結(jié)腸癌治療進(jìn)展

1、 結(jié)直腸癌診治進(jìn)展內(nèi)容1臨床流行病學(xué)2結(jié)直腸癌診斷與病理評(píng)估3結(jié)直腸癌治療原則4結(jié)直腸癌外科治療進(jìn)展5mCRC治療進(jìn)展6總結(jié) 臨床流行病學(xué)我國(guó)發(fā)病率31.39/10萬(wàn)居惡性腫瘤第3位男性：33.93/10萬(wàn)（第4位）女性：28.80/10萬(wàn)（第3位）我國(guó)死亡率14.82/10萬(wàn)居惡性腫瘤第5位男性：15.64/10萬(wàn)（第5位）女性：13.98/10萬(wàn)（第4位）鄭榮壽等，中國(guó)腫瘤登記地區(qū)2008年惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析.中國(guó)腫瘤，2012,21（1）全球每年以2%的速度增長(zhǎng)，我國(guó)年增4.2% 。我國(guó)每年新發(fā)病例數(shù)已位居全球第一。中國(guó)大腸癌已升至腫瘤發(fā)病率前3位。臨床流行病學(xué)新病例數(shù)全球中國(guó)198

2、0年57.21萬(wàn)7.98萬(wàn)1985年67.75萬(wàn)9.12萬(wàn)1990年78.3萬(wàn)10萬(wàn)2005年120萬(wàn) 17.2萬(wàn)中國(guó)大腸癌的流行病學(xué)特點(diǎn)男性比女性多(1.17:1)城市高于農(nóng)村發(fā)病年齡提前（較歐美提前12-18年）， 40歲開(kāi)始快速增長(zhǎng)增長(zhǎng)速度較快中下段直腸癌多見(jiàn)，但近年有向近側(cè)結(jié)腸移動(dòng)的趨勢(shì)（2003年-2007年，結(jié)腸：直腸14.68/10萬(wàn):13.16/10萬(wàn)）內(nèi)容1臨床流行病學(xué)2結(jié)直腸癌診斷與病理評(píng)估3結(jié)直腸癌治療原則4結(jié)直腸癌外科治療進(jìn)展5mCRC治療進(jìn)展6 總結(jié)結(jié)直腸癌常見(jiàn)癥狀腸刺激癥狀和排便習(xí)慣改變便血腸梗阻腹部腫塊貧血、消瘦、發(fā)熱、無(wú)力等全身中毒癥狀左、右半結(jié)腸癌的臨床特征及

3、成因右半結(jié)腸 左半結(jié)腸胚胎發(fā)生 中原腸 后原腸解剖學(xué)動(dòng)脈供應(yīng)腸系膜上動(dòng)脈 腸系膜下動(dòng)脈 靜脈回流腸系膜上V 門(mén)V右肝 腸系膜下V脾V門(mén)V左肝腸腔大小大小內(nèi)容物稀、糜粥樣 成形、干、塊狀生理功能吸收水電解質(zhì)為主 貯存大便、排便病理學(xué)以隆起型（腫塊型）多見(jiàn)常廣泛潰爛、出血、感染 浸潤(rùn)型（縮窄型）多見(jiàn)易引起梗阻臨床表現(xiàn)腹塊、全身癥狀非特異性胃腸癥狀 腸梗阻、便血、腸刺激癥狀臨床表現(xiàn)結(jié)直腸癌的診斷程序確診、分期，制定治療方案仍可疑時(shí)剖腹探查輔助檢查：鋇劑灌腸，電子腸鏡，B超（腔內(nèi)）、CT、MRI、病理細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)，糞潛血試驗(yàn)、血CEA、血CA19-9體 格 檢 查：肛門(mén)指檢！詳細(xì)的病史詢問(wèn)

4、可疑大腸癌患者AJCC/UICC結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)TNM的意義T：原發(fā)腫瘤 （Tis，T1, T2,T3,T4a,T4b)N：區(qū)域淋巴結(jié) (N0,N1a, N1b,N1c,N2a,N2b)M：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 (M0,M1a,m1b)分期的描述cTNM是臨床分期pTNM是病理分期前綴y用于接受新輔助治療后腫瘤分期前綴r用于經(jīng)治療獲得一段無(wú)瘤間期后復(fù)發(fā)的患者前綴a為尸解分期后綴m為多原發(fā)癌病理評(píng)估病理報(bào)告中應(yīng)該包括：腫瘤和標(biāo)本大體肉眼觀描述腫瘤分化程度腫瘤浸潤(rùn)深度，（T）檢出淋巴結(jié)數(shù)目以及陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目（N）近端、遠(yuǎn)端及放射狀切緣（環(huán)周切緣）的情況淋巴血管浸潤(rùn)（V/L）神經(jīng)周?chē)?rùn)（PN)淋巴結(jié)外腫

5、瘤種植（ENTD）MMR蛋白結(jié)直腸癌TNM(AJCC 7th)分期/預(yù)后組別期別TNMDukes MAC0TisN0M0-IT1N0M0AAT2N0M0AB1II AT3N0M0AB1II BT4aN0M0BB2II CT4bN0M0BB3III AT1-2N1/N1cM0CC1T1N2aM0CC1III BT3-4aN1/N1cM0CC2T2-3N2aM0CC1/C2T1-2N2bM0CC1III CT4aN2aM0CC2T3-4aN2bM0CC2T4bN1-2M0CC3IV A任何T任何NM1a-IV B任何T任何NM1b-內(nèi)容1臨床流行病學(xué)2結(jié)直腸癌診斷與病理評(píng)估3結(jié)直腸癌治療原則4結(jié)直

6、腸癌外科治療進(jìn)展5mCRC治療進(jìn)展6 總結(jié)結(jié)直腸癌的綜合治療新輔助治療手術(shù)術(shù)后輔助化療結(jié)直腸癌的綜合治療手術(shù)治療：全面探查，建議切除足夠的腸管，清掃區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)遵循無(wú)瘤原則。推薦銳性分離，建議先處理腫瘤滋養(yǎng)血管若mCRC患者無(wú)出血、梗阻、穿孔癥狀，且已失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，手術(shù)姑息性切除原發(fā)灶是否獲益仍有爭(zhēng)議結(jié)直腸癌的綜合治療新輔助治療推薦：新輔助放化療僅適用于距肛門(mén)5mm分期:cT3或/和cN（+）以上CRM(+)除結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移外，不推薦結(jié)腸癌患者術(shù)前新輔助治療直腸癌術(shù)前放化療大體病理完全緩解鏡下病理完全緩解新輔助治療的作用縮小病灶，臨床降期腫瘤細(xì)胞活力下降腫瘤粘連松解、病灶縮小不可切除可切

7、除更安全的遠(yuǎn)切緣提高環(huán)周切緣陰性率降低局部復(fù)發(fā)率提高保肛率經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)(Miles)前切除術(shù)(Dixon)術(shù)前放療 VS 術(shù)前放化療 EORTC 22921RT aloneCRT SurgerySurgeryAdj chemoNo chemoNo chemoAdj chemoR1011例 T3/T4 (1992-1994)化療：5-FU 375mg/m2+ CF20mg/m2, 1-5天，第1,5周放療： 45Gy/25次Bosset JF EJC 40(2):219-24, 2004 JCO 23(24):5620-7,2005 NEJM 355,2006EORTC 22921 結(jié)果術(shù)

8、前放療術(shù)前放化療P值2度反應(yīng)（%）29.738.40.0013度反應(yīng)（%）7.413.90.0012度腹瀉（%）17.337.60.001術(shù)后并發(fā)癥（%）23.322.8NSpCR（）5.313.70.005局部復(fù)發(fā)率（%）17.18.70.002OS（）54.456.1NSDFS（）64.865.8NS卡培他濱可否替代5-FU持續(xù)靜脈滴注？ 在5-FU基礎(chǔ)上加上奧沙利鉑，有無(wú)進(jìn)一步提高療效？主要焦點(diǎn)Chemoradiotherapy with capecitabine versus fluorouracil for locally advanced rectal cancer: a rand

9、omised, multicentre, non-inferiority, phase 3 trial 比較卡培他濱與FU聯(lián)合放療治療局部晚期直腸癌的隨機(jī)多中心非劣效III期研究（ MARGIT ）Hofheinz RD, Wenz F, Post S, Matzdorff A, Laechelt S, Hartmann JT, Mller L, Link H, Moehler M, Kettner E, Fritz E, Hieber U, Lindemann HW, Grunewald M, Kremers S, Constantin C, Hipp M, Hartung G, Gence

10、r D, Kienle P, Burkholder I, Hochhaus A.Hofheinz RD, et al. Lancet Oncol 2012; 13:579-588.MARGIT：卡培他濱較FU顯著延長(zhǎng)DFSHofheinz RD, et al. Lancet Oncol 2012; 13:579-588.中位隨訪52個(gè)月00234200406080100時(shí)間 (年)5DFS (%)卡培他濱 (n=197)：3年DFS 75% 5年DFS 68%氟尿嘧啶 (n=195)：3年DFS 65% 5年DFS 54%P=0.035P=0.07MARGIT：卡培他濱5年OS顯示有優(yōu)于FU的

11、趨勢(shì)Hofheinz RD, et al. Lancet Oncol 2012; 13:579-588.00234200406080100卡培他濱 (n=197)：5年OS 76%；7年OS 71%氟尿嘧啶 (n-195)：5年OS 64%；7年OS 58%5年總生存 (%)5時(shí)間 (年)非劣效性檢驗(yàn)：P=0.0004事后優(yōu)效性檢驗(yàn)：P=0.05中位隨訪52個(gè)月MARGIT：新輔助化療分析卡培他濱組pCR率高于FU組卡培他濱5-FUP值切除類(lèi)型 (%)N=73N=74 深前72.678.4 腹腔腹膜26.021.6P=0.56 局部切除1.40切除狀態(tài) (%)N=72N=74 R095.891

12、.9P=1.00 R1/R24.22.7 未知05.4ypT狀態(tài) (%)N=73N=74 ypT 0 ypN 0 (pCR)13.55.4P=0.16 ypT 0-253.939.2P=0.07 ypT 3-446.160.8Hofheinz R, et al. ASCO 2011 Abstract 3504.MARGIT：卡培他濱組血液學(xué)毒性較FU更低Hofheinz RD, et al. Lancet Oncol 2012; 13:579-588.不良事件卡培他濱 (n=197)FU (n=195P值發(fā)生例數(shù)1-2級(jí)3-4級(jí)總計(jì)*1-2級(jí)3-4級(jí)總計(jì)*血紅蛋白降低58062492520.2

13、9白細(xì)胞減少473505016680.04血小板減少23023291320.18肌酐升高5052020.26膽紅素升高6181120.06惡心33236300320.63嘔吐111148190.30腹瀉8317104764850.07粘膜炎11112152170.32口腔炎808110120.35腹痛19123110140.13直腸炎2613191100.001乏力50055272290.002厭食130135160.10脫發(fā)404110110.06手足綜合癥564623030.001放射性皮炎22229321350.39*部分患者的不良事件報(bào)告缺失MARGIT：研究結(jié)論兩組耐受性均良好卡培他

14、濱組所有級(jí)別HFS，直腸炎、腹瀉和乏力發(fā)生率更高FU組脫發(fā)、白細(xì)胞減少發(fā)生率更高新輔助治療，卡培他濱有改善降期的趨勢(shì)，pCR數(shù)值上高于FU組卡培他濱組的5年生存率非劣效于5-FU組探索性檢驗(yàn)顯示具有臨界性顯著性優(yōu)勢(shì)卡培他濱組較FU組顯著延長(zhǎng)DFS對(duì)于局部晚期直腸癌的圍手術(shù)期治療，卡培他濱可取代FU的地位Hofheinz RD, et al. Lancet Oncol 2012; 13:579-588.匯總/比較STAR-011ACCORD12/04052NSABP-R043CAO/ARO/AIO-044患者數(shù)74759816081256主要終點(diǎn)OSpCRLRRDFS術(shù)前放化療5FU 225mg

15、/m2 +50.4GyVS5FU 225mg/m2 Ox 60mg/m2 每周 +50.4Gy卡培他濱1600mg/m25天/周45GyVS卡培他濱1600mg/m2 5天/周 Ox 50mg/m2 50Gy5FU 225mg/m2 5天/周或卡培他濱850mg/m2 BID/天+50.4GyVS5FU 225mg/m2 /或卡培他濱850mg/m2 BID5天/周Ox 50mg/m2 每周 +50.4Gy5FU225mg/m2 +50.4GyVS5FU 225mg/m2 /周 Ox 50mg/m2 +50.4Gy，第3周休息術(shù)前OX360mg/m2250mg/m2250mg/m2200mg/

16、m2輔助化療FU/LV中心選擇無(wú)mFOLFOX6各研究間的比較多數(shù)聯(lián)合用藥研究間顯示未帶來(lái)額外獲益總結(jié)/比較STAR-011ACCORD 12/04052CAO/ARO/AIO-043NSABP R-044主要結(jié)果未改善pCR(兩組均為16%)奧沙利鉑毒性更大未顯著改善pCR(14% vs. 19%)奧沙利鉑毒性更大pCR得到改善(13.1% vs. 17.6%)未增加毒性反應(yīng)未顯著改善pCR(19% vs. 21%)奧沙利鉑毒性更大術(shù)前奧沙利鉑依從性66%患者接受全部6周期奧沙利鉑59%患者需劑量調(diào)整80% vs. 85%患者接受全劑量療程未描述全劑量放療96% vs. 90%100% vs

17、. 87%95% vs. 94%未描述ypN+(%)ypN1,ypN2所有N+26% (28%)ypN1,ypN2所有N+28% (30%)ypN1(21%)ypN2(9%)所有N+30% (28%)ypN1(19%)ypN2(10%)所有N+29.5% (29%)CRM1mm (%)未描述13% vs. 8%6% vs. 5%未描述放化療至手術(shù)時(shí)間(天) 52/5342/4242/42未描述1, Aschele, et. al., J Clin Oncol 2009, 27 170s. Abstr CRA4008.2, Gerard JP. et. al., J Clin Oncol 201

18、0, 28(10): 1638-443, C. Roedel. et. al., J Clin Oncol 2011, 29. Abstr LBA35054, Roh MS. et. al., J Clin Oncol 2011, 29 abstr LBA3503其他研究結(jié)果：奧沙利鉑可增加pCR率、改善DFS中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院CAO/ARO/AIO-04(2014ASCO專(zhuān)題報(bào)告)例數(shù)中位隨診時(shí)間pCR率(%)DFS(%)OS(%)pCRNon-pCRpCRNon-pCR CRT(XELOX+46Gy)9733m35.696.983.496.063.6P值0.0920.346例數(shù)中位隨診時(shí)間p

19、CR(%)3-DFS(%)5-OSCRT(5-FU+50.4Gy)63750m13.171.278.0CRT(FOLFOX+50.4Gy)62817.675.978.3P值0.0380.03NSNCCN 2014 V4依舊推薦卡培他濱聯(lián)合放療是LARC術(shù)前治療的優(yōu)先一類(lèi)推薦方案結(jié)直腸癌的綜合治療術(shù)后輔助化療術(shù)后輔助化療：減少腫瘤復(fù)發(fā)的幾率，提高生存率?；煟菏峭砥谀[瘤以及無(wú)手術(shù)適應(yīng)癥患者的最佳治療方式推薦：以氟尿嘧啶類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合方案Stage (AJCC 6th Edition)5年生存 (%)I = T1 or T2, N093*不需輔助治療IIa = T3, N085*是否需要

20、輔助治療?什么樣的化療方案?IIb = T4, N072*IIIa = T1 or T2, N16083*需要輔助治療IIIb = T3 or T4, N14264*IIIc = Tx, N22744*結(jié)腸癌患者生存數(shù)據(jù)New American Joint Committee on Cancer, 6th Edition US National Cancer Database Greene F et al. Ann Surg 2002;236:41621 *SEER database OConnell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 II 期

21、患者輔助治療II期患者的輔助化療可以為患者提供生存獲益，但此生存優(yōu)勢(shì)并不顯著。 當(dāng)II期患者進(jìn)行輔助治療時(shí)，應(yīng)評(píng)估其臨床獲益與治療風(fēng)險(xiǎn)的合理性，使風(fēng)險(xiǎn)最小化明確定義II期高危人群，提高輔助治療的生存獲益 II期高危結(jié)腸癌患者是否應(yīng)該進(jìn)行輔助治療？具有高危因素的II期患者可能從輔助治療中獲益：T4 低分化腫瘤 (grade 3 or 4 lesions)脈管浸潤(rùn)腸梗阻腸穿孔切緣陽(yáng)性或可疑淋巴結(jié)檢測(cè)12個(gè)50歲,pMMR(MSI-L/MSS)？NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.1.2007MSI對(duì)生存（OS)的意義Sargent DJ

22、,et al. JCO 2010.7Ribie et al. NEJM 2003MSI對(duì)治療的影響MSIMSSRibie et al. NEJM 2003和期結(jié)腸癌期CRCdMMR =MSI-H15%-20%pMMR=MSS80%-85%期CRC研究結(jié)論對(duì)于II期結(jié)腸癌患者，在5-FU/LV基礎(chǔ)上增加奧沙利鉑只有微弱獲益 (OS：3%；TTR：5%)在為II期結(jié)腸癌患者選擇奧沙利鉑時(shí)，必須充分權(quán)衡療效與毒性風(fēng)險(xiǎn)，尤其是持續(xù)的神經(jīng)毒性無(wú)論是否使用奧沙利鉑，5-FU/LV是大多數(shù)II期患者合適選擇Gill et al. JCO 2004; 22(10):1797-1806.應(yīng)當(dāng)探尋與奧沙利鉑治療獲

23、益的生物標(biāo)記物以更好地輔助臨床決策的制訂ASCO,2011輔助化療進(jìn)展（IIIII期）聯(lián)合方案顯著延長(zhǎng)患者3年DFS50%55%60%65%70%75%80%FOLFOX4 (MOSAIC)No treatment (IMPACT, 1995)5FU/LV (IMPACT, 1995)LV5FU2 (MOSAIC)5FU/LV (NSABP, 1993)FULV Mayo(GERCOR,2003)LV5FU2 (GERCOR, 2003)78,2%72,9%73%73%72%71%62%de Gramont A et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S):2

24、46s (Abst 3501); 2. Wolmark N et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S):246s (Abst LBA3500); 3. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S):3s (Abst LBA8) 4. Ychou M et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S) (Abst 3502)NR = not reported 聯(lián)合方案在輔助化療中的應(yīng)用 Oxaliplatin 聯(lián)合3y/DFSHRp-value3y/OSHRp-value

25、MOSAIC10.770.0010.91NR NSABP C-0720.790.004NRNR Irinotecan 聯(lián)合 PETACC-3-II期30.800.184NRNR PETACC-3-III期30.890.091NRNR ACCORD-241.190.22NRNROxaliplatin聯(lián)合5FU/LV作為CRC輔助治療I級(jí)推薦Irinotecan不可應(yīng)用于CRC輔助治療臨床試驗(yàn)臨床分期分 組NCCTG NO147IIImFOLFOX6 vs mFOLFOX6 + CetuximabPETACC-8IIIFOLFOX4 vs FOLFOX4 + CetuximabNSABP C-08

26、II, IIIFOLFOX vs FOLFOX + BevacizumabAVANTII, IIIFOLFOX vs FOLFOX + Bevacizumab vs XELOX + BevacizumabECOG E5202II高危(MSS or MSI-L and 18q LOH): FOLFOX vs FOLFOX + Bevacizumab 非高危：觀察QUASAR-2IIICAP vs. CAP plus BV靶向藥物輔助試驗(yàn)匯總結(jié)腸癌輔助化療臨床決策一覽內(nèi)容1臨床流行病學(xué)2結(jié)直腸癌診斷與病理評(píng)估3結(jié)直腸癌治療原則4結(jié)直腸癌外科治療進(jìn)展5mCRC治療進(jìn)展6 總結(jié)根治性手術(shù)基本原則：距離

27、腫瘤至少510厘米連同原發(fā)灶、腸系膜及區(qū)域淋巴結(jié)一并切除； （en bloc） 全結(jié)、直腸系膜切除（CME、TME）：直視、銳性、間隙、完整術(shù)中防止癌細(xì)胞擴(kuò)散和局部種植;（無(wú)瘤原則）在根治癌瘤基礎(chǔ)上，盡可能保存功能（特別是肛門(mén)功能）。（兩個(gè)“最大”原則）擴(kuò)散途徑 預(yù)防措施 靜脈侵入 淋巴侵入 直接浸潤(rùn) 腔內(nèi)擴(kuò)散 種植轉(zhuǎn)移 早期結(jié)扎靜脈 高位結(jié)扎動(dòng)脈及淋巴 腔內(nèi)注射抗癌藥5-FU 保護(hù)腫瘤表面 腸腔阻斷 結(jié)腸癌手術(shù)治療中預(yù)防腫瘤術(shù)中擴(kuò)散的措施直腸癌根治性手術(shù)（直腸全系膜切除術(shù)） Total mesorectal excision, TMEBill Heald直腸系膜及TME的定義盆筋膜臟層所包繞

28、的直腸周?chē)炯敖Y(jié)締組織、血管和淋巴管即構(gòu)成所謂的直腸系膜。目前TME定義為完整切除直腸及其系膜，并保證切除標(biāo)本邊緣陰性，其目的是整塊切除直腸癌原發(fā)病灶及所有的局域性播散病灶。 TME的理論基礎(chǔ)6580直腸癌有直腸周?chē)植坎∽冎蹦c系膜的殘留與局部復(fù)發(fā)有關(guān)TME手術(shù)原則直視、銳性、間隙、完整直視下用剪刀或電刀沿盆腔臟層、壁層筋膜之間的間隙進(jìn)行銳性分離，避免損傷盆筋膜，防止臟層筋膜破損，完整切除直腸及全直腸系膜，并保證切除標(biāo)本邊緣陰性。TME手術(shù)切除范圍根部結(jié)扎處理腸系膜下動(dòng)靜脈，并由此往下清掃直腸周?chē)玖馨徒M織，游離乙狀結(jié)腸直腸至肛提肌平面，遠(yuǎn)端切除端距病灶下緣23cm正常腸管，同時(shí)應(yīng)注意徹底

29、清除切緣以遠(yuǎn)5cm以上直腸周?chē)玖馨徒M織（遠(yuǎn)端系膜），近端腸管切除長(zhǎng)度應(yīng)距離病灶10cm以上。 直腸癌前切除術(shù)（雙吻合器技術(shù)） 游離、切除直腸近端荷包縫合抵釘座直腸殘端處理：經(jīng)肛門(mén)放入圓型吻合器 、旋出中心桿并與抵釘座對(duì)合吻合吻合口充氣試驗(yàn)檢查遠(yuǎn)、近端組織環(huán)完整性Surgical specimen of Dixon operationSuper. Rectal a.Rectal mesentery標(biāo)本：直腸及其系膜完整TME的療效評(píng)價(jià)（1）降低局部復(fù)發(fā)率（50% 6%-8%）（2）提高生存率（5s:50% 75%)（3）增加保肛率（升至77%）（4）降低術(shù)后性功能和膀胱功能損害 （50% 1

30、5%）（5）減少骶前出血直腸癌腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)（abdominoperineal resecsion ，）外科腰（surgical waist）CRM陽(yáng)性術(shù)中穿孔TME手術(shù)并未能使APR的病人獲益直腸癌柱狀腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)（cylindrical abdominoperineal resecsion ，）Holm et al. Br J Surg 2007提肛肌外腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)（exralevator abdominoperineal excision，ELAPE）Abdominoperineal resectionCAPR/ELAPE的優(yōu)勢(shì)更低的術(shù)中穿孔率（由28.2%降至8.2% ）更低

31、的CRM 陽(yáng)性率（從49.6%降至20.3% ）更低術(shù)后會(huì)陰區(qū)并發(fā)癥發(fā)生率（ 17.4vs10.7% ）更低局部復(fù)發(fā)率（從34.0%降至5.6%）提高5 年總存活率（由83.0%升至92.0% ）結(jié)腸癌根治術(shù)（完整結(jié)腸系膜切除術(shù))( Complete Mesocolic Excision,CME）以人體的胚胎發(fā)育過(guò)程為手術(shù)的解剖基礎(chǔ)，沿胚胎發(fā)育的先天層面銳性分離，精細(xì)解剖，保證包裹腫瘤系膜的完整性，防止結(jié)腸系膜破裂造成的腫瘤播散CME關(guān)鍵技術(shù)解剖技術(shù)：直視、銳性外科平面高位營(yíng)養(yǎng)血管結(jié)扎 CME手術(shù)質(zhì)量腫瘤與高位血管結(jié)扎點(diǎn)的距離(A)固有肌層至切除系膜最遠(yuǎn)端的距離(B) 切除結(jié)腸的長(zhǎng)度(C)切除

32、系膜面積(D)淋巴結(jié)清掃數(shù)目 CME的意義完整淋巴清除結(jié)腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移局限在結(jié)腸系膜的“信封” 內(nèi)完整腫瘤切除整塊切除結(jié)腸癌原發(fā)灶及所有的局域播散 CME的意義更少出血更少損傷CME的意義顯著改善預(yù)后5 年局部復(fù)發(fā)率: 6.5%下降至 3.6%癌癥相關(guān)性存活率: 82.1%增加到 89.1%CME不增加手術(shù)并發(fā)癥W. Hohenberger et al. Colorectal Disease, 2009,11（4）： 354365 結(jié)直腸癌微創(chuàng)外科進(jìn)展微創(chuàng)外科治療手段的進(jìn)步腹腔鏡手術(shù)(laparoscopic surgery)單孔腹腔鏡（SILS）經(jīng)肛門(mén)微創(chuàng)手術(shù)（TEM）經(jīng)自然腔道的微創(chuàng)手術(shù)

33、（NOTES）機(jī)器人手術(shù)（Robot surgery）腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)勢(shì)1.術(shù)后患者疼痛明顯減輕2.術(shù)后切口愈合時(shí)間短3.腹壁切口小且美觀4.術(shù)后胃腸功能恢復(fù)快5.術(shù)后恢復(fù)正?；顒?dòng)時(shí)間短6.術(shù)后腸梗阻，腸粘連發(fā)生率低7.有利于提高免疫力，減輕應(yīng)激反應(yīng)8.手術(shù)視野清晰開(kāi)闊，不易損傷周?chē)M織Lacy AM, GarciaVa ldecasas JC, De lgado S, et a.l Laparoscopic assisted colectomy vs open colectomy for treatment of nonmetastatic colon cancer: a random ize

34、d trial J. Lancet, 2002, 359( 9325): 2224- 2249腹腔鏡手術(shù)的缺點(diǎn)腹腔鏡缺乏觸覺(jué)，僅憑醫(yī)生視覺(jué)判斷；二維成像影響觀察判斷；器械不如人手靈活；學(xué)習(xí)曲線。腹腔鏡手術(shù)的療效及安全性腹腔鏡手術(shù)的療效及安全性RCT (U.S)CLASICC (Eng)多項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)已證實(shí)COLOR (Eur)遠(yuǎn)期療效，5年生存率及無(wú)復(fù)發(fā)生存率與開(kāi)腹手術(shù)相同近期效果，腹腔鏡手術(shù)和開(kāi)腹手術(shù)無(wú)差別腹腔鏡手術(shù)的療效及安全性COLOR研究Buunen M, Veldkamp R, et al. Survival after laparoscopic surgery versus o

35、pen surgery for colon cancer: long-term outcome of a randomised clinical trial. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):44-52. Epub 2008 Dec 13Open colectomyLaparoscopic colectomyDifferenceDisease-free survival3 years76.2(72.6-79.8)74.2(70.4-78.0)2.0(-3.2 to 7.2)5 years67.9(63.6-72.2)66.5(62.2-70.7)1.4(-4.6 to

36、 7.5)Overall Survival3 years84.2(81.1-87.3)81.8(78.4-85.1)2.4(-2.1 to 7.0)5 years74.2(70.1-78.2)73.8(69.7-77.9)0.4(-5.3 to 6.1)Data given are percentages (95% CI )Table 4: Survival at 3 and 5 years according to procedure.腹腔鏡手術(shù)的療效及安全性COLOR研究Buunen M, Veldkamp R, et al. Survival after laparoscopic sur

37、gery versus open surgery for colon cancer: long-term outcome of a randomised clinical trial. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):44-52. Epub 2008 Dec 13Cancer recurrence or death from any cause (DFS)Overall mortality (OS)HR (95% CI)P valueHR (95% CI)P valueProcedureOpen vs Laparoscopic colectomy0.93(0.74-1

38、.15)0.490.95(0.74-1.22)0.70Stage vs 1.29(.093-1.79)0.131.13(0.77-1.65)0.53 vs 2.64(1.92-3.63)0.0012.60(1.82-3.71)0.001SexWomen vs men0.81(0.65-1.01)0.060.67(0.52-0.86)0.002AgePer 10-year increase1.42(1.27-1.59)0.0011.80(1.57-2.06)0.001Reference categories for the categorical variables are laparoscop

39、y procedures, stage disease, and male sex.Table 5: Multivariable analysis (Cox-regression) of disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) according to various factors.結(jié)果腹腔鏡（n=739）開(kāi)腹手術(shù)（n=364）P 值術(shù)中情況術(shù)中平均失血量(ml)更少200（100-400）400（200-700）0.0001手術(shù)時(shí)間（min）更長(zhǎng)240（184-300）188（200-700）0.0001術(shù)后情況腸道功能恢

40、復(fù)時(shí)間（天）更短2（1-3）3（2-4）0.0001住院時(shí)間（天）更短8（6-13）9（7-14）0.0001術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)差異40%37%0.424術(shù)后一個(gè)月內(nèi)死亡率無(wú)差異1%2%0.409腫瘤病理腫瘤完全切除率無(wú)差異88%92%0.25環(huán)周切緣陽(yáng)性率無(wú)差異10%10%0.85腫瘤遠(yuǎn)切緣長(zhǎng)度（cm）無(wú)差異3（2.0-4.8）3（1.8-5.0）0.676腹腔鏡 vs 傳統(tǒng)開(kāi)腹比較圍手術(shù)期臨床結(jié)果的差異van der Pas MH et al，Lancet Oncol 2013; 14: 210218對(duì)低位直腸癌局部復(fù)發(fā)的影響腹腔鏡 vs 傳統(tǒng)開(kāi)腹更低的環(huán)周切緣陽(yáng)性率更低的3年局部復(fù)發(fā)率H

41、. Jaap Bonjer et al，N Engl J Med 2015;372:1324-1332.對(duì)直腸癌術(shù)后3年DFS的影響腹腔鏡 vs 傳統(tǒng)開(kāi)腹No differenceNo differenceNo difference 64.9% vs 52.0% HR 12.9 , 95% CI ：2.2 - 23.6H. Jaap Bonjer et al，N Engl J Med 2015;372:1324-1332.對(duì)直腸癌術(shù)后3年oS的影響腹腔鏡 vs 傳統(tǒng)開(kāi)腹No differenceNo differenceNo differenceNo differenceH. Jaap Bon

42、jer et al，N Engl J Med 2015;372:1324-1332.經(jīng)肛內(nèi)鏡顯微切除手術(shù)Transanal Endoscopic Microsurgery，TEMAllaix et al. J Gastrointest Surg. 2013;17:586-592TEM手術(shù)的優(yōu)勢(shì)1.局部切除，創(chuàng)傷小2.術(shù)中牽拉少，括約肌損傷較小3.不損傷周?chē)匾M織器官，也不影響盆腔神經(jīng)4.充氣后整個(gè)手術(shù)視野非常清晰5.手術(shù)時(shí)解剖層面清楚，切除范圍準(zhǔn)確、出血少且止血徹底6.可處理距離肛門(mén)更遠(yuǎn)的病灶可達(dá)距肛緣25cm，一般15cm7.可全層切除、縫合TEM手術(shù)的缺點(diǎn)1. 學(xué)習(xí)曲線較長(zhǎng)2. 儀器昂貴

43、3. 即使有充分的術(shù)前準(zhǔn)備，TEM術(shù)后發(fā)生感染的可能性也很大局部感染腹膜炎4. 手術(shù)切除可能會(huì)損傷肛門(mén)括約肌，引起排便功能受損5. 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)直腸癌T1N0M0大多數(shù)學(xué)者贊成TEM可用于根治性切除T1N0直腸癌。T1N0直腸癌TEM切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)率報(bào)道為0%-11%。Winde等比較TEM和經(jīng)腹切除對(duì)T1N0腫瘤復(fù)發(fā)率無(wú)顯著性差異（4.1% vs. 0%）。直腸癌T1N0M0Borschitz等認(rèn)為T(mén)1N0直腸癌中有高危因素者（分化差、脈管神經(jīng)浸潤(rùn)）TEM切除術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)39%，而無(wú)高危因素者僅為6%。TEM的適應(yīng)證pT1SM分期局部復(fù)發(fā)率LR（%）P值pT1SM100.05SM2-322.

44、7Surg Endosc. 2011 Nov;25(11):3683-90.SM深度與復(fù)發(fā)的關(guān)系Morino et al. Surg Endosc 2011;25:3683-369048 T143 T216 T3提高TEM療效的措施準(zhǔn)確的術(shù)前分期嚴(yán)格選擇病例，把握手術(shù)適應(yīng)癥合理的術(shù)式，規(guī)范的操作重視挽救治療新輔助治療密切隨訪復(fù)發(fā)后的處理機(jī)器人手術(shù)機(jī)器人手術(shù)是指：外科醫(yī)生操作機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)來(lái)完成的手術(shù)稱(chēng)為機(jī)器人手術(shù)。機(jī)器人手術(shù)的歷史1986年第一代機(jī)器人Robdoc1994年第二代機(jī)器人AESOP1998年第三代機(jī)器人Zeus2000年第四代機(jī)器人Da Vinci機(jī)器人手術(shù)的優(yōu)勢(shì)借助更加靈活的機(jī)

45、械臂（仿真雙關(guān)節(jié)、7向調(diào)節(jié)）和3D顯像系統(tǒng)可以在腹腔內(nèi)完成微創(chuàng)操作、遠(yuǎn)程操控手術(shù)微創(chuàng)操作精細(xì)穩(wěn)定圖像清晰穩(wěn)定機(jī)器手臂比人手更能獲得穩(wěn)定的效果，以及有效的濾過(guò)生理震顫高清3D顯示技術(shù)還原一個(gè)真實(shí)的手術(shù)視野，計(jì)算機(jī)數(shù)碼放大功能使精細(xì)操作成為可能達(dá)芬奇機(jī)器人與傳統(tǒng)腹腔鏡的比較機(jī)器人腹腔鏡戳孔布局4孔法5孔法高清成像3D2D放大倍數(shù)101546生理手顫無(wú)有關(guān)節(jié)活動(dòng)7向仿真手腕無(wú)外科平面優(yōu)良神經(jīng)保護(hù)優(yōu)良學(xué)習(xí)曲線較短較長(zhǎng)性功能障礙較低較高膀胱功能障礙較低較高住院費(fèi)用8萬(wàn)6萬(wàn)機(jī)器人手術(shù)的不足1無(wú)觸感反饋不能通過(guò)觸感感知組織或者血管2造價(jià)昂貴體積巨大內(nèi)容1臨床流行病學(xué)2結(jié)直腸癌診斷與病理評(píng)估3結(jié)直腸癌治療原則

46、4結(jié)直腸癌外科治療進(jìn)展5mCRC治療進(jìn)展6 總結(jié)mCRC的治療我們是否應(yīng)該用單藥治療？是否有最佳的聯(lián)合治療方案？停止和繼續(xù)策略（STOP and GO)?生物/靶向治療的作用?個(gè)體化治療轉(zhuǎn)化治療：治愈的希望MDT診治模式 mCRC ：有效藥物14.512.012.912.0OS(mo)4.04.34.64.0PFS(mo)12.018.025.723.0CR+PR(%)Phase 2266031527例數(shù)L-OHPCPT-11XELODA5FU/LV藥物最新的Meta分析結(jié)果19 個(gè)試驗(yàn)共計(jì)3300個(gè)病例 5-FU 5-FU/LV P值緩解率 12% 23% 0.0001一年生存率 43% 4

47、8% 0.003Piedbois et al, JCO 20045-FU: 靜滴 vs 推注6 個(gè)試驗(yàn)中的Meta 分析 (N=1219)緩解率推注（n=612）靜滴（n=607）Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol. 1998;16:301-308中位生存率推注（n=612）靜滴（n=607）5-FU 持續(xù)靜滴明顯提高緩解率和中位生存率Concept of “All-3-Drugs” - Update 200511 Phase III Trials, 5768 PatientsOS (mos) = 13.2 + (%3drugs x 0.1)

48、, R2 = 0.85Grothey & Sargent, JCO 20050 10 20 30 40 50 60 70 80Infusional 5-FU/LV + irinotecanInfusional 5-FU/LV + oxaliplatinBolus 5-FU/LV + irinotecanIrinotecan + oxaliplatinBolus 5-FU/LV LV5FU22221201918171615141312Median OS (mo)Patients with 3 drugs (%)P =.0001First-Line TherapyMultivariate anal

49、ysis:Effect on OSPFirst-line doublet0.69All 3 drugs0.005現(xiàn)在是否應(yīng)該用單藥治療 ?聯(lián)合化療成為主流，可以顯著提高治療緩解率，延長(zhǎng)患者生存。聯(lián)合化療對(duì)老年患者依然安全耐受。不化療中位生存期5 月5FU alone中位生存期12 月兩藥聯(lián)合中位生存期16 月三藥聯(lián)合中位生存期20 月單藥治療主要考慮用于老年人且較差的PS狀態(tài), 合并其它疾病, 肝腎功能損害者，一般不推薦使用內(nèi)容我們是否應(yīng)該用單藥化療？ 除特殊患者外，不推薦使用;視情況而定是否有最佳的聯(lián)合治療方案?停止和繼續(xù)?生物/靶向治療的作用?個(gè)體化治療轉(zhuǎn)化治療：治愈的希望MDT診治模式F

50、OLFOX和FOLFIRI一線治療mCRCStudyYearPatient numbersMedian PFS/TTPMedian OSFOLFIRIDouillard20001996.7 mo17.4 moTournigand20041138.5 mo20.9 moColucci20051647.0 mo14.0 moKohne20052148.5 mo20.1 moFOLFOX / XELOXde Gramont20002109.0 mo16.2 moGoldberg20042678.7 mo19.5 moTournigand20041118.0 mo21.5 moCassidy FOLF

51、OX20063177.7 mo17.7 moCassidy XELOX20063177.3 mo18.8 moDucreux FOLFOX20071509.7 mo 18.4 moDucreux XELOX20071509.3 mo19.9 mo效力和毒性：FOLFIRI vs FOLFOX(Tournigand et al. JCO 2004. 22:229-237)Efficacy/ToxicityIrinotecan OxaliplatinRR(first line) 56% 54%OS(mo) 21.5 20.4G3/4 neutropenia 24% 44%G3/4 febrile

52、neutr. 7% 0%G3/4 mucositis 10% 1%G2/3 neurological 0% 71%G3/4 diarrhea 14% 11% 5FU/LVV 308 設(shè)計(jì)方案GERCOR隨機(jī)試驗(yàn)FOLFIRIFOLFOX6進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展A組 B組進(jìn)展Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237R2 hCF200 mg/m25FU CIV 2,400 to 3,000 mg/m2Irinotecan180 mg/m22 h46 hFOLFIRIFOLFOX6Bolus 5FU 400 mg/m22 hCF200 mg/m25FU C

53、IV 2,400 to 3,000 mg/m2Eloxatin100 mg/m22 h46 hBolus 5FU 400 mg/m2FOLFOX6FOLFIRI序貫治療獲得20個(gè)月的生存期Arm AArm Bp valueFOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI(n=109)(n=81)(n=111)(n=69)中位療程數(shù)（周期）13 (1-43)8 (2-23)12 (1-38)6 (1-33)緩解率56%15%54%4%ns一線無(wú)進(jìn)展生存期 (月)8.58.0 0.26二線無(wú)進(jìn)展生存期(月)4.22.50.003總進(jìn)展時(shí)間（月）14.211.80.64總生存期（月）21.520

54、.60.99肝M可切除率9%22%0.02Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237是否有最佳的聯(lián)合治療方案 ?聯(lián)合 = 最佳沒(méi)有任何一個(gè)方案明顯最佳，CRC一線治療可選用5-FU/LV + 奧沙利鉑或伊立替康IFL 和 IROX 不是最好的聯(lián)合治療方案一線采用含鉑方案治療，可明顯提高肝M二次手術(shù)切除率一線采用IRI為基礎(chǔ)的方案，可延長(zhǎng)二線治療的PFS內(nèi)容我們是否應(yīng)該用單藥治療? 很少，一般不推薦。 依特殊情況而定是否有最佳的聯(lián)合治療方案? 沒(méi)有，可選用5-FU/LV + 奧沙利鉑或伊立替康 采用含鉑方案治療，可明顯提高二次手術(shù)切除率 一線采

55、用IRI為基礎(chǔ)的方案，可延長(zhǎng)二線治療的PFS停止和繼續(xù)? 生物/靶向治療的作用?個(gè)體化治療轉(zhuǎn)化治療：治愈的希望MDT診治模式“STOP and GO” 長(zhǎng)期存活的需要治療毒性和生活質(zhì)量的平衡長(zhǎng)期化療易引起的耐藥持續(xù)化療對(duì)緩解率提高有限進(jìn)展后再次使用相同的方案仍有效“Stop and Go”治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌 提高耐受性停止 奧沙利鉑累積應(yīng)用已達(dá)預(yù)定劑量 或出現(xiàn)一定級(jí)別的感覺(jué)神經(jīng)毒性 當(dāng)感覺(jué)神經(jīng)毒性已消退或 為阻止腫瘤進(jìn)展必須應(yīng)用奧沙利鉑治療繼續(xù) FOLFOX7 x 6 cysLV5FU2 x 12 cyFOLFOX7 x 6 cyFOLFOX4 直到進(jìn)展ABRTournigand, C. de

56、 Gramont et al. J Clin Oncol; 24:394-400 2006Stop and Go in ACRCOPTIMOX 1間歇性FOLFOX伴維持治療可保證療效(%) FOLFOX4FOLFOX7緩解率 58.5 58.3無(wú)進(jìn)展生存期 9.09.2總生存率 20.0 21.6 p=0.683/4級(jí)神經(jīng)毒性 18.7 13.3Tournigand, C. de Gramont et al. J Clin Oncol; 24:394-400 2006OPTIMOX 1: 結(jié)論對(duì)于應(yīng)用FOLFOX-7方案治療6個(gè)療程后取得緩解或穩(wěn)定的病人可以安全地停用奧沙利鉑。再次使用可以對(duì)

57、生存產(chǎn)生顯著的影響OPTIMOX 1 vs OPTIMOX 2 :設(shè) 計(jì)AMCRCRANDOM ISEDOPTIMOX 2（200） FOLFOX7/6次 停止 進(jìn)展 OPTIMOX 1（187） FOLFOX7/6次 LV5FU2/12次 進(jìn)展 OPTIMOX 1 vs OPTIMOX 2方案OPTIMOX 1OPTIMOX 2例數(shù) 187200CR(%) 22PR(%) 5451CR+PR(%) 5653mPFS(wks)36 P=0.0128*Mtdc(wks)41 P=0.1736結(jié)論：維持LV5FU延長(zhǎng)了PFS。*中位病變控制時(shí)間內(nèi)容我們是否應(yīng)該用單藥治療? 很少，一般不推薦。 依特

58、殊情況而定是否有最佳的聯(lián)合治療方案? 沒(méi)有，可選用5-FU/LV + 奧沙利鉑或伊立替康 采用含鉑方案治療，可明顯提高二次手術(shù)切除率停止和繼續(xù)? 合理的生物/靶向治療的作用?個(gè)體化治療轉(zhuǎn)化治療：治愈的希望MDT診治模式Crystal研究：療效OPUS研究; 療效K-ras 突變型 Bevacizumab 和 Cetuximab比較Progression Free SurvivalFolfiri + BevacizumabXelox + BevacizumabFolfox + CetuximabFolfiri + CetuximabIFL + BevacizumabFolfoxFolfiriIF

59、L14.510.75.57.65.58.68.19.10246810121416PacceCairo-2OpusCrystal2107K-ras 野生型 Bevacizumab 和 Cetuximab比較Progression Free Survival14.510.77.79.913.37.28.77.20246810121416PacceCairo-2OpusCrystal2107IFLIFL + BevacizumabFolfiriFolfiri + CetuximabFolfoxFolfox + CetuximabXelox + BevacizumabFolfiri + Bevaciz

60、umab 何者更優(yōu)？FIRE 3：研究設(shè)計(jì)主要入組標(biāo)準(zhǔn)：18歲組織學(xué)診斷為mCRCECOG PS 0-2允許既往接受輔助化療后6個(gè)月以上復(fù)發(fā)的患者研究方案于2008年10月修改以僅入組KRAS野生型患者德國(guó)和奧地利150個(gè)研究中心的積極參與Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.mCRC一線治療KRAS野生型N=592RFOLFIRI+西妥昔單抗西妥昔單抗：400mg/m2初始劑量隨后250mg/m2 q1wFOLFIRI+貝伐珠單抗貝伐珠單抗：5mg/kg q2w1:1FOLFIRI：5-FU 400mg/m2推注+FA 400mg/m2