KRAS行業(yè)深度報(bào)告（上）：云深方知?dú)w處

1、ARAS靶點(diǎn)簡(jiǎn)介古老的腫瘤靶點(diǎn)，掛在高處的甜美果實(shí)上承EGFR，下啟多條關(guān)鍵通路，是強(qiáng)大的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因開關(guān)機(jī)制調(diào)控下游通路，靶向藥關(guān)鍵機(jī)制RAS并不是一種蛋白，具有多種突變亞型且腫瘤驅(qū)動(dòng)具有 異質(zhì)性4苦苦求索四十載，KRAS終迎爆發(fā)期早在1984年，KRAS被發(fā)現(xiàn)是腫瘤驅(qū)動(dòng)基因；然而 KRAS抑制劑（非直接靶向KRAS）的臨床直至 2000年代才啟動(dòng)；隨后關(guān)于KRAS抑制劑的臨床試驗(yàn)開始大量進(jìn)行， 但大部分都以失敗告終；直至2013年，KRAS藥物研發(fā)迎來轉(zhuǎn)折點(diǎn)。KevanM. Shokat團(tuán)隊(duì)突破性地發(fā)現(xiàn)：KRAS-G12C突變體 蛋白上面存在著一個(gè)可以與小分子藥物結(jié)合的 “口袋”。小分子化

2、合物與這個(gè)“口袋”結(jié)合后能夠?qū)RAS-G12C突變體“鎖死”在失活的構(gòu)象， 包括Sotorasib的多款KRAS抑制劑均與這個(gè)口袋結(jié) 合；2021年5月，安進(jìn)公司開發(fā)的Sotorasib獲FDA批準(zhǔn) 上市，用于治療KRAS G12C陽性的經(jīng)前線治療復(fù) 發(fā)的NSCLC患者，成為首個(gè)獲批的KRAS抑制劑；經(jīng)過三十七年的苦苦求索，KRAS終于打破了不可 成藥的魔咒；Sotorasib之后，Mirati的Adagrasib處于臨床III期、Silenseed的siG12D處于臨床臨床II期， KRAS靶點(diǎn)藥物迎來爆發(fā)期。數(shù)據(jù)來源：CurrenttherapyofKRAS-mutantlungcanc

3、erRAS：腫瘤發(fā)生的強(qiáng)驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)RAS位于細(xì)胞增長分化調(diào)控的樞紐節(jié)點(diǎn)，與腫瘤突變具有強(qiáng)相關(guān)性RAS固定在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，位于跨膜蛋白 EGFR家族下游，受到EGFR調(diào)控；RAS位于眾多細(xì)胞增長分化調(diào)控的通路上 游，如MAPK、PI3K等，通過這些通路調(diào) 控基因轉(zhuǎn)錄、蛋白翻譯、鈣信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì) 胞生長增殖等關(guān)鍵細(xì)胞活動(dòng)；這些信號(hào)的調(diào)控對(duì)于細(xì)胞正常的增殖活動(dòng) 具有直接影響，因此RAS功能與腫瘤的發(fā) 生具有強(qiáng)相關(guān)性：如果RAS蛋白突變，那 么無論上游EGFR是否出現(xiàn)突變，該細(xì)胞 突變成為腫瘤細(xì)胞的可能性極高，因此 RAS被認(rèn)為是非常強(qiáng)的腫瘤驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)， RAS也就成為腫瘤藥物靶點(diǎn)中最誘人的一 個(gè)。5數(shù)據(jù)來源

4、：https:/ras-signaling-pathway.htmRAS開關(guān)：決定下游通路是否被激活RAS可以通過結(jié)合GTP或GDP激活或失活，如同開關(guān)被打開或關(guān)閉RAS蛋白有兩種狀態(tài)：激活態(tài)和失活態(tài)，當(dāng)RAS與GTP結(jié)合時(shí)，RAS 處于激活態(tài)，并向下游傳遞激活信號(hào)；當(dāng)RAS與GDP結(jié)合時(shí)，RAS處 于失活態(tài)，也無法激活下游通路；RAS開關(guān)狀態(tài)轉(zhuǎn)變：RAS蛋白通常情況下與GDP結(jié)合，處于失活狀態(tài)， 即“關(guān)閉”狀態(tài)；當(dāng)RAS被上游EGFR激活后，RAS構(gòu)型改變，并于 GTP結(jié)合，處于激活狀態(tài)，處于“打開”狀態(tài)；而RAS本身具有GTP 水解酶活性，可以將GTP水解為GDP，再次回到“關(guān)閉”狀態(tài)；R

5、AS開關(guān)機(jī)制：RAS蛋白的switch I和switch II區(qū)域是實(shí)現(xiàn)開關(guān)狀態(tài)轉(zhuǎn) 變的關(guān)鍵區(qū)域，GTP可以同時(shí)結(jié)合switch I的T35和switch II的G60，將 兩者拉近，使其處于激活態(tài)構(gòu)型；而GTP被水解成為GDP后，無法 同時(shí)和switch I、II，RAS回到失活態(tài)構(gòu)型；此外，RAS的激活和失活還需要GEFs和GAPs的協(xié)助：鳥嘌呤交換因 子（GEFs）可以催化GTP的結(jié)合；GTP酶激活蛋白（GAPs）可以將 GTP的水解速度提升一萬倍以上。6數(shù)據(jù)來源：https:/ras-signaling-pathway.htm7RAS家族：G domain高度保守，可變區(qū)決定膜定位RA

6、S蛋白家族包括四種：KRAS（兩種剪切 體4a和4b）、HRAS、NRAS；四種RAS蛋白的主要區(qū)別在于高度可變區(qū)， 翻譯后修飾不同，半胱氨酸的位置和次數(shù) 不同，導(dǎo)致脂質(zhì)修飾不同，膜定位模式不 同；而決定RAS處于開關(guān)狀態(tài)的G domain則高 度保守，四種RAS的差異極小，因此想要 開發(fā)特異性針對(duì)某種RAS突變亞型的難度 極高；結(jié)構(gòu)決定功能，不同的RAS蛋白也顯示出 了不同的腫瘤驅(qū)動(dòng)能力：KRAS 4b被認(rèn)為是主要形式，在腫瘤中 高表達(dá)；KRAS 4a在結(jié)直腸癌中表達(dá)和4b差不多；數(shù)據(jù)來源：https:/doi/10.4155/fmc-2020-02218RAS具有多種突變形式，不同腫瘤驅(qū)動(dòng)

7、突變具有異質(zhì)性不同腫瘤的驅(qū)動(dòng)RAS突變不同：前列 腺癌86%、肺腺癌 32%、結(jié)直腸癌 41%由KRAS突變引起，黑色素瘤 29%由NRAS突變引起；同種腫瘤中的RAS突變也不同：胰腺 癌和結(jié)直腸癌以G12D和G12V突變 為主，共同占比80%左右；肺癌以 G12C突變?yōu)橹?，占?6%；黑色素 瘤以Q61R突變?yōu)橹?，占?6%；由于不同腫瘤的突變亞型不同，因 此需要針對(duì)結(jié)合不同適應(yīng)癥來研發(fā) 對(duì)應(yīng)的RAS抑制劑。數(shù)據(jù)來源：RAS-targetedtherapies:istheundruggabledrugged?、BRAS藥物開發(fā)難在哪里？GTP與RAS親和力高，底物競(jìng)爭(zhēng)策略難以實(shí)現(xiàn)RAS表面光

8、滑，缺乏小分子結(jié)合口袋激活劑相較于抑制劑研發(fā)難度高大分子藥物難以進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)，小分子藥物難以抑制蛋白-蛋白互作RAS不同亞型的G domain之間高度相似，難以研發(fā)高選擇性抑制劑10RAS抑制劑開發(fā)難點(diǎn)激活通路抑制靶點(diǎn)研發(fā)難點(diǎn)GTP結(jié)合RAS，激活 RASGTP結(jié)合位點(diǎn)GTP與RAS親和力高，底物競(jìng)爭(zhēng)策略難以實(shí)現(xiàn)RAS表面光滑，缺乏小分子結(jié)合口袋GTP酶水解GTP，促 進(jìn)平衡向GDP結(jié)合 態(tài)轉(zhuǎn)化GTP激活酶激活劑相較于抑制劑研發(fā)難度高激活態(tài)RAS激活下游RAS與下游蛋白 通路的相互作用大分子藥物難以進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)小分子藥物難以抑制蛋白-蛋白互作不同RAS亞型G domainRAS不同亞型的G d

9、omain之間高度相似，難以研發(fā)高選擇性抑制劑11RAS難以成藥的原因1：傳統(tǒng)底物競(jìng)爭(zhēng)策略失效RAS通過與GTP/GDP結(jié)合在激活態(tài)/ 失活態(tài)之間轉(zhuǎn)換，因此一個(gè)傳統(tǒng)的 研發(fā)策略就是開發(fā)一個(gè)小分子抑制劑，與GTP/GDP競(jìng)爭(zhēng)與RAS的結(jié)合： 通過結(jié)合到RAS與GTP結(jié)合的位點(diǎn)， 從而阻遏RAS與GTP的結(jié)合，使得 RAS始終處于失活態(tài)；然而，這種底物競(jìng)爭(zhēng)策略的藥物開 發(fā)方式在RAS蛋白身上難以實(shí)現(xiàn)，因 為RAS與GTP的親和力特別高，達(dá)到 皮摩爾級(jí)別，且GTP在細(xì)胞質(zhì)中濃 度非常高，約為0.5毫摩爾/L；因此 開發(fā)一款比GTP親和力更高的小分 子難度非常高。數(shù)據(jù)來源：https:/topics/

10、pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/competitive-inhibitor12RAS難以成藥的原因2：RAS表面缺乏小分子結(jié)合 口袋小分子作用于蛋白靶點(diǎn)通常需要結(jié) 合到蛋白質(zhì)的結(jié)合“口袋”中從而 發(fā)揮其作用（大多數(shù)是抑制作用）。蛋白質(zhì)構(gòu)型的改變也會(huì)帶來結(jié)合口 袋的變化，通?？梢苑譃槲孱悾?） 子口袋的出現(xiàn)/消失；2）鄰近口袋 的出現(xiàn)/消失；3）口袋的擴(kuò)大或收 縮；4）口袋開口處相連形成隧道； 5）口袋構(gòu)象變化導(dǎo)致口袋的出現(xiàn)/ 消失。RAS蛋白呈光滑的球形結(jié)構(gòu)，除了 GTP/GDP的結(jié)合位點(diǎn)，RAS蛋白表 面缺乏其他小分子有利

11、的結(jié)合口袋， 因此開發(fā)可以結(jié)合到RAS蛋白上的小 分子較為困難。數(shù)據(jù)來源：DOI:/10.1074/jbc.M117.778886；https:/recognition-protein-binding-pocket-dynamics/13RAS難以成藥的原因3：激活劑難開發(fā)盡管RAS本身有GTP水解酶功能，可以將GTP水 解成為GDP，由激活態(tài)回到失活態(tài)。但RAS 本 身的GTP水解酶活性極低，正常情況下不會(huì)水解GTP，因此RAS蛋白需要GAP（GTPase激活蛋白）幫助激活其水解酶活性，從而實(shí)現(xiàn)GTP的水解、 回到失活態(tài)；因此，理論上可以通過開發(fā)GTP水解酶的激活劑 來提高水解酶的活性，從而

12、促進(jìn)GTP水解，使得 循環(huán)向失活態(tài)轉(zhuǎn)移；然而，激活劑的開發(fā)要比抑 制劑困難，這一策略難以實(shí)現(xiàn)。數(shù)據(jù)來源：DOI:/10.1074/jbc.M117.77888614RAS難以成藥的原因4：?jiǎn)慰惯h(yuǎn)水難救近火RAS激活下游通路是通過激活態(tài)的 RAS與下游蛋白相互作用，蛋白-蛋 白互作的作用面積較大，小分子由 于分子大小限制通常難以阻礙兩個(gè) 蛋白的互作，需要單抗類藥物的介 入；然而RAS固定在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，其下游 通路蛋白也均在細(xì)胞內(nèi)部，而單抗 藥物由于分子量限制，無法進(jìn)入細(xì) 胞內(nèi)部，因此難以直接對(duì)RAS蛋白進(jìn) 行調(diào)控。數(shù)據(jù)來源：KRAS:Structure,function,anddevelopme

13、ntofanticancerdrugs15RAS難以成藥的原因5：不同亞型之間同源性高RAS蛋白基本結(jié)構(gòu)：包括2個(gè)domain： G domain和C端膜靶向區(qū)（CAAX box）；G domaind的結(jié)構(gòu)區(qū)域包括p- loop，switch I, switch II等，與 GTP/GDP的結(jié)合（即RAS的活性） 直接相關(guān)；G domain在各個(gè)亞型中高度保守， 余下的部分組成了高度可變區(qū)，主 要負(fù)責(zé)翻譯后的修飾；不同的RAS亞 型有80%序列是相同的；由于G domain與RAS活性直接相關(guān)， 而RAS抑制劑的研發(fā)主要針對(duì)G domain上的區(qū)域，因此針對(duì)不同RAS 亞型的抑制劑所針對(duì)的蛋白

14、域是高 度相似的，也就導(dǎo)致了研發(fā)針對(duì)某 種亞型RAS具有高度專一性的抑制 劑非常困難。數(shù)據(jù)來源：https:/science/article/pii/B9780128181683000139CRAS抑制劑開發(fā)策略KRAS G12C抑制劑臨床研究總結(jié)KRAS G12C抑制劑成功破局！安進(jìn)公司(AMGEN.US)的Sotorasib5月28日FDA獲批上市，國內(nèi)與百濟(jì)神州(6160.HK)合作商業(yè)化；Mirati(MRTX.O)的Adagrasib處 于臨床III期中，再鼎醫(yī)藥(ZLAB.O)引進(jìn)Adagrasib負(fù)責(zé)國內(nèi)開發(fā)與商業(yè)化；還有包括強(qiáng)生(JNJ.CHL)、羅氏(ROG.SIX)、諾華(

15、NVS.N)的三款 產(chǎn)品處于臨床I/II期。Sotorasib與Adagrasib交鋒，鹿死誰手？Sotorasib與Adagrasib在NSCLC的II期臨床數(shù)據(jù)均顯示出相較于EGFR單抗+化療方案(ORR:23%)的臨床優(yōu)效，ORR分別達(dá)到 37.1%和45%；兩者安全性類似，均安全耐受，3級(jí)及以上AE發(fā)生率分別為29.6%和32%；Adagrasib在CRC上的臨床表現(xiàn)略優(yōu)于Sotorasib，或?qū)⒊蔀槠洳町惢瘍?yōu)勢(shì)，但受限于樣本量較小，仍需更多數(shù)據(jù)支撐。KRAS G12C抑制劑下一步走向何處？下一代G12C抑制劑研發(fā)火熱：Sotorasib和Adagrasib作為第一代G12C抑制劑仍存

16、在一些不足，如Sotorasib在多種動(dòng)物模型以及 人體全血中穩(wěn)定性差、半衰期短且透腦能力差， Adagrasib全血穩(wěn)定性有所提高、但活性較Sotorasib更低，且具有hERG抑制活 性，限制了劑量向上爬坡。而下一代G12C抑制劑通過母核的改造或新的開發(fā)策略（如REVOLUTION公司的“三復(fù)合體”平 臺(tái)）有望可以通過更持續(xù)、更完全的靶點(diǎn)占據(jù)實(shí)現(xiàn)更深度的腫瘤響應(yīng)。與上下游效應(yīng)蛋白抑制劑聯(lián)合：RAS上游包括EGFR、SHP2、SOS1信號(hào)，下游包括RAF、MEK、ERK、PI3K等；研究正在探 索上下游效應(yīng)蛋白抑制劑與G12C抑制劑聯(lián)用的效果，如G12C抑制劑與SHP2抑制劑、G12V抑制劑

17、與mTOR抑制劑等，部分聯(lián) 用嘗試在細(xì)胞系上得到驗(yàn)證并且其中一些已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。聯(lián)合方案不僅可以取得更優(yōu)臨床獲益，也可以延遲或克服耐藥 情況。探究共突變靶點(diǎn)：G12C突變通常不是單獨(dú)發(fā)生的，而是與其他突變伴隨發(fā)生，其中STK11 是最常伴KRAS G12C發(fā)生的突變類 型，KRAS G12C+STK11突變陽性患者占到KRAS G12C陽性患者的30%。AdagrasibII期亞組分析發(fā)現(xiàn)KRAS G12C+STK11突變陽 性的患者臨床獲益更好，ORR達(dá)到了64%。對(duì)于共突變類型的探索，有助于發(fā)現(xiàn)更適合G12C抑制劑治療的群體。其他突變亞型抑制劑開發(fā)：除了G12C之外，G12V和G12D也

18、是高頻突變亞型，尤其常見于胰腺癌和子宮內(nèi)膜癌，其中G12D 在胰腺癌中的發(fā)生頻率高達(dá)70%。對(duì)于不同突變亞型抑制劑的開發(fā)不僅可以拓展KRAS抑制劑的適應(yīng)癥，且不同亞型抑制劑的 聯(lián)用可以取得更優(yōu)臨床獲益、甚至克服耐藥。1718最成熟策略：直接靶向KRAS G12C突變蛋白G12C突變市場(chǎng)空間大：G12C突變是第三大RAS突變型； 13%NSCLC患者、1-3%結(jié)直腸癌患者存在 G12C突變；相對(duì)具有可成藥性：GDP結(jié)合時(shí)，突變位點(diǎn)附近存在 隱藏口袋，小分子抑制劑可以結(jié)合上去； 95位上的組氨酸附近也存在一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)， 可以幫助小分子與RAS的結(jié)合，使得研發(fā)特 異性結(jié)合突變型RAS成為可能；G12

19、C突變是將12位的甘氨酸（G） 突變成為半胱氨酸（C），半胱氨酸特有的 巰基具有更高的反應(yīng)特異性和反應(yīng)活性，更易于靶向。數(shù)據(jù)來源：https:/targets/kras.html當(dāng)KRAS發(fā)生G12C突變之后，不需要 上游EGFR信號(hào)激 活即處于激活態(tài)， 并不斷激活下游通 路導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn) 生19海外G12C抑制劑管線Sotorasib/AMG510III（II期有條件上 市）NSCLCNCT04303780安進(jìn)Adagrasib/MRTX849III（招募中）NSCLCNCT04685135MiratiJNJ-74699157/ARS- 3248I期完成，尚未進(jìn) 入II期實(shí)體瘤NCT0400

20、6301強(qiáng)生GDC-6036I（招募中）實(shí)體瘤NCT04449874羅氏JDQ443I/II（招募中）實(shí)體瘤NCT04699188諾華LY3499446I/II（由于毒性終 止）NSCLC、結(jié)直腸癌、 實(shí)體瘤NCT04165031禮來藥物臨床進(jìn)展適應(yīng)癥臨床編號(hào)廠家數(shù)據(jù)來源：clinical trials官網(wǎng)20NSCLC二線治療中存在極大未滿足需求KRAS突變患者群體廣泛，但缺乏靶向藥物，二線治療選擇少超過65%的NSCLC患者（KRAS陽性、其他陽性）并沒有對(duì)應(yīng)的靶向藥可以使用，這部分患者一線治療通常使用化療和/ 或免疫治療；對(duì)于這部分患者，化療和/或免疫治療客觀緩解率在620%左右，中位無

21、進(jìn)展生存期（PFS）為24個(gè)月;然而在接受一線治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，這部分患者后續(xù)用藥選擇極少：培美曲塞或多西他賽單藥化療的ORR低于10%， 中位PFS不到4個(gè)月，約1/3患者二線僅接受姑息治療，因此存在極大未滿足需求；數(shù)據(jù)來源：https:/targets/kras.html21Sotorasib獲批上市：打破KRAS難以成藥的魔咒靶向KRAS G12C的Sotorasib成為全球首個(gè)上市的KRAS抑制劑2021年5月28日，Sotorasib獲FDA批準(zhǔn)上市，主要基于CodeBreaK100 II期數(shù)（多中心、單臂、開放標(biāo)簽、II期試驗(yàn)）； CodeBreaK100 II期的126例入組患

22、者中，大多數(shù)(81.0%)既往接受過鉑類化療和PD-1/PD-L1抑制劑；臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截至2021 年3月15日，中位隨訪時(shí)間15.3個(gè)月；Sotorasib作用機(jī)制：當(dāng)G12C突變型處于GDP結(jié)合的失活態(tài)時(shí)，G12附近存在一個(gè)隱藏的口袋（P2口袋）可供結(jié)合；Sotorasib通過不可逆地共價(jià)結(jié)合到P2口袋上，將G12C KRAS鎖在失活狀態(tài)，從而抑制其持續(xù)激活下游通路，達(dá)到抑癌作用。數(shù)據(jù)來源：https:/targets/kras.html22Sotorasib帶來快速和持久的臨床獲益主要終點(diǎn)：客觀緩解率為37.1%（46/124），包括4例 完全緩解（CR）和42例部分緩解（PR）啟動(dòng)治療

23、至獲得緩解的中位時(shí)間為1.4個(gè) 月（范圍1.2-10.1）次要終點(diǎn)：中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.1個(gè)月 疾病控制率為80.6%（100/124) 中位PFS為6.8個(gè)月中位OS為12.5個(gè)月ORR達(dá)到37.1%，中位OS超過1年數(shù)據(jù)來源：SotorasibforLungCancerswithKRASp.G12CMutation23不同PD-1表達(dá)水平患者對(duì)Sotorasib均有顯著響應(yīng)研究者還對(duì)受試者的一些biomarker水平進(jìn)行檢測(cè)，包括PD-L1表達(dá)水平、 TMB水平和STK11、KEAP1、TP53的突變水平，這些biomarker都是最常伴KRAS突變發(fā)生的；其中， STK11 是最常伴

24、KRAS G12C 發(fā) 生 的 突 變 類 型 ，KRAS G12C+STK11突變陽性患者占到 KRAS G12C陽性患者的30%，且 KRAS G12C+STK11突變陽性患者接 受鉑類化療效果很差；分析結(jié)果顯示對(duì)于不同PD-L1表達(dá)水 平，Sotorasib均顯示出客觀響應(yīng)和腫 瘤縮?。篜D-L1表達(dá)小于1%組ORR 為48%，全部PD-L1亞組ORR為42%。數(shù)據(jù)來源：SotorasibforLungCancerswithKRASp.G12CMutation24Sotorasib作為高選擇性抑制劑表現(xiàn)出了良好安全性126例患者中有88例(69.8%)發(fā)生治療 相關(guān)不良事件，包括25例3

25、級(jí) AE(19.8%)和1例4級(jí)AE(0.8%)，3級(jí)及以上AE發(fā)生比例為29.6%(26/126)最常見的治療相關(guān)不良事件主要為 低級(jí)別的肝臟和胃腸道毒性，包括 腹瀉（31.7%）、惡心（19.0%）、 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高（15.1%）、 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高（15.1%） 和疲乏（11.1%）發(fā)生劑量調(diào)整或停止治療的患者百 分比較低，只有7.1%的患者停止治 療。數(shù)據(jù)來源：SotorasibforLungCancerswithKRASp.G12CMutation25Sotorasib臨床表現(xiàn)優(yōu)于EGFR單抗+化療組合數(shù)據(jù)來源：https:/hcp/nsclc-treatment/rev

26、el-trialCodeBreaK200REVEL(CYRAMZA+DTX arm)例療比例ECOG=169.8%67%曾經(jīng)吸煙比92.9%82%前線接受化91.3%100%樣本數(shù)126628入組條件KRAS G12C陽性；局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性NSCLC； 接受過化療和/或PD-(L)1治療后進(jìn)展無biomarker要求；局部進(jìn)展或 轉(zhuǎn)移性NSCLC；接受過鉑類化療后進(jìn)展非鱗狀細(xì)胞 癌比例99.2%73%中位年齡63.562女性比例50%33%白人、亞洲 人比例81.7%、15.1%84%、12%一項(xiàng)命名為REVEL的臨床III期試驗(yàn)，比較了 在前線接受過鉑類化療后進(jìn)展的NSCLC患者 中使用多西

27、他賽+安慰劑對(duì)比使用多西他賽和 禮來的雷莫蘆單抗（CYRAMZA）；結(jié)果顯示CYRAMZA+DTX組在中位OS、中位 PFS和ORR均顯著優(yōu)于DTX+安慰劑組；CodeBreaK200研究者將REVEL中 CYRAMZA+DTX組的數(shù)據(jù)作為基線，盡管兩 個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能直接進(jìn)行比較，但將基線數(shù) 據(jù)作為參考，Sotorasib顯示出優(yōu)效。終點(diǎn)SotorasibCYRAMZA+DTX VS. PLACEBO+DTX中位 OS12.510.5 VS. 9.1中位 PFS6.84.5 VS. 3.0ORR37.1%23% VS. 14%26Sotorasib下一步：一線治療？聯(lián)合療法？其他癌種？Code

28、BreaK200對(duì)Sotorasib和多西他賽的治療效果在既往接受過治療的KRAS G12C突變陽性的NSCLC患者中進(jìn)行頭對(duì) 頭比較，將Sotorasib與化療方案進(jìn)行直接比較；CodeBreaK101對(duì)Sotorasib單藥以及聯(lián)合方案效果進(jìn)行了探索，包括Sotorasib+PD-(L)1抑制劑/MEK抑制劑/SHP2抑制 劑/EGFR抑制劑等；發(fā)現(xiàn)與其下游通路抑制劑聯(lián)用存在協(xié)同效應(yīng)；此外， CodeBreaK101的入組要求為KRAS G12C陽性的成人，不限制癌種，也不限制前線治療方案，有望探索 Sotorasib在不同癌種以及一線治療方案種的臨床獲益。多項(xiàng)III期臨床正在進(jìn)行中，探索

29、Sotorasib更多治療潛能代號(hào)研究目的NCT編號(hào)CodeBreaK200既往接受過治療的KRAS G12C突變NSCLC患者中對(duì)比Sotorasib和多 西他賽治療效果NCT04303780CodeBreaK101KRAS G12C突變實(shí)體瘤患者中Sotorasib聯(lián)合治療的效果，包括 Sotorasib+PD-(L)1抑制劑/MEK抑制劑/SHP2抑制劑/EGFR抑制劑等NCT04185883數(shù)據(jù)來源：clinical trials官網(wǎng)27Sotorasib在CRC中初步表現(xiàn)差強(qiáng)人意Sotorasib在42名CRC患者中臨床表現(xiàn)并不令人滿意：ORR僅有7.1%，即42名患者中僅有3名出現(xiàn)

30、客觀響應(yīng)，3例獲得響應(yīng)的案例 分別持續(xù)了4.9、6.9、9.9個(gè)月；其他腫瘤（胰腺癌 N=1;子宮內(nèi)膜癌 N=1;闌尾癌 N=1;黑色素瘤 N=1）中臨床表現(xiàn)略優(yōu)于CRC，但由于樣本量較小，仍需后續(xù) 臨床結(jié)果進(jìn)一步說明。數(shù)據(jù)來源：SotorasibforLungCancerswithKRASp.G12CMutationCRC (N=42)其他癌種 (N=28)完全緩解CR00部分緩解PR3(7.1%)4(14.3)疾病穩(wěn)定SD28(66.7%)17(60.7%)疾病進(jìn)展10(23.8%)4(14.3%)無法評(píng)估01(3.6%)客觀緩解率ORR7.1%(1.50%-19.48%)14.3%(4.

31、03%-32.67%)疾病控制DS73.8%(57.96%-86.14%)75.0%(55.13%-89.31%)28強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合：百濟(jì)神州(6160.HK)與安進(jìn)(AMGEN.US)合作 開發(fā)Sotorasib中國市場(chǎng)除了美國以外，安進(jìn)在全球多個(gè)國家和地區(qū)均對(duì)Sotorasib進(jìn)行積極開發(fā)。目前， Sotorasib在歐盟、澳大利亞、巴西、加拿 大、英國等國家和地區(qū)提交了上市授權(quán)申請(qǐng)，在日本和瑞士提交了新藥申請(qǐng)；在中國，安進(jìn)公司和百濟(jì)神州已經(jīng)達(dá)成合作，將共同進(jìn)行Sotorasib在中國的開發(fā)工作；2021年1月， Sotorasib已被NMPA納入“擬突破性治療藥物品種”。數(shù)據(jù)來源：藥智網(wǎng)29A

32、dagrasib：后來者居上？第二款KRAS G12C抑制劑，與Sotorasib機(jī)制類似，II期臨床數(shù)據(jù)亮眼Mirati公司(MRTX)的Adagrasib目前正處于臨床III期招募狀態(tài)，有望成為繼Sotorasib之后第二款上市的KRAS抑制劑；與Sotorasib類似， Adagrasib也是通過共價(jià)鍵不可逆地結(jié)合到GDP結(jié)合態(tài)的KRAS的半胱氨酸-12上，從而將KRAS鎖死在GDP 結(jié)合的失活態(tài)，從而抑制其激活下游通路。數(shù)據(jù)來源：Mirati官網(wǎng)30Adagrasib臨床表現(xiàn)不俗，ORR達(dá)到45%代號(hào)為KRYSTAL-1的臨床試驗(yàn)探索了Adagrasib用于KRAS G12C突變陽性、

33、前線經(jīng)過PD-(L)1治療的NSCLC患者，ORR、PR 等終點(diǎn)表現(xiàn)不俗。I/Ib和II期所有患者中（共51名患者具有至少1個(gè)可測(cè)量病灶納入分析中）：ORR=45%(23/51) DCR=96%(49/51)將Sotorasib臨床試驗(yàn)CodeBreaK100作為參考，Adagrasib在客觀響應(yīng)率、疾病控制率、部分緩解率等終點(diǎn)上表現(xiàn)與Sotorasib相 當(dāng)甚至更優(yōu)；值得注意的是，兩臨床試驗(yàn)之間數(shù)據(jù)不可進(jìn)行直接比較，故不能將對(duì)應(yīng)終點(diǎn)結(jié)果直接比較，但將Sotorasib數(shù) 據(jù)作為參考Adagrasib臨床表現(xiàn)不俗。Sotorasib(N=124)Adagrasib(N=51)DC疾病控制80.

34、6%96%ORR客觀響應(yīng)37.1%45%完全響應(yīng)CR3.2%0部分響應(yīng)PR33.9%45%疾病穩(wěn)定SD43.5%51%疾病進(jìn)展16.1%2%數(shù)據(jù)來源：KRYSTAL-1:Activityandpreliminarypharmacodynamic(PD)analysisofadagrasib(MRTX849)inpatients(pts)withadvancednon-small-celllungcancer(NSCLC)harboringKRASG12Cmutation31兩組臨床試驗(yàn)患者基線水平接近，具有一定參考價(jià)值CodeBreaK200KRYSTAL-1樣本數(shù)12679入組條件KRAS

35、G12C陽性；局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性NSCLC；接受過化療和/或PD-(L)1治療后進(jìn)展KRAS G12C陽性；局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性NSCLC；接受過化療和/或PD-(L)1治療后進(jìn)展非鱗狀細(xì)胞癌比例99.2%95%中位年齡63.565女性比例50%45%白人、亞洲人比例81.7%、15.1%85%、6%ECOG=169.8%78%曾經(jīng)吸煙比例92.9%95%前線接受PD-(L)1比例91.3%92%數(shù)據(jù)來源：KRYSTAL-1:Activityandpreliminarypharmacodynamic(PD)analysisofadagrasib(MRTX849)inpatients(pts)with

36、advancednon-small-celllungcancer(NSCLC)harboringKRASG12Cmutation32KRAS G12C+STK11突變陽性患者臨床獲益更大KRAS G12C+STK11突變占到G12C突變的30%，且這部分患者不適用鉑類化療KRYSTAL-1同樣也對(duì)不同biomarker亞組進(jìn)行了分析；結(jié)果顯示KRAS G12C伴隨STK11陽性的患者組ORR達(dá)到64%(9/14)，相 較于G12C陽性、STK11陰性組33%的ORR具有顯著性；其他KEAP1、TP53組并未表現(xiàn)出類似的顯著性差別；意味著Adagrasib或許對(duì)于KRAS G12C伴隨STK11

37、患者的臨床獲益更大。數(shù)據(jù)來源：KRYSTAL-1:Activityandpreliminarypharmacodynamic(PD)analysisofadagrasib(MRTX849)inpatients(pts)withadvancednon-small-celllungcancer(NSCLC)harboringKRASG12Cmutation33Adagrasib安全性良好，與Sotorasib類似KRYSTAL-1試驗(yàn)中110例患者中：34級(jí)治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為30%；5級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為2%；7.3%的患者因?yàn)橹委熛嚓P(guān)不良事件導(dǎo)致停藥；常見不良反應(yīng)包括惡心、腹瀉、嘔

38、吐、疲勞、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高 等?？傮w安全性良好，常見AE及3級(jí)以上AE發(fā)生率與Sotorasib類似。Sotorasib(N=126)Adagrasib(N=110)TRAE69.8%85%3級(jí)及以上 AE29.6%32%腹瀉、惡心、丙氨酸轉(zhuǎn)氨惡心、腹瀉、嘔吐、疲勞、 常見AE酶水平升高、天冬氨酸轉(zhuǎn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶氨酶水平升高和疲乏升高停止治療 比例7.1%7.3%數(shù)據(jù)來源：KRYSTAL-1:Activityandpreliminarypharmacodynamic(PD)analysisofadagrasib(MRTX849)inpatients(pts)withadvan

39、cednon-small-celllungcancer(NSCLC)harboringKRASG12Cmutation34CRC表現(xiàn)優(yōu)于Sotorasib，或成為差異化優(yōu)勢(shì)Sotorasib(n=59)Adagrasib(n=18)ORR7.1%17%SD66.7%78%DCR73.8%94%Adagrasib對(duì)KRAS G12C突變的多種實(shí)體瘤均表現(xiàn)出良好的抗癌效果Adagrasib單藥對(duì)包括NSCLC在內(nèi)的存在KRAS G12C突變的多種實(shí)體瘤均表現(xiàn)出良好的抗癌效果：初步結(jié)果表明，在可評(píng)估的結(jié)直腸癌患者（n=18）中，ORR為17(3/18)，SD為78%、DCR為94、55%的患者治療時(shí)

40、間超 過4個(gè)月；在可評(píng)估的其他實(shí)體瘤患者（n=6）中，1例子宮內(nèi)膜癌和1例胰腺癌的患者中觀察到已確認(rèn)的部分緩解（PRs）；1例卵巢 癌和1例膽管癌的患者中觀察到未經(jīng)證實(shí)的PRs；這6例目前仍在接受治療；早期數(shù)據(jù)對(duì)比，Adagrasib在CRC上的表現(xiàn)或優(yōu)于Sotorasib，成為其差異化優(yōu)勢(shì)，但樣本量較少，仍需更多臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。數(shù)據(jù)來源：KRYSTAL-1:Activityandpreliminarypharmacodynamic(PD)analysisofadagrasib(MRTX849)inpatients(pts)withadvancednon-small-celllungcancer

41、(NSCLC)harboringKRASG12Cmutation35Adagrasib下一步：走向一線、走向聯(lián)合二線及以上應(yīng)用時(shí)，晚期NSCLC的ORR仍高達(dá)45%，二線的優(yōu)異數(shù)據(jù)也有助于將Adagrasib更快的推向一線治療；此外，在Adagrasib單藥治療NSCLC試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)Adagrasib激活了CD4+、CD8+細(xì)胞，使得腫瘤微環(huán)境免疫得到改 善，因此Adagrasib聯(lián)合免疫治療或許存在協(xié)同效應(yīng)，研究者正在進(jìn)行相關(guān)聯(lián)合療法的探索；Adagrasib聯(lián)合其他靶向藥也在探索中。下圖患者案例：Adagrasib聯(lián)合SHP2抑制劑TNO155治療3周期后，患者肺部情況明顯 好轉(zhuǎn)，

42、很多在治療前存在的肺部腫瘤病灶都已經(jīng)消失，療效評(píng)估腫瘤縮小約60%，達(dá)到客觀緩解(PR)。數(shù)據(jù)來源：KRYSTAL-1:Activityandpreliminarypharmacodynamic(PD)analysisofadagrasib(MRTX849)inpatients(pts)withadvancednon-small-celllungcancer(NSCLC)harboringKRASG12Cmutation36Adagrasib多項(xiàng)聯(lián)合治療、適應(yīng)癥拓展臨床進(jìn)行中除了單藥二線治療KRAS G12C突變陽性的NSCLC患者(KRYSTAL-1)之外，Adagrasib單藥適應(yīng)癥拓展以

43、及多項(xiàng)聯(lián)合治療的臨 床試驗(yàn)正在進(jìn)行中：?jiǎn)嗡幏桨福哼m應(yīng)癥包括NSCLC、結(jié)直腸癌、胰腺癌和其他實(shí)體瘤，以及KRAS G12C+STK11共突變患者； 免疫聯(lián)合方案：與K藥聯(lián)合，用于NSCLC一線治療；靶向聯(lián)合方案：與西妥昔單抗聯(lián)合，用于結(jié)直腸二線治療；代號(hào)研究目的NCT編號(hào)既往接受過治療的KRAS G12C突變NSCLC患者中對(duì)比MRTX849和多西NCT04685他賽治療效果135標(biāo)準(zhǔn)一線治療進(jìn)展后的KRAS G12CKRYSTAL-突變陽性的結(jié)直腸癌患者中對(duì)比NCT0479310MRTX849+西妥昔單抗和化療的治958療效果數(shù)據(jù)來源： https:/science/pipeline/37再

44、鼎醫(yī)藥(ZLAB.O)3.3億美金引進(jìn)Adagrasib，負(fù)責(zé)國內(nèi)商業(yè)化Adagrasib預(yù)測(cè)將成為17億美金全球市場(chǎng)的重磅品種再鼎醫(yī)藥引進(jìn)Adagrasib，獲得在中國市場(chǎng)開發(fā)和獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利；再鼎醫(yī)藥將支付6500萬美元預(yù)付款，最高可達(dá)到2.73億美元潛在里程碑付款以及百分之十幾至二十幾的分級(jí)授權(quán)金；Evaluate Pharma預(yù)測(cè)adagrasib在2026年全球銷量將達(dá)到17.4億美元，高于sotorasib的15.1億美元；Mirati是一家專注于腫瘤靶向藥物的納斯達(dá)克上市公司，公司目前管線除了Adagrasib外還有MRTX1133（一款KRAS G12D抑 制劑）和Sitravatinib（一款廣譜RTK抑制劑），目前公司產(chǎn)品最快進(jìn)度為III期臨床。數(shù)據(jù)來源： /article/4396828-mirati-therapeutics-gift-keeps-on-giving38KRAS抑制劑難逃耐藥命運(yùn)，聯(lián)合治療成為必由之路與EGFR抑制劑類似，KRAS抑制劑在使用后患者會(huì)出現(xiàn)耐藥突變，如：KRAS二次突變：KRAS Y96D、KRAS G12F、KRAS G12V、KRAS G13D等； MAPK通路變化：MAP2