急性腫瘤溶解綜合征定義和作用

1、急性腫瘤溶解綜合征定義和作用急性腫瘤溶解綜合征的歷史1929年 Bedrna 首次報(bào)道腫瘤治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝紊亂1977年Crittenden報(bào)道在腫瘤治療中可出現(xiàn)高尿酸血癥伴急性腎功能衰竭1980年Cohen首次提出急性腫瘤溶解綜合征的概念1993年Hande和Garrow將其定義、分類2004年Cairo和Bishop改良分類定義病理生理臨床表現(xiàn)診斷治療預(yù)防急性腫瘤溶解綜合征acute tumor lysis syndrome，ATLS急性腫瘤溶解綜合征是指在白血病或其他腫瘤的化療過(guò)程中，由于瘤細(xì)胞的快速大量崩解，釋放出其細(xì)胞內(nèi)容物和代謝產(chǎn)物而引起的一組征候群。主要表現(xiàn)高鉀血癥、高

2、磷酸血癥、高尿酸血癥、代謝性酸中毒以及急性腎功能衰竭，部分病人可突然死亡。ATLS發(fā)生的前提腫瘤細(xì)胞負(fù)荷大腫瘤細(xì)胞對(duì)化學(xué)藥物敏感短時(shí)間內(nèi)腫瘤細(xì)胞大量快速死亡病理生理治療腫瘤的策略是殺滅惡性增殖的腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞的死亡細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死。病理生理-凋亡1965年澳大利亞科學(xué)家發(fā)現(xiàn)凋亡現(xiàn)象。1972年Kerr等三位科學(xué)家首次提出了細(xì)胞凋亡的概念。2002年羅伯特霍維茨、悉尼布倫納、約翰E蘇爾斯頓一起獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1090131= 959(cells)病理生理-凋亡的特點(diǎn)凋亡細(xì)胞最典型的形態(tài)學(xué)特征體現(xiàn)在細(xì)胞核的變化 ,表現(xiàn)為染色質(zhì)向核周“崩潰”開(kāi)始 ,進(jìn)而形成一個(gè)或多個(gè)大的塊狀結(jié)構(gòu) ,此

3、時(shí) ,核膜保持完整 ,染色質(zhì)進(jìn)行性固縮。凋亡過(guò)程中最富有特征性的生物化學(xué)改變是DNA降解。繼核固縮和DNA降解后 ,形成凋亡小體而被吞噬細(xì)胞（主要是巨噬細(xì)胞）清除,而細(xì)胞凋亡過(guò)程中因細(xì)胞內(nèi)含物不釋放入細(xì)胞外環(huán)境而不引起炎癥反應(yīng)和組織損傷。細(xì)胞程序性死亡與細(xì)胞凋亡細(xì)胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）與細(xì)胞凋亡是有區(qū)別的。PCD是個(gè)功能性概念，描述在一個(gè)多細(xì)胞生物體中某些細(xì)胞死亡是個(gè)體發(fā)育中的一個(gè)預(yù)定并受到嚴(yán)格程序控制的正常組成部分。而細(xì)胞凋亡則是一個(gè)形態(tài)學(xué)的概念，描述一件有著一整套形態(tài)學(xué)特征的與壞死完全不同的細(xì)胞死亡形式。PCD的最終結(jié)果是細(xì)胞凋亡，但細(xì)胞凋亡并非

4、都是程序化的。病理生理短時(shí)間大量腫瘤細(xì)胞凋亡、死亡電解質(zhì)紊亂狀態(tài)：三高一低：高血鉀、高尿酸、高血磷和繼發(fā)性低鈣代謝性酸中毒AKI、VT、VF病理生理高鉀血癥化療-大量細(xì)胞內(nèi)的鉀釋放到細(xì)胞外代謝性酸中毒 ,未裂解的細(xì)胞中鉀離子大量進(jìn)入細(xì)胞外 腎臟排鉀功能減弱低鈣血癥增加心肌的應(yīng)激性VT、VF高鉀血癥與心律失常K5.5-7mmol/L心電圖表現(xiàn)為Q-T間期縮短，T波高尖對(duì)稱，基底狹窄而呈帳篷狀；K 78mmol/LP波振幅降低，P-R間期延長(zhǎng)，P波消失；K 910mmol/L室內(nèi)傳導(dǎo)緩慢，QRS波增寬，R波振幅降低，S波加深，與T波直線相連、融合；K 11mmol/LQRS波、ST段和T波融合成雙

5、相曲折波形。K 12mmol/L易引起折返運(yùn)動(dòng)而引起室性異位節(jié)律，表現(xiàn)為VT、VF電解質(zhì)紊亂-高磷、低鈣血癥腫瘤細(xì)胞溶解 -大量無(wú)機(jī)鹽釋放致高磷血癥血中鈣磷乘積是一個(gè)常數(shù)-低鈣血癥沉積于腎小管致急性腎損害磷酸鈣結(jié)晶在腎內(nèi)的蓄積導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等大量磷酸鹽與血鈣結(jié)合為磷酸鈣，并在腎臟沉積電解質(zhì)紊亂-高磷、低鈣血癥病理生理-高尿酸血癥核酸次黃嘌呤黃嘌呤尿酸高尿酸血癥腎內(nèi)結(jié)晶腎血管收縮，自身調(diào)節(jié)受損，腎血流減少，氧化和炎癥。急性腎損傷病理生理急性腎功能衰竭消化道癥狀+化療有效循環(huán)血量減少尿酸結(jié)晶或磷酸鈣沉積堵塞腎小管急性腎功能衰竭病理生理-代謝性酸中毒腫瘤負(fù)荷-氧耗增加 腫瘤患者血黏稠度增高

6、,微循環(huán)障礙 ,組織灌流不暢 ,而形成低氧血癥 ,使糖代謝中間產(chǎn)物不能進(jìn)入三羧循環(huán)被氧化 ,而停滯在丙酮酸階段并轉(zhuǎn)化為乳酸。分解代謝亢進(jìn)高熱、嚴(yán)重感染機(jī)體內(nèi)非揮發(fā)性酸增多腫瘤細(xì)胞的溶解 ,釋放出大量磷酸 ,加之排泄受阻 腎功能不全 腎臟排出磷酸鹽 、乙酰乙酸等非揮發(fā)性酸能力不足而在體內(nèi)潴留 ,腎小管分泌H+和合成氨的能力下降,HCO3-重吸收減少 。臨床表現(xiàn)高尿酸血癥高鉀血癥高磷血癥低鈣血癥AKI、VT、VF臨床表現(xiàn)（1） 輕癥者可無(wú)明顯不適感，臨床癥狀與代謝異常程度有關(guān)： 1、急性發(fā)病多以發(fā)高熱起病3940 2、高尿酸血癥惡心、嘔吐、嗜睡、血尿、腎功能不全、偶有痛風(fēng)發(fā)作 3、高鉀血癥疲乏無(wú)力

7、，肌肉酸痛、心律失常、甚至心臟驟停 臨床表現(xiàn)（2）4、高磷血癥及低鈣血癥神經(jīng)肌肉興奮性增高、手足抽搐、皮膚瘙癢、眼和關(guān)節(jié)炎癥、腎功能損害 5、代謝性酸中毒疲乏、呼吸增快、嚴(yán)重者可出現(xiàn)惡心嘔吐、嗜睡、昏迷 6、氮質(zhì)血癥和腎功能不全尿少、無(wú)尿，血肌酐和尿素氮迅速增高 診斷標(biāo)準(zhǔn)Cairo和Bishop于2004年對(duì)TLS的診斷進(jìn)行修正，仍然將其分為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床型。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)型定義為：開(kāi)始化療前3天或7天后，出現(xiàn)表中的2項(xiàng)或以上表現(xiàn)。臨床型定義為表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)型，并且存在1項(xiàng)或以上靶器官損害。排除藥物或者其他方面引起的損害。代謝異常尿酸 476 mol/L or 25% rise鉀 6 mmol

8、/L or 25% rise磷 2.1 mmol/L (children) or 25% rise 1.45 mmol/L (adults) or 25% rise鈣 1.75 mmol/L or 25% decline實(shí)驗(yàn)型診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床型診斷標(biāo)準(zhǔn)靶器官損害腎臟 1.5 upper limit of normal (age 12 or age adjusted)心臟Cardiac arrhythmia or sudden death中樞神經(jīng)系統(tǒng)Seizure分級(jí)評(píng)估病情的分級(jí)系統(tǒng)。0級(jí)1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)5級(jí)LTLS-+肌酐1.5倍1.5倍1.5-3倍3-6倍6倍死亡心律失常無(wú)無(wú)需任何介入不需緊急

9、的介入無(wú)法完全由藥物或儀器控制威脅生命死亡癲癇無(wú)-出現(xiàn)一次短暫的全身性發(fā)作，由藥物控制良好伴有意識(shí)改變且控制不良，雖有藥物治療仍出現(xiàn)全身性發(fā)作任一種癲癇持續(xù)性、反復(fù)性發(fā)作且不易控制死亡實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)型定義為：開(kāi)始化療3天前或7天后，出現(xiàn)表中的2項(xiàng)或以上表現(xiàn)。自發(fā)性腫瘤溶解綜合征在接受化療前出現(xiàn)；易出現(xiàn)急性腎功能衰竭；其多見(jiàn)于高度惡性淋巴瘤和急性白血病；特點(diǎn)：多不伴發(fā)高磷血癥；原因：腫瘤細(xì)胞的高代謝率雖然導(dǎo)致了血尿酸水平的增高，但同期釋放的磷酸鹽被重新攝取用于新的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所必須的遺傳物質(zhì)合成過(guò)程。（化療后由于沒(méi)有新的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，磷酸鹽不被重新利用，故ATLS多伴發(fā)高磷血癥。） ATLS的持續(xù)時(shí)

10、間ATLS如果沒(méi)有繼發(fā)其它的嚴(yán)重合并癥如感染、DIC等，代謝紊亂的持續(xù)時(shí)間常在57天之內(nèi)，因?yàn)榧?xì)胞溶解的時(shí)間是有限的。診斷中存在的問(wèn)題：首先是生化改變出現(xiàn)時(shí)間的一致性，因?yàn)橄竦外}血癥這樣的生理紊亂也可以出現(xiàn)在與ATLS無(wú)關(guān)的敗血癥當(dāng)中；其次，相對(duì)于患者自身的基礎(chǔ)值而言，這些生化指標(biāo)超過(guò)正常高值具有更高的臨床意義；最后，任何一種低鈣血癥的臨床表現(xiàn)都應(yīng)該被歸為ATLS的臨床癥狀當(dāng)中。治療監(jiān)測(cè)水化糾正電解質(zhì)紊亂降低尿酸急性腎功能衰竭堿化尿液？ 監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)生命體征、出入量、腎功能、電解質(zhì)、LDH、尿PH值等 在有腫瘤溶解綜合征發(fā)生危險(xiǎn)的病人中，以及在已發(fā)生該綜合征的病人中，尿排出量是監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵因素水化開(kāi)

11、始治療前2448小時(shí)至治療完成后4872小時(shí)輸液25003000ml/m2/天(低滲或等滲鹽液）必要時(shí)予利尿劑，保持尿量3000ml/d以上如單獨(dú)靜脈利尿劑不能保證足夠尿量，可以考慮靜脈使用甘露醇（200500mg/kg，q6h） 抗腫瘤治療前至少48h應(yīng)給予水化，但由于拉布立酶其可迅速降解尿酸，若病情需要可提前給予化療。糾正電解質(zhì)紊亂 高磷：補(bǔ)液，利尿，口服氫氧化鋁凝膠（50mg/kg.次，q8h） 低鈣：補(bǔ)鈣 利：控制低鈣癥狀 弊：增加鈣磷的沉積 高鉀：補(bǔ)堿，補(bǔ)葡萄糖酸鈣（100200mg/kg），GS+胰島素（4gGS：1IURI），降鉀樹(shù)脂，血透 低鎂：硫酸鎂25100mg/kg 降低

12、尿酸別嘌呤醇拉布立酶(Rasburicase，重組尿酸氧化酶)降尿酸藥物分類抑制尿酸生成黃嘌呤氧化酶抑制劑嘌 呤 類：別嘌醇非嘌呤類：Febuxostat促進(jìn)尿酸排泄促尿酸腎臟排泄藥：苯溴馬隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑促進(jìn)尿酸分解的藥物尿酸氧化酶2012美國(guó)痛風(fēng)指南建議首選腺嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸黃嘌呤核苷酸 鳥(niǎo)嘌呤核苷酸 腺嘌呤核苷腺嘌呤脫氨酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤核苷鳥(niǎo)嘌呤核苷次黃嘌呤嘌呤腺苷磷酸化酶黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤腺嘌呤脫氨酶次黃嘌呤核苷核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶嘌呤腺苷磷酸化酶黃嘌呤氧化酶尿酸鳥(niǎo)嘌呤脫氨酶嘌呤腺苷磷酸化酶別嘌呤醇拉布立酶-尿酸氧化酶別嘌呤醇是黃

13、嘌呤酶抑制劑其可抑制黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，可造成黃嘌呤的堆積，形成嘌呤結(jié)晶沉積于腎臟，堵塞腎小管，引起腎功能損傷。拉布立酶是尿酸氧化酶尿囊素(Allantoin)可溶性高，隨尿液排出體外，預(yù)防和治療尿酸性腎病。治療拉布立酶患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤(新診斷的急性淋巴細(xì)胞白血病或III/IV的NHL)的兒童隨機(jī)分組，分別接受拉布立酶和別嘌呤醇治療，結(jié)果顯示用藥后0-96h，27名接受拉布立酶治療的患者得到了顯著較低的尿酸水平和顯著較低的曲線下面積(12870mg/dl/h vs 392129mg/dl/h；)拉布立酶的推薦高危(具有兩個(gè)以上發(fā)生TLS的危險(xiǎn)因素)患者在入院后應(yīng)立即給予水化和拉布立酶治療。在

14、拉布立酶治療結(jié)束后患者應(yīng)口服別嘌呤醇治療，不建議二者同時(shí)使用，除非患者存在其他需要堿化尿液的并發(fā)癥，否則在使用布拉立酶的同時(shí)不推薦堿化尿液。急性腎功能衰竭化療治療前化療治療后急性腎功能衰竭 急性腎功能衰竭出現(xiàn)在化療前病因尿酸積聚治療：給予大量輸液；應(yīng)用袢利尿劑（速尿）洗出過(guò)多的尿酸結(jié)晶。此時(shí)不適宜應(yīng)用碳酸氫鈉；如治療無(wú)效，建議采用血液透析可以有效地去除尿酸，并保持血尿酸水平在治療后每6個(gè)小時(shí)下降50。 急性腎功能衰竭出現(xiàn)在化療后病因高磷血癥治療：血液透析連續(xù)性動(dòng)靜脈血液透析（CAVHD）連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)（CVVH）技術(shù)連續(xù)靜脈-靜脈血液透析（CVVHD）堿化尿液予碳酸氫鈉(口服或靜脈點(diǎn)滴

15、)，使尿PH值，一旦高尿酸血癥糾正，應(yīng)停止堿化尿液 利：可減少尿酸沉積 弊：PH值過(guò)高會(huì)引起繼發(fā)性黃嘌嶺和磷酸鈣在腎內(nèi)的結(jié)晶，加重低鈣癥狀 Ringt or Wrong?堿化尿液以往認(rèn)為使用碳酸氫鈉堿化尿液可增加尿酸的溶解度。但同時(shí)會(huì)明顯降低黃嘌呤及次黃嘌呤的溶解度( 最適pH 值為6.5)，特別是在使用別嘌呤醇后更易引起黃嘌呤結(jié)晶，引起腎臟損傷。另外堿化尿液還會(huì)促使鈣鹽沉積，引起磷酸鈣性腎炎。堿化尿液正逐漸被廢止，特別是在應(yīng)用尿酸氧化酶后，更不建議堿化尿液。堿化？尿液堿化雖然可以減少尿酸的沉積，但卻會(huì)使磷酸鈣大量的析出；高磷酸血癥是更難被糾正的。析出的磷酸鈣又會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)尿酸鹽的沉積。所以在

16、ATLS的治療過(guò)程中，并不建議進(jìn)行尿液堿化。 如果使用尿液堿化法，則應(yīng)在發(fā)生高磷酸鹽血癥時(shí)停止堿化；對(duì)于臨床腫瘤溶解綜合征高危病人，建議將拉布立酶作為一線治療；有關(guān)在腫瘤溶解綜合征中度危險(xiǎn)的病人中是否使用拉布立酶的問(wèn)題上，尚未達(dá)成共識(shí)。有些人主張?jiān)诖祟惒∪酥惺褂眯┝坷剂⒚?；低危病人通常可用靜脈液體加或不加別嘌醇治療，但他們應(yīng)每日接受腫瘤溶解綜合征的體征監(jiān)測(cè)；預(yù)防對(duì)ATLS處理的首要關(guān)鍵在于預(yù)防。對(duì)ATLS危險(xiǎn)因素病人，即腫瘤負(fù)荷大、增值比率高而對(duì)化療藥敏感的病人，將進(jìn)行放化療前即采取充分水化、利尿及堿化尿液等措施，以防止或減少ATLS發(fā)病的可能性。同時(shí)定期監(jiān)測(cè)出入量、電解質(zhì)、BUN、Cr、UA、鈣、磷及ECG等。溶瘤綜合征的危險(xiǎn)因素疾病風(fēng)險(xiǎn)高中低NHLBurkitts淋巴瘤彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤NHLALL(急淋)WBC 100,000WBC 50,000-100,000WBC 50,000AML（急非淋）WBC 50,000WBC 10,000-50,000WBC 10,000CLL（慢淋）WBC 10,000-100,000以氟達(dá)拉濱治療WBC 10,000其它血液系統(tǒng)惡性腫瘤(包括CML和多發(fā)性骨髓瘤)和實(shí)體瘤生長(zhǎng)速度快，對(duì)化療敏感其它血清LDH可作為腫瘤細(xì)胞增殖快、腫