從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性課件

1、乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療及進展指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性馮繼鋒 教授江蘇省腫瘤醫(yī)院南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院第1頁，共59頁。乳腺癌：概述乳腺癌的發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)在全球女性中都位居第一1Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90.腫瘤學. 同濟大學出版社 2010年1月第一版.乳腺癌的治療原則乳腺癌是一種全身性疾病，應該根據(jù)患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)、疾病分期以及雌孕激素受體和HER-2等基因表達狀況，綜合應用現(xiàn)有的手術(shù)治療、放療、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等治療手段，進行有計劃的、合理的、綜合性個體化治療。預計發(fā)病數(shù)預計死亡數(shù)第2頁，共59頁。今

2、天，我們擁有的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物LHRH(下丘腦)促性腺激素(FSH + LH)促腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺腦垂體雌激素雄激素 雌激素外周轉(zhuǎn)化 (芳香化酶)卵巢LHRHaAIACTH=促腎上腺皮質(zhì)激素 FSH=卵泡刺激素 LH=黃體生成素LHRH=黃體生成素釋放激素SERMs=選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑SERMs雌激素受體拮抗劑第3頁，共59頁。起源，19世紀末乳腺癌內(nèi)分泌治療的萌芽Mr. Thomas Beatson為一個蘇格蘭地主工作，具有發(fā)散的思維，觀察到有幼崽的牛能保留牛奶開展的卵巢切除術(shù)超過其在柳葉刀雜志上所報告的報告了30%的緩解率第4頁，共59頁。他莫昔芬開啟了乳腺癌內(nèi)分泌治療的新時代C

3、2H5NCH2CH2OCH3CH3他莫昔芬ICI46474晚期乳腺癌中的一個全新的抗雌激素藥物ICI46474的一項早期臨床評估早期乳腺癌患者乳房切除術(shù)后輔助他莫昔芬治療提高生存第5頁，共59頁。1995 EBCTCG薈萃分析：他莫昔芬5年輔助治療顯著降低乳腺癌復發(fā)和死亡風險1. EBCTCG Lancet 1998; 351: 14511467.2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.第6頁，共59頁。2011 EBCTCG薈萃分析：他莫昔芬5年輔助治療顯著降低15年乳腺癌復發(fā)與死亡風險EBCTCG. Lancet 2011; 378:7

4、71-784.復發(fā) (N=10645)(100%ER+, 44%N+, 51%化療)乳腺癌死亡 (N=10645)051015年01020304050051015年0102030405028.7%40.1%16.4%25.9%11.9%25.1%17.9%8.6%23.9%46.2%33.0%復發(fā)率 (%)33.1%乳腺癌死亡率 (%)RR=0.61; 95%CI=0.57-0.65Log-rank 2p0.00001RR=0.70; 95%CI=0.64-0.75Log-rank 2p0.00001對照組他莫昔芬5年組+13.2%+9.2%激素受體狀態(tài)是風險成比例降低的唯一重要的預測因素第7

5、頁，共59頁。1995年 St. Gallen全球?qū)＜夜沧R他莫昔芬是首個且唯一被推薦的內(nèi)分泌治療藥物Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1441-1445.其他治療方案都還在試驗階段淋巴結(jié)陰性其他治療方案都還在試驗階段淋巴結(jié)陽性第8頁，共59頁。多年來St. Gallen全球?qū)＜夜沧R對他莫昔芬的推薦與變化1998St. Gallen全球?qū)＜夜沧R2001St. Gallen全球?qū)＜夜沧R2003St. Gallen全球?qū)＜夜沧R20052011St. Gallen全球?qū)＜夜沧R絕經(jīng)前絕經(jīng)后推薦的內(nèi)分泌治療藥物他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬阿那曲唑

6、被推薦用于無法接受他莫昔芬治療的患者他莫昔芬AIGoldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1601-1608.Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 2001; 19:3817-3827.Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 2003; 21:3357-3365.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2005; 16: 15691583.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.Goldhirsch

7、A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.第9頁，共59頁。2012NCCN乳腺癌臨床實踐指南繼續(xù)推薦絕經(jīng)前乳腺癌使用他莫昔芬治療1. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌臨床實踐指南(中國版) 2006年第一版.2. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌臨床實踐指南(中國版) 2008年第一版.3. NCCN Clinic

8、al Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌臨床實踐指南(中國版) 2011年第一版.第10頁，共59頁。2003年NCCN指南對絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌輔助他莫昔芬治療的推薦NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.2. 2003.第11頁，共59頁。2012年NCCN指南對絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌輔助他莫昔芬治療的推薦NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast

9、Cancer v.1. 2012.第12頁，共59頁。他莫昔芬在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問題他莫昔芬不良反應的預防與處理子宮內(nèi)膜癌、肺栓塞、卒中預測他莫昔芬療效的個體化生物分子標志物CYP 450 2D6基因表型他莫昔芬耐藥后的治療策略后續(xù)內(nèi)分泌治療藥物的選擇Chlebowski R, et al. Breast 2009; 18(s2):s1-s11.第13頁，共59頁。戈舍瑞林成為絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌的重要選擇戈舍瑞林ICI118,630LHRH(下丘腦)腦垂體雌激素孕激素卵巢戈舍瑞林下調(diào)LHRH受體促性腺激素(FSH + LH)第14頁，共59頁。絕經(jīng)前早期乳腺癌卵巢功能抑制顯著

10、降低復發(fā)及乳腺癌死亡風險Early Breast Cancer Trialists Collaboralive Group(EBCTCG). Lancet 2005; 365:1687-1717.2005 EBCTCG薈萃分析51.6%復發(fā)風險 15年絕對獲益4.3%47.3%15復發(fā)率 (%)60504030201000510Log-rank 2P=0.00001年事件發(fā)生率比 0.83 (SE=0.038)對照組卵巢功能抑制組時間 (年)N=760117%乳腺癌死亡率 (%)15乳腺癌死亡風險15年絕對獲益3.2%43.5%40.3%60504030201000510Log-rank 2P

11、=0.004年事件發(fā)生率比 0.87 (SE=0.045)對照組卵巢功能抑制組時間 (年)N=760113%第15頁，共59頁。絕經(jīng)前早期乳腺癌標準輔助治療聯(lián)合LHRHa降低復發(fā)風險，改善生存Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.2007 薈萃分析無全身治療LHRH0.50.711.4復發(fā)復發(fā)后死亡化療 vs. LHRH+tam無全身治療(LHRH+tam)TamLHRH化療LHRH化療+TamLHRH(化療+Tam)LHRH任何全身治療LHRH化療(LHRH+tam)化療 vs. LHRH不支持LHRHa支持LHRHa第16頁，共59頁。IBCS

12、G VIII：研究設(shè)計淋巴結(jié)陰性、可評估的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期患者 (N=1063)ER+： 68%50歲：82%；39歲：19%中位隨訪：12.1年戈舍瑞林3.6mg/28d，2年 (n=346)CMFx6 (n=360)CMFx6戈舍瑞林3.6mg/28d 18個月 (n=357)手術(shù)R主要終點：DFSIBCSG. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 18331846.Karlsson P, et al. Ann Oncol 2011; 22(10):2216-2226.第17頁，共59頁。中位隨訪12.1年，激素受體陽性亞組CMF序貫戈舍瑞林組顯著改善DFSKarlss

13、on P, et al. Ann Oncol 2011; 22(10):2216-2226.第18頁，共59頁。中位隨訪12.1年，激素受體陽性，40歲亞組CMF序貫戈舍瑞林組顯著改善DFSKarlsson P, et al. Ann Oncol 2011; 22(10):2216-2226.CMF (n=52)CMF戈舍瑞林(n=53)5年DFS67%89%12年DFS55%77%CMF戈舍瑞林vs. CMFHR=0.4295%CI=0.21-0.85P=0.02131211109876543210020406080時間 (年)DFS (%)100第19頁，共59頁。多年來St. Galle

14、n全球?qū)＜夜沧R對LHRHa的推薦與變化年份說明或推薦2001年輕的激素受體陽性女性單純輔助化療是不夠的，可能的原因是化療無法有效地抑制該年齡段女性的卵巢功能；內(nèi)分泌治療，包括GnRHa與他莫昔芬至少與化療等效2003藥物取代手術(shù)成為首選的去勢方法在絕經(jīng)后激素受體陽性女性中，卵巢功能抑制(戈舍瑞林)聯(lián)合或不聯(lián)合他莫昔芬至少與單純CMF化療的療效相當在患者接受化療的情況下，他莫昔芬聯(lián)合GnRHa較GnRHa單藥更有效對于淋巴結(jié)陰性患者，CMF后序貫戈舍瑞林好于單純CMF或戈舍瑞林單藥2005絕經(jīng)前激素受體敏感型/未知型患者，無論低中高危，都可接受含卵巢功能抑制的治療2009他莫昔芬或他莫昔芬聯(lián)合卵

15、巢功能抑制是標準的內(nèi)分泌治療2011他莫昔芬單藥或聯(lián)合卵巢功能抑制是合理的選擇Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 2001; 19:3817-3827.Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 2003; 21:3357-3365.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2005; 16: 15691583.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.第2

16、0頁，共59頁。從2005年開始NCCN乳腺癌臨床實踐指南LHRHa用于絕經(jīng)前乳腺癌1. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2005.2. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌臨床實踐指南(中國版) 2006年第一版.3. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2012.第21頁，共59頁。LHRHa

17、在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問題卵巢功能抑制的作用？LHRHa的最佳用藥時間？LHRHa與其他內(nèi)分泌治療的聯(lián)合使用？患者：放療后8個月內(nèi)仍維持絕經(jīng)前狀態(tài)，或接受他莫昔芬單藥治療足夠分層接受化療未接受化療他莫昔芬5年OFS+他莫昔芬5年OFS+依西美坦5年OFS (卵巢功能抑制)=曲普瑞林5年，卵巢切除術(shù)或卵巢放療SOFT* IBCSG 24-02, BIG 2-02 絕經(jīng)前，ER 和/或 PgR10%R*將于2013/2014年報告第22頁，共59頁。AI逐漸成為絕經(jīng)后早期乳腺癌內(nèi)分泌治療的標準選擇NNH3CCH3NCNCH3CNH3C阿那曲唑ZD1033第23頁，共59頁。ATAC (Ar

18、imidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) 研究設(shè)計手術(shù) 放療 化療(20%)阿那曲唑1mg po.qd+安慰劑 (n=3125)瑞寧得1mg po.qd+ 他莫昔芬20mg po, qd(n=3125)1996.7月-2000.3月21個國家381個中心共入組9366例患者ER+：84%絕經(jīng)后浸潤性乳腺癌患者R主要研究終點無病生存期安全性/耐受性次要研究終點對側(cè)乳腺癌的發(fā)生率至復發(fā)/遠處復發(fā)時間生存期隨訪主要終點無病生存期DFS他莫昔芬20mg po.qd+安慰劑 (n=3116)初步分析結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組與他莫昔芬組相比沒有療效或安全性的優(yōu)勢，所

19、以聯(lián)合用藥組停止The ATAC Trialists Group. Lancet 2002; 359:2131-2139.The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2004.The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53.Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141.第24頁，共59頁。第25頁，共59頁。多年來St. Gallen全球?qū)＜夜沧R對AI的推薦與變化年份說明或推薦2003ASCO技術(shù)評估報告推薦阿那曲唑只用于他莫昔芬禁忌或不能耐受患者

20、，專家組也支持這一立場2005ASCO技術(shù)評估更新版總結(jié)認為絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌最佳的內(nèi)分泌治療應包括AI，但AI是起始用(替代他莫昔芬)還是他們發(fā)現(xiàn)治療2-5年后再用仍不明確2007AI得到推薦，但間接比較并未證實某一個AI優(yōu)于另外一個AI2009繼續(xù)支持AI用于治療絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌AI的獲益在高危復發(fā)風險患者中尤為明顯極低危復發(fā)風險患者中，起始5年AI較他莫昔芬的獲益很少，對于這些患者應選擇耐受性良好，依從性最好且對生活與健康質(zhì)量影響最小的藥物AI的治療應持續(xù)2-5年2011對于是否所有絕經(jīng)后患者都應在治療的某個時間點接受AI，專家團的意見幾乎均分專家團更支持對于存在淋巴結(jié)侵犯

21、的患者給予AI，并認為5年持續(xù)時間足夠Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 2003; 21:3357-3365.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2005; 16: 15691583.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.第26頁，共59頁。NCCN指南：2003年起，開

22、始推薦AINCCN指南開始推薦AI。排在TAM之后。NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.2. 2003.第27頁，共59頁。NCCN指南：2005年，起始治療中AI取代他莫昔芬被推薦連續(xù)使用5年起始治療：AI取代了他莫昔芬的地位NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2005.第28頁，共59頁。NCCN Clinical Practic Guidelines in Onco

23、logyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2012.AI已經(jīng)成為絕經(jīng)后早期乳腺癌內(nèi)分泌治療的標準選擇第29頁，共59頁。MA.27：依西美坦 vs. 阿那曲唑輔助治療絕經(jīng)后HR陽性早期乳腺癌患者合適的局部治療之后(N = 7576)阿那曲唑1 mg/d(n = 3787)5年依西美坦25 mg/d(n = 3789)分層因素：淋巴結(jié)狀態(tài) (陽性/陰性/未知), 輔助化療(是/否), 使用過曲妥珠單抗 (2005年之后,是/否), 使用過塞來昔布(是/否, 2004年停止)* , 阿司匹林使用(是/否, 2004年停止)III期研究首要終點：EFS (event-f

24、ree survival); 中位隨訪4.1 年*初始22隨機(n = 1622) ，每組患者同樣隨機入塞來昔布400mg, bid vs. 安慰劑 3 年58的患者出現(xiàn)心臟高危因素，塞來昔布于2004年停止Goss PE, et al. SABCS 2010. Abstract S1-1.第30頁，共59頁。MA.27：最終結(jié)果首要終點：EFS（無事件生存）事件頻率, %分層HR(95% CI)P依西美坦(n = 3789)阿那曲唑(n = 3787)EFS9.29.11.02 (0.87-1.18).85OS5.55.90.93 (0.77-1.13).46DDFS4.14.30.95 (

25、0.76-1.18).64DSS2.42.60.93 (0.70-1.24).62不同化療狀態(tài)的EFS狀態(tài)(%)HR (95% CI)P化療(31)1.02 (0.80-1.29).887未化療 (69)1.01 (0.84-1.23).894Goss PE, et al. SABCS 2010. Abstract S1-1.第31頁，共59頁。NCIC CTG MAP.3預防研究絕經(jīng)后且35歲至少存在一項以下乳腺癌風險因素：60歲；Gail評分1.66%；癌前病變；導管原位癌乳腺切除術(shù)后排除BRCA1和BRCA2突變患者排除導管原位癌病灶切除術(shù)后患者排除有乳腺癌病史或其他惡性腫瘤患者N=45

26、60(2004.2-2010.3)依西美坦25mg/天5年安慰劑1片/天5年分層因素使用阿司匹林Gail 評分( 1?隨機阿那曲唑組：1mg/d po治療直至進展；進展后強烈推薦交叉接受氟維司群治療 (n=352)阿那曲唑組：1mg/d po+氟維司群：第一周期的28天內(nèi)500mg IM (25mL) d1250mg IM (15mL) d14250mg IM (15mL) d28后續(xù)的每28天周期250mg IM (15mL) d28治療直至進展 (n=355)主要終點：PFS*次要終點：OS分層因素輔助他莫昔芬的使用入組患者激素受體陽性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者既往未接受針對轉(zhuǎn)移性疾病的化療

27、，內(nèi)分泌治療或免疫治療允許既往接受他莫昔芬治療Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.第44頁，共59頁。SWOG S0226：PFS與OS顯著改善阿那曲唑+氟維司群阿那曲唑中位PFS (月)15.013.595% CI13.2-18.412.1-15.11.000.750.500.250.000122436486072時間(月)HR=0.80 (95%CI=0.68-0.94)阿那曲唑+氟維司群 (n=345)阿那曲唑 (n=349)P=0.0070PFS阿那曲唑+氟維司群阿那曲唑中位OS (月)47.741.395% CI43.4-55.737.2

28、-45.01.000.750.500.250.000122436486072HR=0.81 (95%CI=0.65-1.00)阿那曲唑+氟維司群 (n=345)阿那曲唑 (n=349)P=0.049時間 (月)OSMehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.第45頁，共59頁?？朔?nèi)分泌治療耐藥雙重抑制E2和mTORE2NE2ERERE2E2ER非基因組的ER介導反應P13KTKIRASMEKMAPKAstmTORE2ER核基因組的ER介導反應EGFR/HER2MoAoEGF第46頁，共59頁。mTOR信號傳導與ER途徑的“cross talk”依維莫司：

29、mTOR抑制劑激素耐藥的體外模型中表現(xiàn)出顯著活性*聯(lián)合靶向治療TAMRAD：依維莫司他莫昔芬*Boulay et al. Clin Cancer Res. 2005;11:5319-28.Bachelot T, et al. SABCS 2010. Abstract S1-6. 第47頁，共59頁。聯(lián)合靶向治療TAMRAD：依維莫司他莫昔芬隨機、對照II期研究首要終點: 6個月CBR (CR + PR + SD)HER2陰性，HR陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者既往接受過AI治療(N = 111)依維莫司10 mg/d +他莫昔芬20 mg/d(n = 54)他莫昔芬20 mg/d(n = 57)分層因素

30、：原發(fā) vs. 繼發(fā)性激素治療耐藥*原發(fā)耐藥: 輔助AI治療中或轉(zhuǎn)移性疾病初始AI治療6個月內(nèi)復發(fā)；繼發(fā)耐藥：遲發(fā)性復發(fā)(6個月/大于6個月)或先前對轉(zhuǎn)移性疾病AI治療緩解后再次進展Bachelot T, et al. SABCS 2010. Abstract S1-6. 第48頁，共59頁。TAMRAD：顯著提高CBR、TTP、OSTAM + RAD (n = 54)TAM (n = 57)CBR(%)P = .045*42.161.1Clinical Benefit Rate706050403020100*Exploratory analysis.%TAM(n = 57)TAM + RAD

31、(n = 54)HR(95% CI)P *中位TTP, 月4.58.60.53(0.35-0.81).0026原發(fā)性激素耐藥3.95.40.74 (0.42-1.30)NR繼發(fā)性激素耐藥5.017.40.38(0.21-0.71)NR中位OS, 月 24Not reached0.32 (0.15-0.68).0019*Exploratory log rank test. Estimate based on Kaplan-Meier curve.Bachelot T, et al. SABCS 2010. Abstract S1-6. 第49頁，共59頁。BOLERO-2：依維莫司聯(lián)合依西美坦絕經(jīng)后局部晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，激素受體陽性既往非甾體類AI治療后*(N = 724)依西美坦25 mg/day +依維莫司10 mg/day(n = 485)依西美坦25 mg/day +Placebo(n = 239)Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.* 50% of patients in each arm with 3 previous therap