FDA批準(zhǔn)新藥梳理

1、報(bào)告正文2020 年 FDA 批準(zhǔn)了 53 種新藥圖 1、2020 年 FDA 批準(zhǔn)新藥簡(jiǎn)介數(shù)據(jù)來(lái)源：FDA，藥明康德，整理FDA 使用加快藥物開發(fā)和批準(zhǔn)的特殊通道推動(dòng)創(chuàng)新在 2020 年，F(xiàn)DA 使用了多種監(jiān)管通道增強(qiáng)創(chuàng)新藥開發(fā)和批準(zhǔn)的速度和效率。2020年獲批的創(chuàng)新藥中，32%獲得快速通道資格，42%獲得突破性療法認(rèn)定，57%獲得優(yōu)先審評(píng)資格，23%獲得加速批準(zhǔn)?？傮w來(lái)說(shuō)，36 款創(chuàng)新藥（68%）至少獲得 FDA四大資格認(rèn)定中的一種。此外，2020 年獲批的 53 款創(chuàng)新藥中，92%在第一輪審評(píng)過(guò)程中獲批，75%在美國(guó)首先獲得監(jiān)管批準(zhǔn)。圖 2、2020 年 FDA 創(chuàng)新藥資格認(rèn)定總結(jié)數(shù)據(jù)來(lái)

2、源：FDA，藥明康德，整理BLAHorizon 公司 IGF-1R 靶向單抗 Tepezza 獲批甲狀腺眼病適應(yīng)癥Tepezza 最初是由 Genmab 公司研發(fā)的，2017 年 Horizon Pharma 公司獲得繼續(xù)開發(fā)該藥的權(quán)利。2020 年 1 月 21 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) Tepezza（teprotumumab-trbw）用于治療甲狀腺眼?。═hyroid Eye Disease，TED），這是 FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)治療甲狀腺眼病的藥物，還曾被授予突破性療法認(rèn)定、孤兒藥資格、快速通道資格、和優(yōu)先審評(píng)資格。此次批準(zhǔn)標(biāo)志著甲狀腺疾病治療的重要里程碑。這種治療方法有可能改變疾病的進(jìn)程，通過(guò)

3、提供替代性的非手術(shù)治療選擇，可能使患者免去需要進(jìn)行多次侵入性手術(shù)的麻煩。Teprotumumab 是一種全人源化胰島素樣生長(zhǎng)因子 1 受體（IGF-1R）單抗，通過(guò)與 IGF-1R 結(jié)合并阻斷其激活和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少炎癥并阻止細(xì)胞的過(guò)度生長(zhǎng)。Tepezza是第一種也是唯一一種治療 TED 的藥物。TED 是一種罕見(jiàn)的自身免疫病，人體攻擊其自身過(guò)表達(dá) IGF-1R 的眼眶成纖維細(xì)胞，使得眼后的肌肉和脂肪組織發(fā)炎，導(dǎo)致眼睛往前推并向外凸出。Teprotumumab 對(duì)于TED 的治療效果非常顯著，82.9%的患者眼球直徑縮小超過(guò) 2mm，而對(duì)照組僅有 9.5%。治療 24 周，眼球直徑平均縮小 3.

4、32mm。2020 年 10 月 14 日，Horizon Pharma 公司新公布了 2 期臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，表明完成對(duì) TED 治療后，療效持續(xù)緩解一年之久。圖 3、Tepezza 的作用機(jī)制數(shù)據(jù)來(lái)源：Science，整理圖 4、OPTIC-X 試驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果數(shù)據(jù)來(lái)源：公司官網(wǎng)，整理另外，Teprotumumab 也曾進(jìn)行過(guò)治療乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和肉瘤的臨床二期研究以及治療霍奇金、非霍奇金淋巴瘤和實(shí)體瘤的臨床一期試驗(yàn)，但這些研究目前已終止。靜脈 CGRP 靶向抗體-靈北 Vyepti 獲批用于成人偏頭痛的預(yù)防性治療2020 年 4 月，靈北（Lundbeck）宣布偏頭痛藥物 Vye

5、pti（eptinezumab）已在美國(guó)上市，該藥于今年 2 月 21 日獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)，用于預(yù)防性治療成人偏頭痛。 Vyepti 通過(guò)靜脈輸注給藥，推薦劑量為每季度（3 個(gè)月）一次 100mg，部分患者可能受益于 300mg 劑量。值得一提的是，Vyepti 是第一個(gè)也是唯一一個(gè)用于預(yù)防偏頭痛的靜脈（IV）療法，將為患者提供一種有效且普遍耐受的治療方法，每年僅需靜脈輸注 4 次。Eptinezumab 是 Alder 公司開發(fā)的一種預(yù)防偏頭痛的單克隆抗體（mAb）。根據(jù)公開資料，該產(chǎn)品能夠高特異性和強(qiáng)效抑制降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）。研究顯示， CGRP 在偏頭痛的形成過(guò)程中發(fā)揮了

6、重要的作用，它可以擴(kuò)張腦部血管，引起頭痛，同時(shí)還能參與到痛覺(jué)的傳遞過(guò)程中。Eptinezumab 通過(guò)特異性地結(jié)合 CGRP，阻止偏頭痛的產(chǎn)生和發(fā)展。目前，CGRP 及其受體已成為偏頭痛藥物研發(fā)的熱門靶點(diǎn)。圖 5、Vyepti 的作用機(jī)制數(shù)據(jù)來(lái)源：PubMed，整理Biohaven 公司口服偏頭痛新藥 Nurtec ODT 成功獲批上市2020 年 02 月 27 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) Biohaven 制藥公司的 Nurtec ODT（rimegepant），用于成人偏頭痛（有或無(wú)先兆）急性治療。該藥可在口腔內(nèi)立即分散，而不需要水，可以非常方便的、隨時(shí)隨地服用。Nurtec ODT 的上市，將為

7、偏頭痛患者提供一種重要的、新的口服急性治療藥物，能迅速減輕和消除疼痛、恢復(fù)生活。但 Nurtec ODT 不適用于偏頭痛的預(yù)防性治療。值得一提的是，Nurtec ODT 是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲 FDA 批準(zhǔn)的速效口腔崩解片（ODT）劑型的降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體拮抗劑，通過(guò)可逆阻斷 CGRP受體，從而抑制 CRP 神經(jīng)肽的生物活性。CGRP 及其受體在與偏頭痛病理生理學(xué)相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域表達(dá)。CGRP 受體拮抗作用是偏頭痛急性治療的一種新的作用機(jī)制，與現(xiàn)有的曲坦類（血清素 1B/1D 激動(dòng)劑）和阿片類藥物的作用機(jī)制明顯不同。在臨床研究中，單次口服 Nurtec ODT 75mg，可在 1

8、 小時(shí)內(nèi)迅速緩解疼痛，恢復(fù)正常功能，對(duì)許多患者的持續(xù)療效可達(dá) 48 小時(shí)；此外，接受單劑量 Nurtec ODT治療的患者中，高達(dá) 86%的患者在 24 小時(shí)內(nèi)沒(méi)有使用偏頭痛搶救藥物。圖 6、Nurtec ODT 的作用機(jī)制數(shù)據(jù)來(lái)源：PubMed，整理多發(fā)性骨髓瘤新藥賽諾菲 CD38 抗體 Sarclisa 獲 FDA 批準(zhǔn)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于 2020 年 3 月 2 日批準(zhǔn)賽諾菲公司新藥 Sarclisa(isatuximab-irfc)與泊馬度胺(pomalidomide)和地塞米松(dexamethasone)聯(lián)合用藥用于成人治療多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma)，適

9、用于之前已經(jīng)用過(guò)至少兩種藥物（包括來(lái)那度胺lenalidomide和 1 種蛋白酶體抑制劑）治療但無(wú)效的患者。隨后，Sarclisa 于 2020 年 6 月初獲歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)。英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）已支持賽諾菲 Sarclisa （isatuximab）用于四線治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。多發(fā)性骨髓瘤（MM）是第二常見(jiàn)的血液癌癥，在美國(guó)影響了超過(guò) 13 萬(wàn)患者，每年約有 3.2 萬(wàn)美國(guó)人被診斷為多發(fā)性骨髓瘤。大多數(shù)患者最終不幸復(fù)發(fā)，對(duì)目前可用的療法難治。Sarclisa 聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松（pom-dex）方案，將為這些患者提供一個(gè)重要的新治療選擇。Sarcl

10、isa 劑型為靜脈滴注劑，它的活性藥物成分 isatuximab 是一種 IgG1 嵌合單克隆抗體，靶向漿細(xì)胞 CD38 受體的特定表位，能夠觸發(fā)多種獨(dú)特的作用機(jī)制，包括促進(jìn)程序性腫瘤細(xì)胞死亡（凋亡）和免疫調(diào)節(jié)活性。CD38 在多發(fā)性骨髓瘤（MM）細(xì)胞上呈高水平表達(dá)，是 MM 和其他惡性腫瘤中抗體治療的細(xì)胞表面受體靶標(biāo)。在美國(guó)和歐盟，isatuximab 均被授予了治療 R/R MM 的孤兒藥資格。目前，賽諾菲也正在評(píng)估 isatuximab 治療其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤的潛力。圖 7、Sarclisa 作用機(jī)制數(shù)據(jù)來(lái)源：公司官網(wǎng)，整理FDA 批準(zhǔn) Immunomedics 公司 ADC

11、藥物 Trodelvy 用于三陰性乳腺癌治療4 月 22 日，Immunomedics 公司宣布，美國(guó) FDA 批準(zhǔn) Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy），用于先前已接受過(guò)至少兩種療法治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者。值得一提的是，Trodelvy 是 FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè)專門治療復(fù)發(fā)或難治性 mTNBC 的 ADC 藥物，也是 FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè)抗 Trop-2 ADC 藥物。之前，F(xiàn)DA 授予了 Trodelvy 突破性藥物資格（BTD）和優(yōu)先審查。FDA 批準(zhǔn) Trodelvy 是基于一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)納入 108 名轉(zhuǎn)移性三陰

12、性乳腺癌患者，這些患者既往至少接受過(guò) 2 種治療。結(jié)果顯示，Trodelvy 的總緩解率為 33.3%，緩解的中位持續(xù)時(shí)間為 7.7 個(gè)月。在緩解的患者中，55.6%的患者療效維持 6 個(gè)月或以上，16.7%的患者療效維持 1 年及以上。Trodelvy 的活性藥物成分為 sacituzumab govitecan，是一種新型、首創(chuàng)的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）藥物，由靶向 TROP-2 抗原的人源化 IgG1 抗體與化療藥物伊立替康（一種拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑）的代謝活性產(chǎn)物 SN-38 偶聯(lián)而成。TROP-2 是一種在 90%以上的 TNBC 中表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白，但在正常組織中表達(dá)有限。因

13、此 Trodelvy 可以通過(guò)特異性靶向 Trop-2 單抗 Sacituzumab 將臨床常用化療藥物伊立替康的活性代謝產(chǎn)物 govitecan（SN-38）靶向運(yùn)送到實(shí)體瘤病灶，發(fā)揮化學(xué)毒性殺傷作用。TNBC 是一種預(yù)后很差的侵襲性癌癥，5 年生存率不到 15%。除了傳統(tǒng)化療之外，治療方案極其有限。Trodelvy 有潛力成為 TNBC 治療的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物。目前，Immunomedics 公司正在評(píng)估 Trodelvy 治療多種類型癌癥，包括 mTNBC、尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌等。圖 8、Trodelvy 作用機(jī)制數(shù)據(jù)來(lái)源：公司官網(wǎng)，整理2020 年 4 月 21 日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局

14、藥品審評(píng)中心（CDE）最新公示，Everest 公司提交的 Trodelvy 在中國(guó)獲批一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為“接受過(guò)至少 2 線既往治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌”。這意味著隨著 Trodelvy 獲得 FDA 的加速批準(zhǔn)，在不久地將來(lái)中國(guó)關(guān)于 Trodelvy 的臨床試驗(yàn)將會(huì)如陸續(xù)地展開。Viela Bio 抗 CD19 單抗 Uplizna 獲批治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病2020 年 06 月 12 日，美國(guó) FDA 宣布，批準(zhǔn) Viela Bio 公司的抗 CD19 單克隆抗體 Uplizna（inebilizumab-cdon）上市，治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）患者，這些患者體內(nèi)攜

15、帶靶向 AQP4 水通道蛋白的抗體。Uplizna 是目前第一個(gè)也是唯一 1 個(gè)被批準(zhǔn)用于治療抗 Aquaporin-4（AQP4）抗體陽(yáng)性的 NMOSD 成年患者的 B細(xì)胞耗竭劑。FDA 曾授予 inebilizumab 治療 NMOSD 的孤兒藥稱號(hào)和突破療法。NMOSD 是一種罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，其中免疫系統(tǒng)細(xì)胞和自身抗體會(huì)攻擊并損害視神經(jīng)和脊髓。NMOSD 主要與一類自身抗體AQP4-IgG 有關(guān)，該類抗體由 B 細(xì)胞分化的漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞產(chǎn)生，其能結(jié)合廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞，由此觸發(fā)免疫細(xì)胞攻擊。CD19 廣泛表達(dá)于 B 細(xì)胞表面和其分化形成的漿母細(xì)胞/漿

16、細(xì)胞表面，較只表達(dá)在 B 細(xì)胞表面的 CD20 更廣泛。 Inebilizumab 靶向 CD19，利用 Fc 部分招募 NK 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，通過(guò) ADCC 和 ADCP 消耗表達(dá) CD19 的B 細(xì)胞（包括漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞），減少抗原呈遞并減少促炎癥因子。圖 9、Uplizna 作用機(jī)制數(shù)據(jù)來(lái)源：公司官網(wǎng)，整理在 230 位成年患者的臨床研究中證明了 Uplizna 治療 NMOSD 的有效性，該研究評(píng)估了靜脈 Uplizna 的療效和安全性。在該試驗(yàn)中，230 名患者中有 213 名患者具有針對(duì) AQP4 的抗體（抗 AQP4 抗體陽(yáng)性）。在 197 天的研究中，與安慰劑治療組相比，接受

17、 Uplizna 治療的 161 名抗 AQP4 抗體陽(yáng)性患者的 NMOSD 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了 77。沒(méi)有證據(jù)表明抗 AQP4 抗體陰性的患者受益。2019 年 5 月 28 日，豪森藥業(yè)與 Viela Bio 達(dá)成了戰(zhàn)略合作，在中國(guó)開發(fā) Inebilizumab治療 NMOSD 以及其他潛在的炎癥/自身免疫和血液學(xué)惡性腫瘤適應(yīng)癥。Monjuvi 聯(lián)合來(lái)那度胺治療 B 細(xì)胞淋巴瘤獲 FDA 批準(zhǔn)2020 年 7 月 31 日，MorphoSys 和 Incyte 聯(lián)合宣布，美國(guó) FDA 加速批準(zhǔn)了 Monjuvi（tafasitamab-cxix，MOR208），聯(lián)合來(lái)那度胺（lenalidom

18、ide），用于治療不適合自體干細(xì)胞移植（ASCT）的復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者，包括源于低級(jí)別淋巴瘤的 DLBCL。這是首個(gè)獲批用于一線治療期間或治療后病情進(jìn)展的 r/r DLBCL 成人患者的二線療法。此前，F(xiàn)DA 已授予 Monjuvi快速通道、突破性治療和優(yōu)先評(píng)審的資格。Monjuvi（tafasitamab-cxix，MOR208）是一種新型人源化 Fc 結(jié)構(gòu)域優(yōu)化的溶細(xì)胞性 CD19 靶向性免疫增強(qiáng)單克隆抗體，其 Fc 結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了修飾（包含 2 個(gè)氨基酸取代 S239D 和 I332E），通過(guò)提高對(duì)效應(yīng)細(xì)胞上激活型 FcRIIIa 的親和力，

19、顯著增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬（ADCP），從而改善腫瘤細(xì)胞殺傷的關(guān)鍵機(jī)制。臨床前模型研究中，tafasitamab 已被證實(shí)通過(guò)結(jié)合 CD19 可誘導(dǎo)癌細(xì)胞直接凋亡,CD19 是多種 B 細(xì)胞惡性腫瘤的一個(gè)明確生物標(biāo)志物。目前，tafasitamab 正被開發(fā)用于 2 種 B 細(xì)胞惡性腫瘤，包括慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和 DLBCL。在全球范圍內(nèi)，CLL 是成人中最常見(jiàn)的白血病類型，DLBCL是成人中最常見(jiàn)類型的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有 NHL 病例的 40%。DLBCL是一種影響免疫系統(tǒng) B 細(xì)胞的侵襲性疾病，其特征是淋巴結(jié)、脾臟、肝臟、骨

20、髓或其他器官中的惡性 B 細(xì)胞迅速生長(zhǎng)。30%-40%的患者對(duì)初始治療無(wú)應(yīng)答或之后復(fù)發(fā)，對(duì)有效的治療方法存在著顯著未滿足的醫(yī)療需求。在美國(guó)，每年約有 10000例患者被診斷為不符合 ASCT 條件的 r/r DLBCL。tafasitamab 上市后，將挑戰(zhàn)市面上治療 R/R DLBCL 的 2 款抗 CD19 CAR-T 療法諾華 Kymriah 和吉利德 Yescarta。療效方面，tafasitamab 與 Kymriah 和 Yescarta具有可比性。用藥方面，Kymriah 和 Yescarta 均需針對(duì)每例患者單獨(dú)制備，需要耗費(fèi)一定時(shí)間，tafasitamab 則是一種工業(yè)化生產(chǎn)

21、的即用型單抗，隨取隨用。治療成本方面，Kymriah 和 Yescarta 均定價(jià)數(shù)十萬(wàn)美元，而 tafasitamab 可以控制的非常低。全球首個(gè) BCMA 靶向藥葛蘭素史克骨髓瘤新藥 BLENREP 在美獲批2020 年 8 月 5 日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)葛蘭素史克（GSK）Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916）。該藥是一種靶向 B 細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），作為一種單藥療法，用于治療先前已接受過(guò)至少 4種療法（包括一種免疫調(diào)節(jié)劑、一種蛋白酶體抑制劑、一種抗 CD38 抗體）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM

22、）患者。Blenrep 是全球獲批的第一個(gè) BCMA 靶向療法，有望改善復(fù)發(fā)或難治性骨髓瘤患者無(wú)藥可用的難題。belantamab mafodotin 是一種新型人源化 Fc-改造過(guò)的抗 BCMA 單抗與細(xì)胞毒制劑 MMAF（monomethyl auristatin-F）通過(guò)一種非裂解鏈接子（藥物鏈接技術(shù)從西雅圖遺傳學(xué)取得授權(quán)）偶聯(lián)而成的 ADC 藥物。belantamab mafodotin 通過(guò)抗 BCMA單抗靶向結(jié)合 MM 細(xì)胞表面的 BCMA，之后迅速被 MM 細(xì)胞內(nèi)化，在溶酶體中降解并在 MM 細(xì)胞內(nèi)釋放出非滲透性的 MMAF 發(fā)揮作用。MMAF 是一種有絲分裂抑制劑，為抗微管蛋白

23、化合物，能通過(guò)阻斷微管聚合抑制細(xì)胞分裂，可使腫瘤細(xì)胞停止于 G/M 期并誘導(dǎo) caspase-3 依賴的細(xì)胞凋亡。此外，belantamab mafodotin還能誘導(dǎo) NK 細(xì)胞介導(dǎo)的 ADCC（抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用），同時(shí)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞介導(dǎo) ADCP（抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用）。Blenrep 的獲批，是基于 DREAMM-2 研究的 6 個(gè)月初步結(jié)果，該研究納入了患有復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤的患者，這些患者盡管接受了標(biāo)準(zhǔn)治療，但病情仍在惡化。在研究中，接受中位既往 7 線治療的患者（n=97）中，Blenrep 的總緩解率（ORR）為 31%（97.5% CI；21-43

24、）；6 個(gè)月分析時(shí)尚未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR），73%的緩解者的 DoR 等于或大于 6 個(gè)月。第三款視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙創(chuàng)新藥羅氏 IL-6R 單抗 Enspryng 獲批2020 年 08 月 14 日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)羅氏（Roche）Enspryng（satralizumab），用于治療抗水通道蛋白-4（AQP4）抗體陽(yáng)性的視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）成人患者。NMOSD 是一種罕見(jiàn)的、終生的、使人衰弱的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，常被誤診為多發(fā)性硬化癥（MM）。NMOSD 主要損害視神經(jīng)和脊髓，導(dǎo)致失明、肌無(wú)力和癱瘓。Enspryng 是第一個(gè)也是唯一

25、一個(gè)獲 FDA 批準(zhǔn)治療 AQP4 抗體陽(yáng)性 NMOSD 的皮下治療方案，可由患者自己或護(hù)理人員，每 4 周皮下注射一次。同時(shí)，Enspryng是第一個(gè)也是唯一一個(gè)靶向抑制白細(xì)胞介素-6 受體（IL-6R）活性治療 NMOSD的治療方案。在 2 項(xiàng)關(guān)鍵 III 期研究中，Enspryng 作為一種單一療法和作為基線免疫抑制劑治療（IST）的附加療法，在廣泛的 NMOSD 患者群體中顯示了強(qiáng)大的療效，并顯著降低了復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。Enspryng 由羅氏旗下中外制藥（Chugai Pharma）采用新型抗體回收技術(shù)開發(fā)。與傳統(tǒng)技術(shù)相比，這種技術(shù)可以延長(zhǎng)抗體循環(huán)的持續(xù)時(shí)間，最大限度地抑制 IL-6 信號(hào)

26、，同時(shí)將慢性病中的安全風(fēng)險(xiǎn)降至最低。NMOSD 患者會(huì)經(jīng)歷不可預(yù)測(cè)的嚴(yán)重復(fù)發(fā)，直接導(dǎo)致累積的、不可逆的神經(jīng)損傷和殘疾。通過(guò)早期治療預(yù)防復(fù)發(fā)，可對(duì)預(yù)防殘疾產(chǎn)生積極影響，這是 NMOSD 疾病管理的首要目標(biāo)。首個(gè)治療埃博拉病毒藥物再生元 Inmazeb 獲 FDA 批準(zhǔn)2020 年 10 月 14 日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了再生元（Regeneron）公司研發(fā)的三種單克隆抗體的混合物抗體雞尾酒療法 Inmazeb（atoltivimab、 maftivimab 和 odesivimab-ebgn，曾用名 REGN-EB3）上市，用于治療成人及兒童埃博拉病毒感染。這是 FDA 批準(zhǔn)的

27、首款治療埃博拉病毒感染的藥物。Inmazeb 已獲得“孤兒藥”認(rèn)定，F(xiàn)DA 也授予了它突破性療法的認(rèn)定。埃博拉（Ebola virus）是一種十分罕見(jiàn)的病毒，它能引起人類和其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物產(chǎn)生埃博拉出血熱的烈性傳染病病毒，其引起的埃博拉出血熱（EBHF）是當(dāng)今世界上最致命的病毒性出血熱，感染者有惡心、嘔吐、腹瀉、膚色改變、全身酸痛、體內(nèi)出血、體外出血、發(fā)燒等癥狀。死亡率在 50%至 90%不等，致死原因主要為中風(fēng)、心肌梗塞、低血容量休克或多發(fā)性器官衰竭。Inmazeb 通過(guò)靶向埃博拉病毒表面的糖蛋白，阻止其侵入人體內(nèi)。這種糖蛋白通過(guò)與細(xì)胞表面的受體相結(jié)合，導(dǎo)致病毒和宿主細(xì)胞膜的融合，使病毒進(jìn)入細(xì)

28、胞。組成 Inmazeb 的三種抗體可同時(shí)與這種糖蛋白結(jié)合，阻斷病毒附著和進(jìn)入細(xì)胞。Inmazeb 由再生元利用專有的 VelociSuite快速反應(yīng)技術(shù)開發(fā)，目前該技術(shù)正被應(yīng)用于開發(fā)針對(duì)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的新型抗體雞尾酒療法。REGN-EB3 相比瑞德西韋、mAb114 以及 ZMapp 能明顯降低埃博拉病毒感染的死亡率，治療 28 天的死忙率為 33.5%，顯著低于瑞德西韋的 53.1%和 ZMapp 的 49.7%。圖 10、埃博拉病毒結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來(lái)源：PubMed，整理Y-mAbs 公司 GD2 單克隆抗體Danyelza 獲批用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療11 月 25 日，Y

29、-mAbs 公司開發(fā)的 GD2 單克隆抗體 Danyelza (naxitamab-gqgk) 經(jīng) FDA 加速審批條例獲批上市，用于與粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）聯(lián)合治療對(duì)既往治療表現(xiàn)出部分緩解、輕微緩解或疾病穩(wěn)定的復(fù)發(fā)/難治性高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童（1 歲及以上）和成人患者。Danyelza 曾被 FDA 授予優(yōu)先審評(píng)資格、孤兒藥資格、突破性療法認(rèn)定和罕見(jiàn)兒科疾病認(rèn)定。Danyelza 的批準(zhǔn)得到了兩項(xiàng)關(guān)鍵性研究的臨床試驗(yàn)證據(jù)的支持，這兩項(xiàng)研究在復(fù)發(fā)/難治性高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中開展。Danyelza 耐受性良好，在臨床試驗(yàn)中很少中斷治療，不良事件在臨床上可管理。Y-mAbs

30、 遞交 naxitamab 的上市申請(qǐng)數(shù)據(jù)顯示，該療法使患者達(dá)到 78%的客觀緩解率（ORR），并使 50%的患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到 24 個(gè)月。神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種極具侵襲性的腫瘤，是嬰幼兒最常見(jiàn)的腫瘤之一，盡管近年來(lái)強(qiáng)化多模式治療已提高了生存率，但幸存者有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。DANYELZA是一種靶向神經(jīng)節(jié)苷脂 GD2 的人源化單克隆抗體，該神經(jīng)節(jié)苷脂 GD2 在各種神經(jīng)外胚層衍生的腫瘤和肉瘤中高度表達(dá)。GD2 抗原在各種神經(jīng)外胚層來(lái)源的腫瘤和肉瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤和骨肉瘤等腫瘤。Danyelza通過(guò)與腫瘤表面的 GD2 抗原結(jié)合，能夠觸發(fā)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)并激

31、活免疫系統(tǒng)中的補(bǔ)體系統(tǒng)，從而達(dá)到殺傷腫瘤的效果。目前，Danyelza 也正被開發(fā)用于治療骨肉瘤以及其他 GD2 陽(yáng)性腫瘤。在門診患者中，DANYELZA 一周給藥 3 次，每四周重復(fù)一次治療。圖 11、Danyelza 作用機(jī)制數(shù)據(jù)來(lái)源：公司官網(wǎng)，整理FDA 批準(zhǔn)MacroGenics 公司 Margenza 聯(lián)合化療治療HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌2020 年 12 月 16 日美國(guó) FDA 批準(zhǔn)免疫優(yōu)化的抗 HER2 單克隆抗體 Margenza（margetuximab-cmkb）上市，與化療聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性 HER2 陽(yáng)性乳腺癌成人患者的治療，這些患者先前接受過(guò)兩種或兩種以上抗 HER2 方

32、案（其中至少一種為治療轉(zhuǎn)移性疾?。?。Margenza 是第一個(gè)在頭對(duì)頭 3 期臨床試驗(yàn)中與羅氏王牌生物制劑 Herceptin（赫賽汀，通用名：trastuzumab，曲妥珠單抗）相比顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的 HER2 靶向療法，該藥的批準(zhǔn)上市，將為 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者群體帶來(lái)一種新的治療選擇。人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER2）是在一些癌細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的一種促進(jìn)生長(zhǎng)的蛋白，與侵襲性疾病和不良預(yù)后有關(guān)。大約 15-20%的乳腺癌病例為 HER2 陽(yáng)性。靶向 HER2 的單克隆抗體極大地改善了治療結(jié)局，然而，大量患者仍然會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，需要?jiǎng)?chuàng)新療法。Margenza 是 Macr

33、oGenics 公司管線中獲批的首個(gè)產(chǎn)品，其通過(guò) MacroGenics 的 Fc 優(yōu)化技術(shù)進(jìn)行了工程設(shè)計(jì)，以增強(qiáng)其免疫系統(tǒng)的參與，導(dǎo)致更強(qiáng)的體外抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）和自然殺傷（NK）細(xì)胞活化，提高對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力。圖 12、Margenza 作用機(jī)制及比較數(shù)據(jù)來(lái)源：公司官網(wǎng)，整理SOPHIA 試驗(yàn)結(jié)果表明，與曲妥珠單抗聯(lián)合化療相比，margetuximab 聯(lián)合化療可使疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低 24，中位 PFS 為 5.8 個(gè)月，而曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的中位 PFS 為 4.9 個(gè)月。margetuximab 聯(lián)合化療的中位 OS 為 22，而曲妥珠單抗聯(lián)合組的中位

34、 OS 為 16。FDA 批準(zhǔn)第二款埃博拉療法：Ridgeback 單抗藥物 Ebanga2020 年12 月21 日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了Ridgeback Therapeutics的 Ebanga（ansuvimab-zykl）治療成人和兒童（包括由扎伊爾埃博拉病毒感染 RT-PCR 檢測(cè)陽(yáng)性母親所生的新生兒）的扎伊爾埃博拉病毒感染。這是繼再生元公 司的中 和抗體 雞尾酒 療法 Inmazeb （ atoltivimab 、 maftivimaba and odesivimab-ebgn）在 2020 年 10 月獲批上市之后，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的第二款治療埃博拉病毒感染的藥物

35、。Ebanga 也是唯一一個(gè)獲得 FDA 批準(zhǔn)的可冷凍干燥的埃博拉治療單劑，并被美國(guó) FDA 授予了孤兒藥和突破性療法的稱號(hào)。Ebanga 是一種單克隆抗體，是從剛果民主共和國(guó)城市基威特市 1995 年埃博拉疫情幸存者中分離出來(lái)的。Ebanga 阻斷病毒與細(xì)胞受體的結(jié)合，阻止其進(jìn)入細(xì)胞。 20182019 年剛果民主共和國(guó)爆發(fā)埃博拉疫情期間，Ebanga 在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（PALM 試驗(yàn)）中，其安全性和有效性在多中心，開放標(biāo)簽，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。174 名確診埃博拉病毒感染的參與者（120 名成人和 54 名兒科患者）接受 Ebanga 單次 50 毫克/千克靜脈輸注，168 名參與者（

36、135 名成人和 33 名兒科患者）接受調(diào)查對(duì)照。主要療效終點(diǎn)為 28 天死亡率。主要分析人群是所有在試驗(yàn)的同一時(shí)間段內(nèi)同時(shí)接受 Ebanga 或研究對(duì)照的隨機(jī)患者。在接受 Ebanga 治療的 174 例患者中，35.1%在 28 天后死亡，而在接受對(duì)照治療的 168 例患者中，49.4%在 28 天后死亡。NDABlueprint 的 Ayvakit 成為美國(guó)首個(gè)獲批治療罕見(jiàn)胃腸道間質(zhì)瘤突變的靶向療法2020 年 1 月 9 日，美國(guó) FDA 宣布批準(zhǔn) Blueprint Medicines 公司開發(fā)的 Ayvakit（avapritinib）上市，用于治療血小板衍生生長(zhǎng)因子受體 （PDG

37、FRA） 外顯子18 突變（包括 D842V 突變）的不可切除性或轉(zhuǎn)移性的成人胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）。GIST 是一種罕見(jiàn)的由基因組驅(qū)動(dòng)的胃腸道肉瘤，其起源于胃腸道間葉組織的腫瘤，占消化道間葉腫瘤的絕大部分。數(shù)據(jù)顯示，高達(dá)85%的GIST 腫瘤存在PDGFRA和/或 KIT 基因突變，現(xiàn)有藥物（如伊馬替尼、舒尼替尼）能夠結(jié)合其異常蛋白抑制相關(guān)活性，改善疾病進(jìn)展。然而，約 6%的新診斷 GIST 患者具有 PDGFRA 外顯子 18 突變（其中 D842V 突變最為常見(jiàn)），其對(duì)所有已批準(zhǔn)的療法耐藥。Ayvakit 是目前 FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè) GIST 精準(zhǔn)療法，也是唯一一個(gè)對(duì) PDGFRA

38、 基因 18 號(hào)外顯子突變型 GIST 具有高活性的藥物，可以選擇性強(qiáng)效結(jié)合 PDGFRA（包括外顯子 18 突變）和 KIT 突變激酶。其作為一種 I 型抑制劑，Ayvakit 可以靶向活性激酶構(gòu)象，抑制致癌激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展。臨床結(jié)果顯示，PDGFRA 外顯子 18 突變的受試者中，總體響應(yīng)率（ORR）達(dá)到 84%，其中完全緩解（CR）為 7%，部分緩解（PR）為 77%；在 PDGFR-D842V 突變的患者亞組中，ORR 為 89，CR 和 PR 分別為 8和 82；61的外顯子 18 突變應(yīng)答患者應(yīng)答時(shí)間持續(xù)了六個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，展現(xiàn)了長(zhǎng)效的治療作用。Epizyme

39、 公司 Tazverik 美國(guó)獲批治療上皮樣肉瘤 2020 年 1 月 23 日，美國(guó) FDA 宣布批準(zhǔn) Epizyme 公司開發(fā)的 EZH2 抑制劑 Tazverik（tazemetostat）上市，用于治療不適合手術(shù)的、轉(zhuǎn)移性或局部晚期成人或兒童上皮樣肉瘤（ES）患者。ES 是臨床上較為見(jiàn)的上皮樣軟組織腫瘤，其組織來(lái)源不明，可能是起源于具有多向分化潛能的原始間葉細(xì)胞的腫瘤。上皮樣肉瘤好發(fā)于 20-40 歲青壯年，男性多見(jiàn)，根據(jù)發(fā)病部位分為遠(yuǎn)端型和近端型，以前者多見(jiàn)。遠(yuǎn)端型好發(fā)于四肢末端，表現(xiàn)為生長(zhǎng)緩慢的結(jié)節(jié)或斑塊，近端型發(fā)生于頭頸部及軀干，表現(xiàn)為深部多發(fā)軟組織腫塊。研究表明，90%以上的

40、ES 患者伴有 INI1 蛋白缺失，從而導(dǎo)致 EZH2酶活度活躍，促進(jìn)癌細(xì)胞的惡性增生。圖 13、Vyepti 的作用機(jī)制數(shù)據(jù)來(lái)源：Nacture，整理Tazverik 是肉瘤首款獲批的表觀遺傳藥物，其作為一種 EZH2 抑制劑，能夠重組異常細(xì)胞的生長(zhǎng)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞死亡、分化，進(jìn)而縮小腫瘤。臨床結(jié)果顯示， Tazverik 的 ORR 為 15%，其中 CR 為 1.5%，且有 67%的患者持續(xù)反應(yīng)時(shí)間（DOR）達(dá)到 6 個(gè)月及以上。治療慢性便秘，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)Braintree 實(shí)驗(yàn)室口服乳糖醇療法Pizensy2020 年 2 月 12 日，美國(guó) FDA 宣布批準(zhǔn) Braintree

41、Laboratories 開發(fā)的口服乳糖醇療法 Pizensy（lactitol）上市，用于治療慢性特發(fā)性便秘（CIC）成人患者。CIC 是一種非常常見(jiàn)的疾病，主要癥狀是長(zhǎng)期排便困難和不頻繁，其它癥狀包括腹痛和腹脹。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)有 3500 萬(wàn) CIC 患者，接近八分之一的美國(guó)人受到這一癥狀的困擾。很多患者使用包括瀉藥在內(nèi)的不同處方或非處方藥進(jìn)行治療，盡管有些患者的癥狀得到緩解，但藥物的依賴性也給患者帶來(lái)了很大的困擾。Pizensy 是一種口服的乳果糖類似物。它是一種滲透性瀉藥（osmotic laxitaive），可促進(jìn)水分流入腸道，進(jìn)而在結(jié)腸內(nèi)達(dá)到通便作用。臨床結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，治

42、療組中 25%的患者在給定的一周內(nèi)至少達(dá)到了 3 次完全自發(fā)排便（CSBMs），或較基線時(shí)至少增加 1 次 CSBMs，而安慰劑組中達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)的患者比例為 13%。Esperion Therapeutics 口服非他汀類降膽固醇新藥 Nexletol 獲 FDA 批準(zhǔn)2020 年 2 月 21 日，美國(guó) FDA 宣布批準(zhǔn) Esperion Therapeutics 公司開發(fā)的降膽固醇新藥 Nexletol（bempedoic acid）上市，作為飲食和最大耐受劑量他汀類藥物的輔助療法，用于治療雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）成人患者，以及需要進(jìn)一步降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平

43、的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）成人患者。LDL-C 是一種存在于人體內(nèi)的蠟狀脂肪樣物質(zhì)。升高的 LDL-C 會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈中 LDL-C 的堆積，并可能導(dǎo)致心血管事件，包括心臟病發(fā)作和中風(fēng)。盡管接受標(biāo)準(zhǔn)的護(hù)理治療，包括他汀類藥物治療，但據(jù)估計(jì)，美國(guó)有近 1500 萬(wàn)患者（約四分之一的患者）不能達(dá)到指南推薦的 LDL-C 水平。Nexletol 是近 20 年來(lái)在美國(guó)批準(zhǔn)的第一種口服、每日一次、非他汀類降膽固醇藥物，在降低 LDL-C 方面具有一種全新的作用機(jī)制。其活性藥物成分為 bempedoic acid，這是一種首創(chuàng)（first-in-class）ATP 檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑

44、，通過(guò)降低膽固醇生物合成和上調(diào) LDL 受體來(lái)降低 LDL-C。bempedoic acid 作為一種人工合成的二羧酸衍生物，是一種前體藥物，需要極長(zhǎng)鏈乙酰輔酶 A 合成酶 1（ACSVL1）的激活，無(wú)法在缺乏相關(guān)酶的骨骼肌激活，可避免他汀類藥物相關(guān)的肌肉毒性。臨床結(jié)果顯示，當(dāng)與最大耐受劑量他汀類藥物聯(lián)合用藥時(shí)，與安慰劑相比，Nexletol 將 LDL-C 水平降低 18%。在他汀類藥物不耐受的患者中，與安慰劑相比，Nexletol 將 LDL-C 水平降低 28%。此外，在治療第 12 周，Nexletol還將高敏 C 反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）水平相對(duì)基線降低 19%-22%，這是心血管疾

45、病相關(guān)炎癥的關(guān)鍵標(biāo)志物。在伴有糖尿病的患者中，與安慰劑相比，Nexletol 將糖化血紅蛋白（HbA1c）降低了 0.2%。圖 14、Nexletol 的作用機(jī)制數(shù)據(jù)來(lái)源：公司官網(wǎng)，整理術(shù)后惡心嘔吐新藥：美國(guó) FDA 批準(zhǔn) Acacia Pharma 的 Barhemsys 上市2020 年 2 月 26 日，美國(guó) FDA 宣布批準(zhǔn) Acacia Pharma 公司開發(fā)的 Barhemsys（amisulpride）上市，用于預(yù)防和治療術(shù)后惡心嘔吐（PONV）的成人患者。該批準(zhǔn)涵蓋了已使用一種不同類別的止吐藥預(yù)防性治療 PONV 的手術(shù)患者或沒(méi)有接受止吐藥預(yù)防性治療 PONV 的手術(shù)患者，以及

46、單獨(dú)使用或與不同類別的止吐藥聯(lián)合使用預(yù)防 PONV。PONV 在手術(shù)患者中仍是一個(gè)重大問(wèn)題，過(guò)去 20 年里相關(guān)治療的進(jìn)展甚微。PONV常被認(rèn)為是手術(shù)中最不受歡迎的并發(fā)癥，甚至比疼痛還要嚴(yán)重。目前，PONV 治療主要為預(yù)防性，而治療失敗的患者，尚無(wú)批準(zhǔn)的有效搶救性治療方案。在美國(guó)，據(jù)估計(jì)每年有 1600 萬(wàn)手術(shù)患者盡管接受了預(yù)防性治療仍會(huì)發(fā)生 PONV。在接受當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理預(yù)防性治療 PONV 失敗的患者中，Barhemsys 是第一個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于搶救性治療 PONV 的止吐藥。Barhemsys 是氨磺必利（amisulpride）的靜脈制劑（2.5mg/mL）。氨磺必利是一種選擇性

47、多巴胺 D2 和D3 受體拮抗劑，其片劑用于治療精神分裂癥。D2 受體位于化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)（CTZ），對(duì)從神經(jīng)末梢釋放的多巴胺有反應(yīng)。CTZ 的激活將刺激傳遞給嘔吐所涉及的嘔吐中心。對(duì)多種物種的研究表明，在視網(wǎng)膜后區(qū)域中的 D3 受體在嘔吐中也起作用。臨床結(jié)果顯示，常用止吐藥預(yù)防性治療失敗的 PONV 患者中，經(jīng) 10 mg組 Barhemsys 搶救的患者，嘔吐緩解比例為 42%，安慰劑組僅為 29%。此外， Barhemsys 聯(lián)用其他止吐藥能夠顯著提高 PONV 的保護(hù)作用，嘔吐緩解比例為 58%，安慰劑組僅為 47%。Recordati 公司皮質(zhì)醇合成抑制劑Isturisa 獲 FDA

48、 批準(zhǔn)治療庫(kù)欣綜合征2020 年 3 月 6 日，美國(guó) FDA 宣布批準(zhǔn) Recordati 公司開發(fā)的 Isturisa（osilodrostat）上市，用于治療成人內(nèi)源性庫(kù)欣綜合征（Cushing s syndrome，CS）。CS 又稱皮質(zhì)醇增多癥（hypercortisolism），是由于機(jī)體多種病因引起的，腎上腺皮質(zhì)長(zhǎng)期分泌過(guò)多糖皮質(zhì)激素（主要為皮質(zhì)醇）所產(chǎn)生的一系列的臨床表現(xiàn)，也稱為內(nèi)源性庫(kù)欣綜合征。其按病因可分為促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）依賴型和非依賴型兩種，主要表現(xiàn)為滿月臉、多血質(zhì)外貌、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、繼發(fā)性糖尿病和骨質(zhì)疏松等，高發(fā)年齡在 2040 歲，男女發(fā)

49、病率之比約為 1:3。Isturisa 的活性藥物成分為 osilodrostat，是一種皮質(zhì)醇合成抑制劑。Isturisa 是第一種通過(guò) FDA 批準(zhǔn)的藥物，通過(guò)抑制 11- 羥化酶發(fā)揮作用，這種酶在腎上腺皮質(zhì)醇生物合成的最后一步發(fā)揮作用。臨床結(jié)果顯示，Isturisa 維持治療的患者中，86%的患者皮質(zhì)醇水平在正常范圍內(nèi)，而服用安慰劑的患者組的數(shù)值為 30%。在接受治療 24 周之后，接近一半患者的皮質(zhì)醇水平降低到正常范圍內(nèi)。圖 15、Isturisa 的作用機(jī)制數(shù)據(jù)來(lái)源：公司官網(wǎng)，整理百時(shí)美施貴寶多發(fā)性硬化癥新藥 Zeposia 獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)2020 年 3 月 25 日，美國(guó)

50、FDA 宣布批準(zhǔn)百時(shí)美施貴寶（BMS）開發(fā)的口服新藥S1P 受體調(diào)節(jié)劑 Zeposia（ozanimod）上市，用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS），包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解性疾病、活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展性疾病。多發(fā)性硬化（MS）是一種免疫系統(tǒng)攻擊覆蓋神經(jīng)的保護(hù)性髓鞘的疾病，能夠造成損害性損傷，使信號(hào)更難在每個(gè)神經(jīng)細(xì)胞之間傳播。這種“信號(hào)崩潰”可導(dǎo)致疾病癥狀和復(fù)發(fā)。MS 目前影響全球 230 萬(wàn)人，受影響的女性多于男性。該病特征是脫髓鞘和軸突丟失，導(dǎo)致神經(jīng)功能受損和嚴(yán)重致殘。MS 的主要亞型是復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS），占 MS 患者的 85%，包括臨床孤立綜合征（CIS）、復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)

51、性硬化癥（RRMS）和活動(dòng)性繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥（SPMS）。Zeposia 是一種口服藥物，是唯一被批準(zhǔn)具有以下特征的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑：在 RMS 患者啟動(dòng)治療時(shí)，無(wú)需進(jìn)行基因測(cè)試、無(wú)需基于標(biāo)簽的首次劑量觀察。Zeposia 可以與淋巴細(xì)胞表面的 S1PR1 和 S1PR5 具有較高的親和力，當(dāng)其與受體結(jié)合后就可以阻止淋巴細(xì)胞離開淋巴結(jié)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮抗炎作用。此外，Zeposia 也能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，直接與少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞上的 S1PR 結(jié)合，促進(jìn)髓鞘再生和防止炎癥。Zeposia 與 Avonex（干擾素 -1a）的頭對(duì)頭臨床結(jié)果顯示，治療一年后

52、，Zeposia 組相比 Avonex 組 ARR 降低 48%，治療兩年后 ARR 降低 38%。此外，治療一年后，Zeposia 相比 Avonex 將 T1 加權(quán)釓增強(qiáng)腦損傷相對(duì)減少 68%，T2 損傷的數(shù)量相對(duì)減少了 48%；治療兩年后，Zeposia相比 Avonex 將 T1 加權(quán)釓增強(qiáng)腦損傷相對(duì)減少 53%，T2 損傷的數(shù)量相對(duì)減少了 42%。阿斯利康 Koselugo 美國(guó)獲批 1 型神經(jīng)纖維瘤病2020 年 4 月 10 日，美國(guó) FDA 宣布批準(zhǔn)阿斯利康和默沙東共同開發(fā)的 Koselugo（selumetinib）司美替尼上市，用于治療 2 歲及 2 歲以上的 1 型神經(jīng)纖

53、維瘤?。∟F1）兒童患者，這些患者攜帶有表現(xiàn)出癥狀和/或進(jìn)行性，不能通過(guò)手術(shù)治療的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）。NF1 是一種罕見(jiàn)、不可治愈的遺傳性疾病，其是因?yàn)楹铣缮窠?jīng)纖維瘤蛋白（neurofibromin）的 NF1 基因發(fā)生突變引起的。該基因突變可擾亂 RAS/MAPK信號(hào)通路（RAS-RAF-MEK-ERK），進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)。NF1 的癥狀包括皮膚神經(jīng)纖維瘤、皮膚色素沉積。在 20-50的 NF1 患者中，腫瘤在神經(jīng)鞘上發(fā)展，導(dǎo)致 PN。這些 PNs 可導(dǎo)致疼痛，運(yùn)動(dòng)功能障礙，氣道功能障礙，腸/膀胱功能障礙和毀容，并有可能轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒酝庵苌窠?jīng)鞘瘤（MPNST）。Koselugo 是首款獲得

54、 FDA 批準(zhǔn)治療這種在生命早期就使人衰弱的罕見(jiàn)疾病藥物，是一種能夠靶向 MEK 的激酶抑制劑。MEK 是 RAS/MAPK 信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白激酶，Koselugo 能夠選擇性抑制 MEK1 和 MEK2，從而使失調(diào)的信號(hào)通路恢復(fù)正常，進(jìn)而緩解兒童 NF1 患者的病情。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Koselugo 的治療使患者的總緩解率（ORR）達(dá)到 66%，所有患者均為部分緩解。在這些患者中，82%的患者緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到了 12 個(gè)月或更長(zhǎng)。圖 16、Selumetinib 的作用機(jī)制數(shù)據(jù)來(lái)源：公司官網(wǎng)，整理FDA 批準(zhǔn)Seattle Genetics 的口服酪氨酸激酶抑制劑Tukysa 治療HER2

55、陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌2020 年 4 月 17 日，美國(guó) FDA 宣布批準(zhǔn) Seattle Genetics 公司開發(fā)的口服酪氨酸激酶抑制劑 Tukysa（tucatinib）上市，與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合，用于治療不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽(yáng)性乳腺癌成年患者。HER2 陽(yáng)性乳腺癌約占全部乳腺癌的 20-25%，這類患者體內(nèi)表達(dá)過(guò)多的人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER2）蛋白質(zhì)，其會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，這種類型的乳腺癌侵襲程度較高、預(yù)后差，并且超過(guò) 25%的患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。目前，乳腺癌處于單靶點(diǎn)靶向治療時(shí)代，曲妥珠單抗已顯著提高 HER2 陽(yáng)性早期乳腺癌患者的生存率，但仍有部分高?；颊邔?duì)

56、藥物沒(méi)有響應(yīng)或者用藥后產(chǎn)生了耐藥性，臨床治愈的需求尚無(wú)法滿足。Tukysa 是首個(gè)基于國(guó)際合作試點(diǎn)項(xiàng)目 Orbis 而批準(zhǔn)的新分子實(shí)體（NME）藥物，能夠特異性抑制 HER2 蛋白。臨床結(jié)果顯示，與安慰劑+曲妥珠單抗+卡培他濱方案相比，Tukysa+曲妥珠單抗+卡培他濱方案顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期（7.8 個(gè)月 vs 5.6 個(gè)月）、總生存期（21.9 個(gè)月 vs 17.4 個(gè)月），試驗(yàn)組腦轉(zhuǎn)移患者的平均中位無(wú)進(jìn)展生存期為 7.6 個(gè)月，而對(duì)照組患者則為 5.4 個(gè)月。圖 17、Tukysa 的作用機(jī)制數(shù)據(jù)來(lái)源：公司官網(wǎng)，整理Incyte 公司 Pemazyre 美國(guó)獲批二線治療晚期膽管癌202

57、0 年 4 月 17 日，美國(guó) FDA 宣布批準(zhǔn) Incyte 公司開發(fā)的 Pemazyre（pmigatinibe）上市，用于治療接受過(guò)治療的、無(wú)法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌的成年患者。膽管癌是在膽管中形成的罕見(jiàn)癌癥，其根據(jù)解剖起源可分為肝內(nèi)膽管癌（iCCA）和肝外膽管癌，通常在預(yù)后較差時(shí)被診斷為晚期。 膽管癌的發(fā)病率因地區(qū)而異，在北美和歐洲，每 10 萬(wàn)人的發(fā)生率在 0.3-3.4 之間。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR2）的融合或重排幾乎僅發(fā)生在 iCCA 中，能夠在 10-16的患者中觀察到。 FGFR 在腫瘤細(xì)胞的增殖，存活，遷移和血管生成中起重要作用。FGFRs 中的激活融合，重

58、排，易位和基因擴(kuò)增與各種癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。Pemazyre 是 FGFR1/2/3 的激酶抑制劑，是該適應(yīng)癥的首個(gè)也是唯一的 FDA 批準(zhǔn)的治療方法。臨床結(jié)果顯示，在攜帶 FGFR2 融合或重排的患者中，Pemazyre 單藥治療的總緩解率為 36，中位 DOR 為 9.1 個(gè)月。Pemazyre 獲得了 FDA 授予的用于膽管癌的治療孤兒藥稱號(hào)。帕金森病新藥：Neurocrine Biosciences 第三代強(qiáng)效 COMT 抑制劑 Ongentys 獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)2020 年4 月24 日，美國(guó) FDA 宣布批準(zhǔn) Neurocrine Biosciences 公司開發(fā)的 Ongen

59、tys（opicapone）上市，作為左旋多巴/卡比多巴的一種輔助療法，用于治療正在經(jīng)歷運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（OFF）期的帕金森?。≒D）患者。帕金森病是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，在全球約有 600 萬(wàn)名患者。帕金森病目前還沒(méi)有治愈的方法，患者通常需要使用左旋多巴治療，替代缺失的多巴胺。長(zhǎng)期使用這種藥物會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)能力波動(dòng)。這種波動(dòng)分為兩個(gè)階段在“開啟”期，患者的運(yùn)動(dòng)能力正常；而在“關(guān)閉”期，患者的運(yùn)動(dòng)能力明顯下降，通常表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)緩慢、僵硬、行走障礙、震顫和姿勢(shì)不穩(wěn)定，極大地影響了患者的日常生活。Ongentys 是一種每日一次的口服選擇性兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑，是第一個(gè)也是唯一一個(gè)

60、被批準(zhǔn)的每日一次 COMT 抑制劑。Ongentys 通過(guò)阻斷分解左旋多巴的 COMT 酶，減少左旋多巴在血液中的分解從而保護(hù)左旋多巴，使更多的左旋多巴可以到達(dá)大腦，延長(zhǎng)其臨床效果，幫助患者實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀控制。臨床結(jié)果顯示，在正經(jīng)歷“OFF”期的帕金森病患者中，與安慰劑組相比，Ongentys加用左旋多巴/卡比多巴，可減少“OFF”期，同時(shí)增加“ON”期，并且不會(huì)出現(xiàn)令人煩惱的運(yùn)動(dòng)障礙。同時(shí)，在“ON”期，帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀能得到更好的控制。美國(guó)首個(gè) METex14 突變肺癌靶向抗癌藥：諾華強(qiáng)效 MET 抑制劑 Tabrecta 獲 FDA 批準(zhǔn)2020 年 5 月 6 日，美國(guó) FDA 宣