醫(yī)學(xué)第三十九章β內(nèi)酰胺類抗生素課件

1、 第三十九章 內(nèi)酰胺類 抗生素 藥理教研室 吳尚魁第1頁，共39頁。 授課要點1. 青霉素類的作用機(jī)制，耐藥性及分類。2. 青霉素G 體內(nèi)過程特點與臨床用藥的關(guān)系3. 青霉素G臨床應(yīng)用，主要不良反應(yīng)及防治。4. 耐酶青霉素的主要用途5. 廣譜青霉素類的特點6. 一、二、三代頭孢菌素的特點7. -內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用8. 對青霉素過敏或耐藥者是否可用頭孢菌素 類，為什么？第2頁，共39頁。 第一節(jié) 分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制 -內(nèi)酰胺類抗生素是一類具有共同的-內(nèi)酰胺 環(huán)結(jié)構(gòu)的抗生素。一、分類 （一）青霉素類 （二）頭孢菌素類 根據(jù)抗菌譜、耐藥性、和腎毒性又分為 一、二、三、四代。 （三）其

2、他-內(nèi)酰胺類抗生素 （四） -內(nèi)酰胺酶抑制藥 （五） -內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑第3頁，共39頁。二、抗菌作用機(jī)制 1. 阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成，-內(nèi)酰胺類作用于細(xì)菌胞 漿膜上青霉素結(jié)合蛋白（ PBPs）, PBPs 是-內(nèi) 酰胺類抗生素的靶蛋白，PBPs中最重要的一種為 轉(zhuǎn)肽酶，轉(zhuǎn)肽酶在細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中起著關(guān) 鍵作用，該類藥物與轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合使其失活，抑制 細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，細(xì)胞 外水分不斷進(jìn)入，造成菌體膨脹、變形。 前體物質(zhì) 轉(zhuǎn)酞酶粘酞細(xì)胞壁2. 促使細(xì)菌細(xì)胞壁自溶酶活化，導(dǎo)致菌體裂解死亡 第4頁，共39頁。由以上結(jié)果來看-內(nèi)酰胺類抗生素作用原理主要有兩方面： 1. 通過抑

3、制轉(zhuǎn)酞酶形成而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁主 要成分粘酞合成，抑制菌體細(xì)胞壁形成， 造成細(xì)胞壁缺損，使菌體膨脹、變形。 2. 青霉素促進(jìn)細(xì)胞壁自溶酶活化，最終導(dǎo)致 細(xì)菌菌體裂解、死亡。第5頁，共39頁。 從作用原理可解釋以下幾個問題1.-內(nèi)酰胺類抗生素為殺菌劑。2.對繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對靜止期細(xì)菌作用差。 因繁殖期細(xì)菌需要不斷合成新的細(xì)胞壁， 靜止期的細(xì)菌已合成了細(xì)胞壁，故影響小。3.對人毒性小：因人的細(xì)胞無細(xì)胞壁。第6頁，共39頁。三、耐藥性 1. 細(xì)菌產(chǎn)生水解酶（ -內(nèi)酰胺酶） 青霉素酶，頭孢菌素酶等。 2. PBPs 結(jié)構(gòu)變化：使青霉素與之結(jié)合能力降低。 可能由于感染菌株基因突變而導(dǎo)致 PBPs 變構(gòu)

4、。 3. 酶與藥物牢固結(jié)合：抗生素滯留在細(xì)胞膜外不 能到達(dá)靶點（PBPs），不能發(fā)揮抗菌作用，這 種耐藥性又稱為“牽制機(jī)制”。 4. 細(xì)菌細(xì)胞壁或外膜通透性改變：阻止青霉素不 能或很少進(jìn)入菌體內(nèi)，影響抗菌作用。 5. 由于細(xì)菌缺少自溶酶，影響抗生素殺菌作用。 6. 增加藥物外排。第7頁，共39頁。 第二節(jié) 青霉素類 天然青霉素 青霉素類分為 半合成青霉素1. 天然青霉素 青霉素由青霉菌培養(yǎng)液中獲得，青霉菌產(chǎn)生 的青霉素有5種（G, F, X, K, 雙氫F），其中 G（芐青霉素）較為穩(wěn)定，抗菌作用強(qiáng)，產(chǎn) 量高，為臨床最常用的一種抗生素。 第8頁，共39頁。青霉素分子結(jié)構(gòu)由兩部分組成，即側(cè)鏈和主

5、核構(gòu)成： O H S CH3 R C H N C C C B A CH3 C N C COOH O H ）側(cè)鏈 主核（青霉素環(huán)2. 半合成青霉素第9頁，共39頁。 青霉素 G ( penicillin G )青霉素G側(cè)鏈為芐基，又稱芐青霉素 。青霉素G是歷史悠久，應(yīng)用廣泛的一種抗生素，由于抗菌力強(qiáng)，療效高，毒性低，價格低廉等優(yōu)點，號稱 “王中王”抗菌作用強(qiáng)的美稱。一、理化性質(zhì) 青霉素是有機(jī)酸，難溶于水，而鉀鹽和鈉鹽易溶 于水、生理鹽水或葡萄糖液中。青霉素結(jié)晶粉末 性質(zhì)穩(wěn)定，在室溫可保存23年不失抗菌效力， 而水溶液不穩(wěn)定，在室溫24小時抗菌效力損失大 半，同時易形成具有抗原性的降解物（青霉烯酸

6、 等）可引起過敏反應(yīng)，所以必須現(xiàn)用現(xiàn)配。第10頁，共39頁。二、 抗菌作用（抗菌譜） 1. 大多數(shù) G+、 G- 球菌 G+球菌：溶血鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球 菌、葡萄球菌。 G-球菌： 腦膜炎球菌、淋球菌。 2. G+桿菌：白喉桿菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)梭菌、 產(chǎn)氣莢膜梭菌、乳酸桿菌。 3. 螺旋體：梅毒螺旋體，鉤端螺旋體。 4. 放線菌： 5. 對 多數(shù)G- 桿菌作用弱 抗菌譜：6球、5桿，放線加螺旋。 說明： 金葡菌：對產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌無效。 淋球菌：耐藥菌逐漸增加。第11頁，共39頁。三、體內(nèi)過程 1. 口服易被胃酸破壞，吸收差，臨床上多用肌注， 也可靜脈給藥。消除半衰期 30分鐘

7、。 2. 主要經(jīng)腎排泄 90% 經(jīng)腎小管分泌排泄，尿中濃度高，可治療 泌尿道感染。 3. 為了延長作用時間，可制成吸收慢的長效制劑。 （1）普魯卡因青霉素：肌注40萬可維持24h。 （2）長效西林，一次肌注120萬可維持15天。第12頁，共39頁。四、臨床應(yīng)用 1. 溶血性鏈球菌引起：蜂窩織炎、咽炎、丹毒、 猩紅熱、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎等。 2. 肺炎球菌引起：大葉性肺炎、膿胸等。 3. 腦膜炎球菌引起：流腦。 4. 草綠色鏈球菌引起：心內(nèi)膜炎。 5. 放線菌病、梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體病及 預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎。 以上均列為首選藥。 6. 白喉、破傷風(fēng)。青霉素必須與抗毒素合用。 也可治療淋球菌引

8、起的淋病（次選）。 第13頁，共39頁。五、 不良反應(yīng)：常見過敏反應(yīng)，最嚴(yán)重是過敏性休克。 1. 過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱、蕁麻疹等。 2. 過敏性休克：發(fā)生率占用藥人數(shù)0.41%。 原因：青霉素分子及其降解物青霉烯酸，青霉 噻唑酸等可成為致敏原，進(jìn)入機(jī)體成為 全抗原，產(chǎn)生抗體，引起過敏性休克。 癥狀：大部分在用藥后30分鐘內(nèi)發(fā)生，皮試或注 射均可發(fā)生，嚴(yán)重者幾秒鐘內(nèi)即可發(fā)生。 呼吸困難：支氣管痙攣，肺水腫，喉頭水腫 循環(huán)衰竭：心跳微弱，血壓下降。 中樞神經(jīng)癥狀：昏迷，抽搐等。第14頁，共39頁。（1） 預(yù)防措施 1）嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免局部用藥。 2） 一問、二試、三觀察 3）避免過分饑餓時用藥

9、，注射后觀察30 分鐘。 4）注射液現(xiàn)用現(xiàn)配，防止降解物產(chǎn)生。 5）應(yīng)在有搶救過敏性休克的條件下才能注射 青霉素類抗生素。 問： 用藥史，過敏史。 皮試：初次注射，三天未用過青霉素者。 觀察皮膚：皮試陰性者注射后仍需觀察。第15頁，共39頁。（2）搶救原則和方法 1）爭分奪秒 ，立即使病人頭低位躺下。 2）立即皮下注射或肌注0.1% Ad 0.5ml1ml， 嚴(yán)重者可靜脈給藥。 3）抗過敏藥： H1受體阻斷藥（抗過敏藥） 糖皮質(zhì)激素（靜注氫化可的松25100mg） 4）心跳停止者可心內(nèi)注射腎上腺素，配合心臟 擠壓。 5）其他：氧氣，保證呼吸通暢，糾正低血壓， 補(bǔ)充血容量等。第16頁，共39頁。

10、（3）青霉素皮試應(yīng)注意的問題 1）青霉素過敏反應(yīng)與藥物劑量大小無關(guān) 據(jù)國內(nèi)統(tǒng)計，死于青霉素休克病人中約1/4發(fā) 生于皮試中，所以皮試時，要備好急救藥品， 嚴(yán)密觀察，不能讓病人隨便離開。 2）青霉素過敏反應(yīng)主要由降解物青霉烯酸、 青霉噻唑蛋白所致。 青霉素皮試液在4-60c冰箱中保存一周，青霉 烯酸等含量變化極小，在370c時，青霉烯酸 等含量比460c 時增加20倍，一般情況下室 溫放置青霉素皮試液不超過24h ，冰箱保存 不超過一周，最好是現(xiàn)配現(xiàn)用。第17頁，共39頁。3）停用青霉素37天再用為什么還要作皮試？ 連續(xù)用藥期間，抗原不斷進(jìn)入體內(nèi)，產(chǎn)生 抗體較多，抗體分別吸附在肥大細(xì)胞表面 和游

11、離在血漿中，后者與不斷進(jìn)入體內(nèi)的 抗原結(jié)合，使抗原與細(xì)胞 上的抗體結(jié)合較 少，不致引起過敏物質(zhì)的釋放，停用數(shù)日 后，血液中游離抗體都吸附在細(xì)胞上，如 再次用藥，抗原可能與細(xì)胞表面抗體結(jié)合 引起過敏反應(yīng)，因此須再次皮試。 第18頁，共39頁。 4）青霉素過敏實驗結(jié)果的判斷 a. 空腹皮試時恰巧發(fā)生低血糖反應(yīng)。 b. 因恐懼，緊張引起頭暈，眼花，暈厥， 站立不穩(wěn)。 c. 金葡菌和G- 桿菌所致敗血癥亦可引起 發(fā)熱，皮疹，血壓下降，甚至休克， 有時與青霉素過敏性休克較難區(qū)別。 第19頁，共39頁。5）用青霉素代替頭孢菌素是否作皮試？ a. 兩者有不完全交叉過敏反應(yīng)，即對頭 孢菌素過敏對青霉素均過敏，

12、而對青 霉素過敏者中僅有5-10%對頭孢菌素 過敏，因此對青霉素過敏對頭孢均素 不一定過敏，但要慎用頭孢菌素。 b. 對頭孢菌素過敏者，禁用青霉素。 c. 應(yīng)該選用頭孢菌素皮試液更為合理， 不宜用青霉素皮試液代替。第20頁，共39頁。3. 其他反應(yīng) （1）注射部位疼痛：鉀鹽刺激性大，可引起疼痛， 鈉鹽可減輕癥狀。 （2）大劑量靜脈注射可引起高血鉀或高血鈉。 （3）赫氏反應(yīng)（治療矛盾） 青霉素在治療梅毒或鉤端螺旋體病時，有時癥 狀加重，稱為赫氏反應(yīng)。 癥狀：全身不適，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，脅疼，心率加 快，甚至危及生命。 原因：可能因螺旋體抗原與相應(yīng)抗體形成免疫 復(fù)合物，或是螺旋體釋放內(nèi)毒素致熱原 有關(guān)。

13、第21頁，共39頁。六、 評價 1. 青霉素臨床應(yīng)用60多年來，對敏感菌引起的感染 仍是比較好的藥物，尤其對G+菌作用尤為突出。 優(yōu)點：殺菌作用強(qiáng)，毒性低。 缺點：1）抗菌譜窄，對腸道陰性桿菌無效。 2）口服不吸收，不耐酸。 3）不耐酶，約80%金葡菌對青霉素有不 同程度耐藥。 4）過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可發(fā)生過敏性休克。 2. 鉀鹽肌注可引起疼痛。第22頁，共39頁。 半合成青霉素與青霉素G之間有交叉過敏反應(yīng)，注意皮試。一、耐酸青霉素 耐酸，可口服；但不耐酶。如青霉素V， 抗菌活 性與青霉素G相似 ，可用于輕癥 感染。第23頁，共39頁。二、 耐酶青霉素 1. 代表藥： 苯唑西林，氯唑西林， 雙氯

14、西林 2. 特點： 抗菌譜與青霉素G相似 主要用于對青霉素G耐藥的金葡菌感染三、廣譜青霉素 1. 耐酸可口服，不耐酶，對耐藥的金葡菌無效。 2. 對G-桿菌作用強(qiáng) 3. 代表藥 氨芐西林，阿莫西林，匹氨西林。第24頁，共39頁。 氨芐西林（ampicillin）對G-桿菌作用強(qiáng)，對青霉素G 耐藥的金葡 菌無效，對綠膿桿菌無效。2. 主要用于 （1）傷寒，副傷寒，呼吸道及尿路感染。 （2） 嚴(yán)重病例可與氨基糖苷類抗生素合用。 第25頁，共39頁。 阿莫西林 （amoxycillin）抗菌譜、抗菌作用與氨芐西林相似，但對肺 炎球菌、腸球菌、沙門菌屬、幽門螺桿菌抗菌作用優(yōu)于氨芐西林。2. 主要用于

15、傷寒，副傷寒，呼吸道、尿路、膽道感染。第26頁，共39頁。四、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類 羧芐西林（carbenicillin） 1. 抗菌譜與氨芐西林相似 特點：對綠膿桿菌作用強(qiáng) 2. 主要用于 綠膿桿菌、大腸桿菌引起的感染。 常與慶大霉素合用。第27頁，共39頁。 哌拉西林（piperacillin） 1. 對革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）抗 菌作用比氨芐西林和羧芐西林強(qiáng) 2. 主要用于 銅綠假單胞菌、大腸桿菌、變形桿菌、 流感桿菌等引起的呼吸道、泌尿道、膽道 等引起的感染。另外還有磺芐西林、呋芐西林、美洛西林、 替卡西林、阿洛西林等。口服應(yīng)用藥物：卡茚西林、卡非西林第28頁，共39頁。

16、五、主要作用于革蘭陰性桿菌的青霉素類 1. 代表藥：美西林 替莫西林 2. 抗菌作用 對革蘭陰性桿菌作用強(qiáng) 對革蘭陽性菌作用弱 對銅綠假單胞菌無作用第29頁，共39頁。 第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素一、 特點 1. 抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，過敏反應(yīng)少。 2. 主要用于：對青霉素耐藥的金葡菌感染及其它 敏感菌引起的感染，成為目前廣 泛應(yīng)用的一類抗生素。 4. 自60年代應(yīng)用于臨床，發(fā)展迅速，新品種不斷 出現(xiàn)，目前分一代，二代，三代，四代。第30頁，共39頁。二、 簡述各類頭孢菌素 第一代 1. 對G+菌作用強(qiáng)（優(yōu)于二、三代），對G-菌作用 弱，對綠膿桿菌無效。 2. 對腎臟有一定毒性 3. 代表藥：頭

17、孢氨芐，頭孢噻吩，頭孢拉定。 第二代 1. 抗菌譜比第一代廣，對G+菌作用與第一代相似或 稍弱，對G-菌作用比第一代強(qiáng)，對綠膿桿菌無效。2. 對腎臟毒性比第一代低。3. 代表藥：頭孢孟多，頭孢呋辛。第31頁，共39頁。 第三代1. 對G+菌作用不及第一代、第二代。對G-桿菌優(yōu)于 一、二代。對銅綠假單胞菌有效。2. 對腎臟基本無毒性。3. 代表藥：頭孢哌酮，頭孢他定，頭孢噻肟。 第四代1. 對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌高效2. 幾無腎毒性3. 代表藥： 頭孢吡肟，頭孢匹羅第32頁，共39頁。 第一、二、三、代頭孢菌素發(fā)展趨勢 1. 對G+菌作用 ? 2. 對G-菌（尤其G-桿菌）作用 ? 3. 對銅

18、綠假單胞菌（綠膿桿菌）作用 從無（1、2代）到有（3代）。 4. 對腎臟毒性 ? 第33頁，共39頁。三、 不良反應(yīng) 1. 過敏反應(yīng)，過敏性休克少見，主要為皮 疹。對青霉素過敏者用頭孢菌素慎重。 2. 腎毒性：比氨基糖苷類、多黏菌素低。 3. 其他 （1）高鈉血癥（鈉鹽） （2）出血傾向及雙硫侖樣（醉酒樣）反應(yīng) （3）二重感染（第三代頭孢菌素）少見。 第34頁，共39頁。 第四節(jié) 其他-內(nèi)酰胺類抗生素 碳青霉烯類1. 代表藥：亞胺培南2. 特點 （1）高效、廣譜、耐酶。 （2）在體內(nèi)易被脫氫酞酶水解失效， 故單用無使用價值。3. 常與西司他丁制成復(fù)方制劑泰能。 西司他丁為酞酶抑制劑，可使亞胺培南 充分發(fā)揮療效。4. 主要用于：需氧和厭氧菌引起的嚴(yán)重感染。5. 不良反應(yīng)：劑量過大可致驚厥和腎損害。第35頁，共39頁。 頭霉素類1. 代表藥：頭孢西?。?. 抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，抗菌作用與第二代 頭孢菌素相似；對一些厭氧菌有良好抗菌作 用。3. 主要用于：需氧和厭氧菌引起的盆腔、腹腔 及婦科的混合感染。第36頁，共39頁。 氧頭孢烯類 拉氧頭孢（latamoxel）1. 抗菌譜廣，抗菌作用與第三代頭孢的頭孢噻 肟相似。2. 對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。3. 主要用于：呼吸道、尿路、婦