁。 在“基因決定論”的背后，隱藏著一個重要的、長期以來爭執(zhí)不休的問

12、題： 環(huán)境的作用能否改變個體的遺傳特性，并傳遞給下一代? 這種被稱為“拉馬說”(Lamarckism) 的觀點一直被正統(tǒng)的生物學(xué)家拒之門外。但現(xiàn)實的生命世界又一次次地把這個話題送到研究者的視線內(nèi)。 瑞典一個科學(xué)家小組曾在2002年11月發(fā)表了一項研究， 他們的統(tǒng)計結(jié)果表明， 對于生于1890- 1920年的瑞典男人的孫輩而言，如果其祖父在青少年期間吃得很好， 那么孫輩因糖尿病而死亡的概率就很高；如果其祖父是在饑餓中長大的那么孫輩死于心臟病的機會就很少。也就是說，祖父輩的飲食狀態(tài)影響到了孫輩的健康狀態(tài)。第41頁，共47頁。 從這個例子可以得到這樣一種結(jié)論：個體在發(fā)育和生長過程中獲得的環(huán)境影響。被

13、遺傳給了后代。從這里可以引申出一個更根本的問題：什么決定基因。大自然(環(huán)境)如此豐富多彩、如此變化不停，很難想象，對于一個開放的復(fù)雜生命系統(tǒng)，不會打上它的烙印。也許這是一個“先有雞還是先有蛋”的進化論問題，但不論怎樣，基因不會代表一切，更不能決定一切。第42頁，共47頁。五、表觀遺傳學(xué)對醫(yī)學(xué)的影響1. 環(huán)境對基因表達的調(diào)控作用表型=基因型+環(huán)境 2. 環(huán)境因素對人的影響 (1) 癌癥 (2) 衰老 (3) 心血管疾病 (4) 自身免疫性疾病 (5) 心血管疾病 3. 表觀治療第43頁，共47頁。表觀遺傳與癌癥DNA甲基化 (1) 高甲基化(Hypermethylation)：基因表達量低 (2

14、) 低甲基化(Hypomethylation)：基因表達量高腫瘤細胞：整個基因組甲基化程度很低 (2) 某些抑癌基因錯誤的發(fā)生甲基化被沉默甲基化程度低：染色體容易發(fā)生功能異常第44頁，共47頁。Rudolf Jaenisch1. Dnmt1chip/-: Dnmt1的表達量為正常小鼠的10%；2. 低甲基化3. Dnmt1chip/-小鼠出生體重為正常的70%4. 80%的小鼠4-8個月內(nèi)產(chǎn)生淋巴瘤 5. 癌基因c-myc表達量異常增高第45頁，共47頁。表觀治療1. DNA甲基化抑制劑(1) CpG島的異常甲基化：癌癥發(fā)生早期(2) 小分子抑制劑：特異性不高(3) 研究前景：選擇性抑制甲基化，激活保護性基因2. 組蛋白去乙酰化酶抑制劑組蛋白的乙?；?HATs)：增強轉(zhuǎn)錄因子活性(2) 組蛋白的去乙?；?HDACs)：減弱轉(zhuǎn)錄因子活性(3) 抑制去乙?；涸鰪娹D(zhuǎn)錄保護性基因(4) 對特異性要求不高第46頁，共47頁。六、國際人類