DPP4抑制劑在中國糖尿病藥物場的現(xiàn)狀和機緣

1、DPP-4抑制劑在中國糖尿病藥物市場的現(xiàn)狀和機緣(zz)國際糖尿病聯(lián)合會的最新統(tǒng)計顯示中國的糖尿病患病人數(shù)正在快速增加，中國目前糖尿病患者 人數(shù)已高達億，居全世界首位，全世界每三到四個糖尿病患者就有一名來自中國。同時，糖尿病前期的患病率大約為,即億人處于糖尿病前期時期，因此在以后數(shù)年內(nèi)，我國糖尿病總?cè)藬?shù)還會不斷爬升。可是，中國同意醫(yī)治的成人糖尿病患者血糖操縱率不到40%。醫(yī)治糖尿病經(jīng)常使用的口服藥要緊有磺月尿類(格列本月尿、格列唯酮、格列叱嗪、格列齊特、 格列美月尿)、雙月瓜類(二甲雙!1)、拜糖平類、格列奈類(瑞格列奈、那格列奈、米格列奈 卜胰島素增 敏劑和近幾年新上市的二肽基肽酶 4(DP

2、P-4)抑制劑和最新一代降糖藥SGLT2抑制劑等，其中前兩 類降糖藥是最傳統(tǒng)的藥物，二甲雙月瓜是國內(nèi)外公認的一線口服降糖藥，降糖療效確切。不同種類的降糖藥有各自不同的特點。如二甲雙月瓜更適合肥胖或超重的患者，格列酮類可用于醫(yī)治歸并肥胖、 血脂異樣和高血壓的患者，而拜糖平更適合降低餐后高血糖。降糖藥的選擇取決于患者的具體情形， 如高血糖的程度及空肚高仍是餐后高或二者都高、年齡和體質(zhì)狀態(tài)、并發(fā)癥和歸并癥情形等。可減輕體重的降糖藥物？二甲雙月瓜：二甲雙月瓜的利用劑量，需要依照患者BMI水平加以調(diào)整。通常，關(guān)于BMI32 kg/m2時，劑量可升至g/d.二甲雙月瓜可與多種降糖藥聯(lián)合，抵消這些藥物帶來的

3、體 重副作用，從而也成了多種聯(lián)合醫(yī)治的基礎(chǔ)用藥。? GLP-1受體興奮劑：提高葡萄糖誘導(dǎo)的第一時相和第二時相分泌， 降低餐后胰高血糖素 分泌。在二甲雙月瓜和/或磺月尿醫(yī)治的2型糖尿病患者中利用GLP-1受體興奮劑持續(xù)30周后，HbA1c 降低達%.在一項長期隨訪的研究中,可降低體重達 kg.?鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白 2(SGLT2)抑制劑是最近幾年來發(fā)覺的醫(yī)治糖尿病的新靶點SGLT-2抑制劑是繼DPP-IV抑制劑以后的又一新星。通過阻斷腎臟葡萄糖的重吸收而增加尿液 中血糖的排泄，進而降低糖尿病患者的血糖，同時可減輕體重，對胰島素靈敏性和胰島素分泌功能 具有必然的愛惜作用。阿斯利康和百時美施貴寶

4、的達格列凈(Dapagliflozin, Farxiga,Forxiga）是SGLT2類藥物中全世界首個獲批的藥物。強生旗下楊森制藥公司生產(chǎn)的降糖藥物卡格列凈（通用名：Canagliflozin, 商品名：Invokana ）于2021年3月29日獲美國食物藥品監(jiān)督治理局（FDA）批準(zhǔn)用于用于2型糖尿病成人患者的醫(yī)治，也是在美國獲批的首個 SGLT2類型 糖尿病藥物。2021年1月22日歐洲藥品監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)阿斯利康旗下藥物 Xigduo用于2型糖尿 病，這是歐洲第一次批準(zhǔn)一款由一種 SGLT2抑制劑和二甲雙月瓜組成的固定劑量的復(fù)方藥物。對體重影響中性的降糖藥？DPP-4抑制劑：作為腸促胰島素類

5、降糖藥物，DPP-4抑制劑盡管不象GLP-1受體興奮劑一樣能夠減輕體重，但卻能夠在不增加體重的前提下改善血糖操縱。能夠與其他藥物聯(lián)用。?a-糖甘酶抑制劑：通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而達到降低餐后血糖，進而阻礙空肚血糖的成效。具在降糖同時，不阻礙體重，是肥胖 2型糖尿病患者單用和聯(lián)合醫(yī)治的選擇 之一。阿卡波糖300mg/日有減輕體重作用。會增加體重的降糖藥物？胰島素促泌劑：磺月尿類和格列奈類胰島素促泌劑通過增進胰島素分泌達到降糖成效。這一作用 機制也是容易造成高胰島素血癥。促泌劑尤其磺月尿類往往造成體重增加，格列奈類增體重作用略少 于磺月尿類。? TZD :通過胰島素增敏作用發(fā)揮降糖療效

6、。TZD可能通過量種途徑致使體重增加。ADOPT研究中，羅格列酮醫(yī)治5年患者體重增加了 kg.叱格列酮一樣會增加體重。胰島素：體重增加是胰島素醫(yī)治中不可幸免的問題。那么如何盡可能減少胰島素醫(yī)治中的體 重增加呢？這從必然程度上取決于胰島素的種類及劑量操縱對亞洲人群療效更有優(yōu)勢 DPP-4抑制劑躋身指南二線治療藥物鑒于 2型糖尿病復(fù)雜的發(fā) 病機制，單藥往往很難達到持續(xù)降糖的作用。隨著病程進展，往往需要多藥聯(lián)合，尤其是機制互補的藥物聯(lián)合。與西方人群不同的是，中國血糖代謝異常人群B細胞功能障礙可能更為突顯。因此，在病程早期納入保護B細胞功能的藥物進行聯(lián)合治療，可能更容易獲得持久的血糖控制。近年來， 通

7、過促進胰島分泌而發(fā)揮強效降糖作用的創(chuàng)新口服降糖藥物DPP-4 （二肽基肽酶）抑制劑，因其強效降糖、保護胰島功能、可能延緩疾病進程、安全性良好等治療優(yōu)勢而備受關(guān)注，從現(xiàn)有研究結(jié)果來看，這種新藥在亞洲人群中的療效可能比在西方人更強、更有優(yōu)勢。方才發(fā)布的2021版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿），對藥物醫(yī)治途徑做了修改，DPP-4抑制劑正式躋身為二線醫(yī)治藥物，乃至在某些推薦的醫(yī)治流程中能夠考慮作為與二甲雙月瓜不相上下的一線醫(yī)治藥物。縱觀近年來的糖尿病領(lǐng)域，無論是新藥批準(zhǔn)上市，還是正在研發(fā)的項目，DPP-4抑制劑都是最受關(guān)注的分支領(lǐng)域之一。DPP-4抑制劑新藥物不斷涌現(xiàn)2013年年初，經(jīng)過數(shù)年來的

8、反復(fù)審查及駁回，武田的 DPP-4 抑制劑Nesina（Alogliptin Benzoate ,苯磺酸阿格列?。┳罱K獲準(zhǔn)在美上市，同時，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了 含有Nesina的兩款復(fù)方制劑：Kazano （苯甲酸阿格列汀/鹽酸二甲雙月瓜）和Oseni（苯甲酸阿格歹!J 汀/鹽酸叱格列酮）。這三種版本的阿格列汀的適應(yīng)證均為結(jié)合飲食與運動干與醫(yī)治 2型糖尿病。此前已獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的同類藥物還有西格列汀、沙格列汀、 利拉利汀。 另外，維格列汀也已在歐洲上市。 阿格列汀的加入，讓DPP-4抑制劑的市場競爭更加激烈。 在此, 我們不妨回顧一下DPP-4抑制劑獲得批準(zhǔn)的歷程。捷諾維（磷酸

9、西格列汀片，英文商品名：Januvia,英文通用名：Sitagliptin ）是首款獲FDA批準(zhǔn) 的DPP-4抑制劑類藥物，于2006年由默沙東公司成功開發(fā)并在美國上市,七年來已成為上市后 銷售額增加最快的新藥之一，也是歷史上年銷售額沖破 10億美元最快的新藥。西格列汀能夠單藥醫(yī)治或配合飲食操縱和運動，用于改善2型糖尿病患者的血糖操縱。2007年4月和2021年2月,FDA又批準(zhǔn)了鹽酸二甲雙月瓜/磷酸西格列汀片緩和釋片。2020年11月，原國家食物藥品監(jiān)督治理局正式批準(zhǔn)磷酸西格列汀片在中國上市。 該藥是國內(nèi)市場上第一個用于醫(yī)治 2型糖尿病的DPP4 抑制劑類藥物。2021年，原國家食物藥品監(jiān)督

10、治理局批準(zhǔn)了鹽酸二甲雙月瓜/磷酸西格列汀片上市， 而辛伐他汀/磷酸西格列汀片目前也處于人口審評中。諾華的佳維樂（維格列汀片，英文商品名:Galvus,英文通用名：vildagliptin）在2007年取得了歐盟的批準(zhǔn)。值得一提的是，佳維樂是同類藥物 中唯一能與其他降糖藥物普遍聯(lián)合利用的藥物。在醫(yī)生迫切需要全新藥物與現(xiàn)有藥物聯(lián)合利用之 際，佳維樂作為全新的DPP-4抑制劑應(yīng)時而生。歐盟批準(zhǔn)佳維樂與最經(jīng)常使用的口服降糖藥一一 二甲雙月瓜、曝唾烷二酮（TZD）或磺月尿（SU）聯(lián)合利用。只是，佳維樂一直未取得 FDA的批準(zhǔn)。 2020年時，佳維樂因可升高肝酶而被延遲在歐洲上市，而 FDA因不確信該藥對

11、腎損傷患者的有 效性和平安性，曾兩次要求研究者提供更多信息。假設(shè)要知足FDA要求，諾華將不能再也不進行一次臨床實驗。隨后，諾華首席行政官表示，可能可不能再向FDA提出佳維樂的申請。2020年8月，原國家食物藥品監(jiān)管局正式批準(zhǔn)維格列汀在中國上市。該藥的復(fù)方制劑二甲雙月瓜維格列汀片也正在申報入口中。百時美施貴寶開發(fā)的安立澤（沙格列汀片，英文商品名：Onglyza,英文通用名：Saxagliptin ）在 2020年3月取得FDA批準(zhǔn)用于醫(yī)治成人2型糖尿病患者的高血糖癥。沙格列汀可單用，也可與 二甲雙月瓜或一種磺酰月尿類藥物或一種曝哇烷二酮類藥物聯(lián)合利用，以取得更大的血糖水平降低成 效。2020年5

12、月，沙格列汀取得原國家食物藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)，用于醫(yī)治2型糖尿病，具有單藥醫(yī)治和在二甲雙月瓜操縱不佳的情形下聯(lián)合二甲雙月瓜醫(yī)治的雙適應(yīng)證。而沙格列汀二甲雙月瓜緩釋片也正在入口申請中。2011年5月，勃林格殷格翰和禮來合作開發(fā)的歐唐寧（利格列汀片，英文商品名：Tradjenta,英 文通用名：Linagliptin ）取得FDA批準(zhǔn)，用于2型糖尿病成年患者的醫(yī)治，該藥是一種配合飲食 操縱和鍛煉以降低血糖水平的處方藥。FDA批準(zhǔn)利格列汀片作為單藥或聯(lián)合其他經(jīng)常使用的2型糖尿病處方藥物（例如二甲雙月瓜、 磺月尿類藥物和叱格列酮）利用。利格列汀片是此類藥物中首個被 批準(zhǔn)以單一劑量（天天一次5mg ）給藥的

13、藥物。2021年，利格列汀片取得國家食物藥品監(jiān)督治理 總局批準(zhǔn)在中國上市，而利格列汀/鹽酸二甲雙月瓜片和Empagliflozin/利格列汀片也正在入口注冊 中報中。其中，Empagliflozin 是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2 （SGLT-2）抑制劑，尚處于在研時期。2013 CDS腸促胰素共識：DPP-4對中國人有效目前，已有多種DPP-4抑制劑藥物在中國上市，包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀、阿格列汀。根據(jù)2013CDS腸促胰素共識的數(shù)據(jù)，在藥代動力學(xué)方面，西格列汀的半衰期長，為。在代謝方面， 西格列汀無顯著代謝效應(yīng)，只有16%被代謝，其他經(jīng)腎臟原型清除。而維格列汀和沙格列汀均

14、要經(jīng)肝臟代謝。這些不同致使了不同 DPP-4抑制劑直接的顯著不同：西格列汀和沙格列汀每日1次服用，維格列汀每日2次利用；西格列汀可用于清、中度肝功能不全患者或輕度（普遍適用）、 中度（1/2劑量）、重度腎功能不全或終末期腎?。?/4劑量）患者。國內(nèi)外同臺競爭 新藥開發(fā)方興未艾DPP-4抑制劑的開發(fā)，不僅受到跨國制藥企業(yè)的關(guān)注，同樣也為國內(nèi)藥企提供了在同一平臺競 爭的機會。不過與目前已上市的 DPP-4抑制劑每日1次或2次用藥相比，跨國制藥企業(yè)正在研發(fā) 的同類藥物追逐的目標(biāo)是超長效制劑，可以每周用藥1次（由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，國內(nèi)藥企產(chǎn)品用法未可知）。默沙東的超長效DPP-4抑制劑Omariglip

15、tin（MK-3102）,為每周1次治療2型糖尿病藥物。該藥為期24周的田期臨床試驗（正在招募患者中），將評價MK -3102醫(yī)治2型糖尿病和血糖操 縱不佳、中度或重度慢性腎功能不全或終末期腎病透析患者的療效和平安性；每周一次MK -3102醫(yī)治年齡在1845歲、血糖操縱不佳的2型糖尿病患者的平安性和有效性；每周一次MK-3102醫(yī)治經(jīng)飲食和鍛煉血糖操縱不佳的 2型糖尿病患者的平安性和有效性；在二甲雙月瓜單藥醫(yī)治血糖 操縱不佳2型糖尿病患者中，對照 MK-3102和格列美月尿的平安性及有效性等。而此前發(fā)布的 MK-3102的Hb期臨床實驗數(shù)據(jù)顯示，在 2型糖尿病患者中，MK-3102的血糖降幅

16、顯著大于安 慰劑，而病癥性低血糖發(fā)生率接近安慰劑。武田和Furiex制藥合作開發(fā)的 DPP-4抑制齊【J SYR-472（trelagliptin succinate） 一樣是超長效 制劑一一每周1次口服醫(yī)治2型糖尿病，在臨床醫(yī)生設(shè)法通過減少用藥次數(shù)、改善用藥依從性時 能夠作為一種醫(yī)治選擇。2021年年初，該藥有3項田期臨床實驗開始招募患者。此前，日本東京 大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Nobuya Inagaki教授及其團隊在進行SYR-472醫(yī)治2型糖尿病的有效性和平安性 評估研究時發(fā)覺，每周一次SYR-472醫(yī)治2型糖尿病，在血糖操縱的臨床和統(tǒng)計學(xué)上有顯著改善。該研究結(jié)果在線發(fā)表在2021年11月的柳葉刀

17、糖尿病和內(nèi)分泌學(xué)雜志上而在國內(nèi)，除了江蘇正大天晴和連云港潤眾藥業(yè)仿制的阿格列汀(Alogliptin)外，許多具有創(chuàng)新能力的制藥企業(yè)也開始進行 DPP-4抑制劑的開發(fā)。如江蘇恒瑞(Hengrui Medicine) 的磷酸瑞格列汀(retagliptin, 別名：SP2086 ,國內(nèi)已經(jīng)開始臨床III期，江蘇豪森藥業(yè)(HansohPharm）的托西酸貝格列汀（besigliptin, 臨床I期），重慶復(fù)星醫(yī)藥（Fosun Pharma）的苯甲酸復(fù)格列汀（Fotagliptin,苯甲酸復(fù)格列汀在中國大陸地域內(nèi)的獨家開發(fā)和市場權(quán)利已于 2021年10 月以2500萬元價錢轉(zhuǎn)讓給深圳信立泰），山東綠

18、葉制藥的艾格列汀和四環(huán)醫(yī)藥（Sihuan Pharma） 的子公司山東軒竹的鹽酸依格列?。↖migliptin, 臨床I期），已獲準(zhǔn)進行臨床實驗；江蘇恒瑞的復(fù)方 制劑瑞格列汀/二甲雙月瓜片和綠葉制藥集團的酒石酸艾格列汀已提交臨床實驗申請，現(xiàn)正在審評中。由于國內(nèi)研發(fā)進度明顯掉隊于跨國企業(yè)，再加上國內(nèi)已經(jīng)有多款相關(guān)入口產(chǎn)品上市并具有多重優(yōu)勢（如利用自身的銷售網(wǎng)絡(luò)和雄厚資本快速占據(jù)市場，在競爭中占據(jù)優(yōu)勢，并通過開發(fā)復(fù)方產(chǎn)品擠壓后進入市場產(chǎn)品的空間；隨著競爭產(chǎn)品的進入，由于同質(zhì)化問題，醫(yī)生往往對后進入市場產(chǎn)品的同 意加倍有難度），因此，國內(nèi)相關(guān)產(chǎn)品若是以后取得批準(zhǔn)上市，也將會面臨龐大的競爭壓力。關(guān)于 國產(chǎn)產(chǎn)品來講，應(yīng)在保證臨床療效的前提下，尋覓到產(chǎn)品不同化競爭特點，如提高患者用藥便利等， 從而使醫(yī)生和患者加倍青睞，同時要加大產(chǎn)品的銷售推行力度。糖尿病重磅消息！全世界首個每周一次口服降糖藥Zafatek 獲批！2021年3月