抗帕金森病藥物左旋多巴綜述

1、 . . 6/6抗帕金森病藥物左旋多巴綜述摘要左旋多巴是治療帕金森病的首選藥物，在臨床中應(yīng)用廣泛。本文通過查閱近幾年相關(guān)文獻(xiàn)，綜合抗帕金森病藥物左旋多巴研究多方面資料和最新觀點(diǎn)，對(duì)其藥物特點(diǎn)、藥物合成、藥物修飾、復(fù)方制劑等分別進(jìn)行闡述、歸納和評(píng)價(jià)。關(guān)鍵詞帕金森病 多巴胺 左旋多巴 復(fù)方制劑帕金森?。≒arkinson disease，PD）是一種常見于中老年人的神經(jīng)變性疾病，臨床上以運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫和姿勢(shì)步態(tài)障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀為其主要特征，還可能會(huì)伴隨著一系列的非運(yùn)動(dòng)癥狀。該病由英國(guó)醫(yī)生James Parkinson于1817年首次描述，之后逐漸被人們廣泛研究，但直到目前為止，其病因與

2、發(fā)病機(jī)制仍未完全明了。PD神經(jīng)病變?yōu)橹心X黑質(zhì)致密部、藍(lán)斑神經(jīng)元脫失致上述部位與其神經(jīng)末梢處多巴胺（DA）減少，而黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中與DA功能拮抗的乙酰膽堿（ACH）作用相對(duì)亢進(jìn)，DA與ACH平衡失調(diào)。隨著對(duì)本病研究的不斷深入，一些在控制帕金森病癥狀方面卓有成效的藥物被不斷發(fā)現(xiàn)；但自從20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)左旋多巴，直至目前，它仍是治療帕金森病最主要的藥物。1.左旋多巴的藥物特點(diǎn)左旋多巴（L-DOPA）化學(xué)名為-3,4-二羥苯基-丙氨酸（3,4-2dihydroxylphenylalanine）圖1(a)，又名3-羥基-L-酪氨酸，是生物體一種重要的生物活性物質(zhì),是從L-酪氨酸到兒茶酚或黑色素的生化

3、代途徑過程中的重要中間產(chǎn)物1，即多巴胺(dopamine)的前體。L-DOPA是治療常見老年病-帕金森病( Parkinsons disease)的主要藥物，于1970 年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為治療帕金森綜合癥的藥物2。其作用機(jī)理為左旋多巴能通過血腦屏障，到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在脫羧酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶穲D2(b)，補(bǔ)充紋狀體中的多巴胺，并使多巴胺與乙酰膽堿趨于平衡，進(jìn)而發(fā)揮治療帕金森綜合癥的作用3。但隨著帕金森病的不斷發(fā)展，左旋多巴胺的功效會(huì)越來越弱，患者的病癥會(huì)越來越不受控制，同時(shí)還會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)障礙、異動(dòng)癥、神經(jīng)障礙等并發(fā)癥4。圖1 左旋多巴和多巴胺分子結(jié)構(gòu)2.左旋多巴的

4、合成目前,L-DOPA的生產(chǎn)有化學(xué)合成、從天然植物中提取以與用微生物酶轉(zhuǎn)化法三條主要途徑,各條生產(chǎn)途徑的概述如下:2.1化學(xué)合成左旋多巴1911 年Funk C 首次利用3,4-碳酰二氧苯甲醛為原料合成左旋多巴5。左旋多巴結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)不對(duì)稱碳原子，具有旋光性，且其旋光性是其藥物活性中心，因此在合成的過程中有必要保持其較高的旋光值。Knowles6 發(fā)現(xiàn)雙膦配體DiPAMP（phospHine ligand DiPAMP）的催化氫化，可以取得較高的對(duì)映選擇性，而且DiPAMP 第一次在脫氫氨基酸的不對(duì)稱氫化取得了大于95%ee 的高對(duì)映選擇性，隨后該思路應(yīng)用于左旋多巴的不對(duì)稱合成，并且得到了9

5、7.5%ee 的左旋多巴。王偉文等7成功的以愈創(chuàng)木酚（鄰二苯酚）為原料，經(jīng)過八步合成反應(yīng)得到純度較高的多巴（圖2），并且有較好的收率，收率可達(dá)88%。圖2 以愈創(chuàng)木酚為原料合成多巴盡管目前商品化左旋多巴主要通過不對(duì)稱法合成，但化學(xué)合成過程中需要大量的金屬催化物，并且過程繁雜，產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化效率和旋光活性均較低， 同時(shí)具有成本高、環(huán)境污染嚴(yán)重等問題8。所以開發(fā)新的合成方法和思路是今后研究的重點(diǎn)和方向。2.2天然植物中提取左旋多巴天然植物中存在左旋多巴。1913 年生物化學(xué)家Guggenheim 從蠶豆中提取得到左旋多巴。之后在很多植物中均發(fā)現(xiàn)存在左旋多巴，如貓豆、藜豆等9，其中貓豆中的左旋多巴含量最

6、高達(dá)到6%9%，是提取左旋多巴最主要的原料。雖然從植物中直接提取左旋多巴是目前的一種方法，但是由于受到原料來源的限制，并且提取步驟繁雜，產(chǎn)量小，遠(yuǎn)不能滿足市場(chǎng)需求。2.3生物酶轉(zhuǎn)化合成左旋多巴生物酶轉(zhuǎn)化法主要以 L-酪氨酸或酚類物質(zhì)為底物，通過來源于微生物的酶體外制取左旋多巴。目前已報(bào)道3 種酶可以催化多巴的生成：酪氨酸酚解酶、酪氨酸酶和轉(zhuǎn)氨酶。2.3.1 酪氨酸酚解酶法合成酪氨酸酚解酶(tyrosine phenol lyase，TPL)(EC41992)可催化苯酚、丙酮酸和氨水生成酪氨酸，該反應(yīng)為可逆反應(yīng)。若將苯酚置換成鄰苯二酚，該酶即可催化生成左旋多巴(圖3)，催化反應(yīng)過程中需要磷酸吡哆

7、醛(胺)為輔酶、鉀離子和氨離子為輔因子10。然而該催化體系存在一些缺點(diǎn)11，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化效率不高、分離成本高、原料比較昂貴。圖3酪氨酸酚解酶催化合成左旋多巴2.3.2 酪氨酸酶法合成酪氨酸酶(tyrosinase)以酪氨酸直接作為底物，催化合成左旋多巴(圖4)。Ho等12將來源于蘑菇的酪氨酸酶通過固定化的方法轉(zhuǎn)化合成左旋多巴。Ates等13將酪氨酸酶固定于含銅離子的海藻酸鈉中，運(yùn)用填充床酶法的方法生產(chǎn)左旋多巴。若在反應(yīng)體系中引入空氣，左旋多巴產(chǎn)量可以提高64倍，。然而這一過程需要耗費(fèi)大量還原劑，同時(shí)產(chǎn)物左旋多巴不容易分離。由于酪氨酸酶具有二酚氧化還原酶的活性，會(huì)將左旋多巴繼續(xù)氧化生成多巴醌

8、，為防止左旋多巴被氧化，可以引入化學(xué)還原劑，如抗壞血酸，NADH或者羥胺，向多巴醌供應(yīng)電子使其重新還原為左旋多巴14。圖4絡(luò)氨酸酶催化絡(luò)氨酸合成左旋多巴2.3.3轉(zhuǎn)氨酶法合成轉(zhuǎn)氨酶(transaminase)可將L一天冬氨酸或L一谷氨酸中的氨基轉(zhuǎn)移到3，4一二羥基苯丙酮酸上，進(jìn)而生成左旋多巴(圖5)。然而由于轉(zhuǎn)氨作用存在諸多問題，隨后相關(guān)利用轉(zhuǎn)氨酶生成左旋多巴的研究比較少見。圖5轉(zhuǎn)氨作用合成左旋多巴左旋多巴的修飾3.1酯化由Chiesi公司研發(fā)的鹽酸左旋多巴甲酯圖6（a）和Teva公司研發(fā)的依替左旋多巴(etilevodopa)即左旋多巴乙酯圖6（b）15，這兩個(gè)左旋多巴的酯類衍生物克服了左旋

9、多巴的部分缺點(diǎn)，具有易溶于水、易透過血腦屏障，易制成各種口服劑型和注射劑的優(yōu)點(diǎn)，且吸收快。它們?cè)谀c道中很快水解成左旋多巴，而在胃中則不被水解。該藥比左旋多巴起效快，到達(dá)“開”的時(shí)間更短，作用時(shí)間更長(zhǎng)，治療的耐受性更好，且不良反應(yīng)較少，能夠有效的減少左旋多巴長(zhǎng)期用藥引起的波動(dòng)，故有可能成為有波動(dòng)反應(yīng)帕金森病患者新的長(zhǎng)期應(yīng)用的治療藥物16-17。（a）鹽酸左旋多巴甲酯（b）左旋多巴乙酯圖6鹽酸左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯分子結(jié)構(gòu)3.2殼聚糖修飾左旋多巴脂質(zhì)體脂質(zhì)體是一種以磷脂為主要成分的雙分子層結(jié)構(gòu)的載藥顆粒，將左旋多巴與脂質(zhì)體結(jié)合可以具有靶向性、緩釋性、降低藥物毒性以與提高藥物穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)18-1

10、9。再將脂質(zhì)體進(jìn)行殼聚糖修飾，更能延長(zhǎng)藥物在胃腸道的滯留時(shí)間，且由于其生物粘附性，可增加口服藥物的吸收，提高生物利用度20。殼聚糖修飾的左旋多巴脂質(zhì)體作為一種嶄新的口服給藥設(shè)計(jì)，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)多巴胺受體的持續(xù)性刺激并避免或延緩長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴導(dǎo)致的一系列并發(fā)癥的產(chǎn)生21。4左旋多巴復(fù)方制劑4.1與卡比多巴制成復(fù)方制劑卡比多巴具有較強(qiáng)的外周多巴脫羧酶抑制劑，不易透過血腦屏障，與左旋多巴合用時(shí)，僅抑制外周多巴脫羧酶的活性，減少多巴胺在外周組織的生成,減輕其外周不良反應(yīng)，進(jìn)而使進(jìn)入中樞的左旋多巴增多，提高腦多巴胺的濃度，增強(qiáng)左旋多巴的療效，是左旋多巴的重要輔助用藥?？ū榷喟蛦斡脽o效，臨床上通常將卡比多巴

11、與左旋多巴按1：10或1:4比例配伍制成復(fù)方制劑。卡比多巴-左旋多巴控釋片既能保證足夠的多巴胺治療同時(shí)又能控制癥狀間平衡， 既能改善帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀又能改善帕金森患者的日間嗜睡狀態(tài)， 在PSG 觀察指標(biāo)中，提示卡比多巴-左旋多巴控釋片具有改善帕金森病患者夜間睡眠質(zhì)量的趨勢(shì)22。4.2與芐絲肼制成復(fù)方制劑芐絲肼為外周多巴脫羧酶抑制劑,作用類似卡比多巴。一般芐絲肼與左旋多巴按14制成復(fù)方制劑，即美多芭（多巴絲肼片）。美多芭是是治療帕金森病的常用藥物，具有良好的耐受性，僅少部分患者會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)以與體位性低血壓,一般經(jīng)過幾周會(huì)逐漸減輕或消失。5展望綜上所述，我們得知，左旋多巴藥物對(duì)帕金森病都有一

12、定的療效，但并不能阻止病情的發(fā)展。目前對(duì)PD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，抗PD藥物之間的相互作用機(jī)制的探索也還不完善，PD不同時(shí)期機(jī)體對(duì)抗PD藥物的反應(yīng)性的研究也不透徹，因此治療只能從對(duì)癥入手。隨著基因藥理學(xué)的發(fā)展、PD模型的不斷更新、現(xiàn)代新藥研發(fā)手段的引入，相信人類將會(huì)迎來PD藥物治療的新時(shí)代。參考文獻(xiàn)：1季立才.黑色素J生命的化學(xué),1991,11(1):35.2Abbott ALevodopa：The history SO farJNature，2010，466：S6一S73宋興旺，郭記峰，茜，等表現(xiàn)為帕金森綜合征的SeA3MJD一家系臨床與基因突變研究中華科雜志，2006，45(10)：84

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