醫(yī)學(xué)資料8.第17、18章-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥和阿片

1、第17章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥李 慧2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日COX-1COX-2生成固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能生理學(xué)：生理學(xué)：妊娠時(shí)，PG生成增加 保護(hù)胃腸病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥 調(diào)節(jié)血小板聚集（TXA2） 調(diào)節(jié)外周血管阻力（PGI2） 調(diào)節(jié)腎血流量分布（PGI、PGE）COX-1與COX-2的比較2021/7/18 星期日共同作用機(jī)制共同作用基礎(chǔ)： 抑制COX ，抑制前列腺素的生物合成藥理作用：1.解熱作用：降低發(fā)熱病人的體溫，但對(duì)正常人的體溫?zé)o影響 對(duì)癥不對(duì)因，勿盲目用藥2021/7/18 星期日2.鎮(zhèn)痛作用 ： 特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛作用的部位在外周 抑制損傷

2、局部PG合成 中等程度鎮(zhèn)痛，慢性鈍痛療效好 鎮(zhèn)痛不產(chǎn)生欣快感，無成癮性2021/7/18 星期日釋放組織損傷 炎癥痛覺感受器PG痛覺增敏致痛痛覺NSAID2021/7/18 星期日3.抗炎和抗風(fēng)濕作用： 抑制炎癥時(shí)PG的合成，緩解炎癥 用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀控制 藥理學(xué)特點(diǎn)： 1、起效快；緩解疼痛；減輕炎癥和腫脹；改善功能等 2、不能根治原發(fā)??；不能防止疾病發(fā)展；停藥后可能迅速出現(xiàn)“反跳”甚至癥狀再現(xiàn)等 3、不是病因性治療藥2021/7/18 星期日不良反應(yīng)2021/7/18 星期日2.皮膚反應(yīng)3.腎的副作用 “鎮(zhèn)痛劑腎病”4.其他不良反應(yīng)2021/7/18 星期日水楊酸類 阿司匹林

3、苯胺類 對(duì)乙酰氨基酚吲哚衍生物 吲哚美辛 非選擇性環(huán)氧酶抑制藥選擇性COX2抑制藥 羅非昔布、塞來昔布、萘丁美酮2021/7/18 星期日17.2 常用藥物-水楊酸類乙酰水楊酸阿司匹林（aspirin）【藥理作用】1.解熱鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕 解熱: 感冒發(fā)熱 鎮(zhèn)痛: 用于慢性鈍痛 抗炎和抗風(fēng)濕: 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎首選2021/7/18 星期日2.抑制血小板聚集 抑制TXA2的合成，抑制血小板的聚集應(yīng)用：4080 mg / day 防治血栓形成300 mg / day 抑制PG合成酶影響PGI2的合成2021/7/18 星期日【體內(nèi)過程】吸收：口服迅速，迅速水解為水楊酸分布：以水楊酸鹽分布至全身

4、，能透過關(guān)節(jié)腔，血腦屏障和胎盤等。代謝：肝藥酶，能力有限，注意濃度監(jiān)控 一級(jí) 零級(jí) 中毒 排泄：尿排 pH升高，促進(jìn)排泄 2021/7/18 星期日【臨床應(yīng)用】各種慢性鈍痛和發(fā)熱（復(fù)方制劑）急性風(fēng)濕熱 首選類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 首選防止血栓形成(75-100mg/d) 缺血性心臟病（冠心病、心梗） 其他：一過性腦缺血發(fā)作； 血管成型術(shù)及旁路移植術(shù)等2021/7/18 星期日【不良反應(yīng)】1.胃腸道反應(yīng)： a 直接刺激胃粘膜； b 影響PG的合成 PG 對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用 維持胃粘膜足夠的血流 促進(jìn)胃十二指腸粘液分泌，抑制胃酸分泌 加強(qiáng)胃粘膜的屏障作用 促進(jìn)胃粘膜的修復(fù) 2.凝血障礙：3.水楊酸反應(yīng)：2

5、021/7/18 星期日4.過敏反應(yīng)： “阿司匹林哮喘”腎上腺素治療無效； PG合成白三烯及其脂氧化酶代謝物5.瑞氏綜合癥(Reyes syndrome) 在有病毒感染發(fā)熱的小兒或青年服用易發(fā)生，表現(xiàn)為嚴(yán)重肝功障礙和腦病，少見但可致死。注意：血漿蛋白結(jié)合率高，與其它血漿蛋白結(jié)合率高的藥物合用可增強(qiáng)其作用。2021/7/18 星期日苯胺類對(duì)乙酰氨基酚（Acetaminophen） -又名，撲熱息痛（paracetamol）作用特點(diǎn)： 1.口服易吸收 2.肝代謝 2021/7/18 星期日3 .解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)而抗風(fēng)濕作用較弱 作用機(jī)制：對(duì)中樞的PG合成抑制作用強(qiáng)，對(duì)外周的PG作用弱4 .不良反應(yīng)

6、少，對(duì)胃無刺激性5 .長期應(yīng)用產(chǎn)生肝腎毒性2021/7/18 星期日吡唑酮類保泰松（Phenylbutazone）羥基保泰松（羥布宗）（oxyphenbutazone）羥基保泰松為保泰松的活性代謝產(chǎn)物2021/7/18 星期日體內(nèi)過程: 1 .口服吸收 2 .血漿蛋白結(jié)合率98 與雙香豆素競(jìng)爭血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn) 3 .可穿過滑膜在關(guān)節(jié)腔內(nèi)濃集 4 .肝代謝，有肝藥酶誘導(dǎo)作用 5 .消除慢2021/7/18 星期日藥理作用及應(yīng)用： 1.抗炎、抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用弱2.較大劑量促進(jìn)尿酸的排出，治療急性痛風(fēng)不良反應(yīng)：多，毒性大，不宜大量長期用藥 1 胃腸道反應(yīng) 2 水鈉潴留 3 過敏反應(yīng) 4 其

7、他 2021/7/18 星期日其他有機(jī)酸類-布洛芬（Ibuprofeen）特點(diǎn)： 1 .口服吸收快，完全，血漿蛋白結(jié)合率高99 2 .可透過滑膜腔，可透過胎盤 3 .較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛作用，作用似阿司匹林 4 .治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和一般解熱鎮(zhèn)痛 5 .不良反應(yīng)輕， 胃腸道反應(yīng)輕 6. 阿司匹林和布洛芬合用可能會(huì)影響阿司匹林的心血管保護(hù)作用，可以通過調(diào)整服藥時(shí)間加以避免2021/7/18 星期日吡羅昔康 Piroxicam（炎痛喜康）美羅昔康 Meloxicam特點(diǎn)： 1.對(duì)PG合成酶有強(qiáng)大的抑制作用，效力似吲哚美辛，美羅昔康對(duì)Cox2 有選擇性作用，但易耐受 2.吸收慢，有肝

8、腸循環(huán) 3.血漿蛋白結(jié)合率 99 4.適用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2021/7/18 星期日吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）最強(qiáng)的PG合成酶抑制劑之一 解熱鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕作用顯著 不良反應(yīng)多：胃腸道、中樞、造血系統(tǒng)、過敏（“阿司匹林哮喘”） 僅用于其他藥物不能耐受或療效不佳者 2021/7/18 星期日選擇性COX2抑制藥萘丁美酮 Nabumetone選擇性COX-2抑制劑抗炎作用強(qiáng)，副作用小塞來昔布羅非昔布2021/7/18 星期日常用退燒藥布洛芬（美林、芬必得、托恩、恬倩）阿司匹林（別名有：乙酰水揚(yáng)酸、醋柳酸、巴米爾、威諾匹林、心濕林、愛茜靈、阿辛、施泰樂、力爽、東青等）

9、 乙酰氨基酚（別名有：撲熱息痛、泰諾、泰諾林、對(duì)乙酰氨基酚、百服寧、斯耐普-FR、必理通、醋氨酚、愛兒星、愛森、安加熱、一粒精、達(dá)寧、靜迪、帝安達(dá)、雅司達(dá)、宜利少等）吲哚美辛（別名有：消炎痛、艾狄多斯、運(yùn)動(dòng)派士、迪克施、久保新、美達(dá)辛、意施丁等） 保泰松（別名有：布他酮、布他唑拉丁、苯丁唑啉等） 2021/7/18 星期日第18章 阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗劑2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日阿片（opium）是罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物，含有生物堿20余種。 化學(xué)結(jié)構(gòu)上分： 菲類：嗎啡、可待因 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳 異喹啉類 ：罌粟堿 松弛平滑肌，擴(kuò)血管阿片類藥物

10、按來源分： 天然阿片堿： 嗎啡、可待因 人工合成鎮(zhèn)痛藥： 哌替啶、美沙酮2021/7/18 星期日18.1 阿片生物堿類嗎啡 Morphine鎮(zhèn)痛作用機(jī)制： 藥物與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，形成突觸前抑制 腦內(nèi)阿片受體opioid receptorm: 與鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、欣快感、藥物依存有關(guān)k：與鎮(zhèn)痛、縮瞳、鎮(zhèn)靜有關(guān)d：與精神活動(dòng)有關(guān)s：與致幻作用有關(guān)2021/7/18 星期日正常機(jī)體內(nèi)存在有內(nèi)源性的阿片受體的激動(dòng)劑，包括 -內(nèi)啡肽（ -endorphin）；亮啡肽（leu- enkephin）；強(qiáng)啡肽（dynorphin）等，至今已發(fā)現(xiàn)有20余種總稱內(nèi)源性阿片肽2021/7/18 星期日體內(nèi)過

11、程嗎啡1、口服易吸收，肝臟滅活，生物利用度降低2、30與血漿蛋白結(jié)合，少量進(jìn)入中樞3、部分在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合失效 部分形成嗎啡6單葡萄糖醛酸甙活性加強(qiáng)，T1/2延長4、代謝產(chǎn)物從腎臟和乳汁排出并透過胎盤2021/7/18 星期日藥理作用嗎啡1、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快 鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，范圍廣 對(duì)慢性鈍痛的效力強(qiáng)于間斷性銳痛； 不影響意識(shí)即其他感覺； 有明顯的鎮(zhèn)靜和欣快感，消除焦慮、緊張等情緒，對(duì)疼痛的耐受力； 易誘導(dǎo)入睡，且易喚醒。 2021/7/18 星期日呼吸抑制：降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性 急性中毒致死的主要原因鎮(zhèn)咳：抑制咳嗽中樞，作用于延腦的孤束核的阿片受體其它中樞作用

12、： 縮瞳：作用于中腦前蓋核的阿片R，興奮動(dòng)眼神經(jīng)縮瞳核 興奮延腦的催吐化學(xué)感受區(qū)，引起惡心嘔吐 促進(jìn)垂體后葉釋放抗利尿激素 2021/7/18 星期日2、心血管系統(tǒng)1)擴(kuò)張外周血管體位性低血壓 作用于孤束核受體使外周交感張力； 促進(jìn)組胺釋放。2)腦血管擴(kuò)張腦壓 CO2潴留繼發(fā)引起。2021/7/18 星期日3、興奮平滑肌胃腸道：止瀉和致便秘 提高胃腸平滑肌張力推進(jìn)性蠕動(dòng)減慢， 括約肌張力腸內(nèi)容物停留時(shí)間 抑制消化液分泌食物消化慢 抑制中樞便意遲鈍 便秘奧狄氏括約肌收縮，膽內(nèi)壓誘發(fā)膽絞痛輸尿管收縮誘發(fā)腎絞痛支氣管平滑肌收縮誘發(fā)哮喘 膀胱括約肌張力尿潴留2021/7/18 星期日臨床應(yīng)用嗎啡1、鎮(zhèn)

13、痛 急性銳痛 心梗引起的心絞痛 內(nèi)臟絞痛解痙藥2、心源性哮喘左心衰急性肺水腫肺換氣功能 CO2潴留呼吸困難嗎啡鎮(zhèn)靜消除不安耗氧量外周血管擴(kuò)張外周阻力回心血量心臟功能抑制呼吸中樞呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性癥狀緩解2021/7/18 星期日3、止瀉 嚴(yán)重單純性腹瀉4、止咳5、復(fù)合麻醉2021/7/18 星期日不良反應(yīng)嗎啡1.治療劑量 眩暈、惡心嘔吐，尿潴留等。2.耐受性3.身體依賴性 戒斷癥狀4.精神依賴性 成癮5.過量致急性中毒 呼吸減慢（23/次），瞳孔小如針尖狀，昏迷，BP下降，呼吸抑制死亡。對(duì)抗劑納洛酮2021/7/18 星期日禁忌證通過胎盤、乳汁 影響胎兒、哺乳兒，對(duì)抗催產(chǎn)素作用。禁用于支

14、氣管哮喘、肺源性心臟病、顱腦外傷、肝功能嚴(yán)重低下者。2021/7/18 星期日可待因 (甲基嗎啡)codeine特點(diǎn)：1 可待因在阿片中含量為5，在體內(nèi)脫甲基后轉(zhuǎn)變?yōu)閱岱? 鎮(zhèn)痛，脫甲基后轉(zhuǎn)變?yōu)閱岱龋?zhèn)痛作用比嗎啡弱比解熱鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)3 強(qiáng)大的中樞性鎮(zhèn)咳作用，用于干咳2021/7/18 星期日18.2 人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶 meperidine, 度冷丁【藥理作用與應(yīng)用】：主要激動(dòng)阿片受體具有類似嗎啡的各種中樞作用但均較嗎啡弱，作用時(shí)間比嗎啡短。成癮性比嗎啡輕。作為嗎啡的替代品 鎮(zhèn)痛、麻醉前給藥及人工冬眠、心源性哮喘等2021/7/18 星期日美沙酮 Methadone反復(fù)使用有一定蓄積性，經(jīng)肝

15、臟代謝并從腎臟排泄好。鎮(zhèn)痛效價(jià)強(qiáng)度與嗎啡相當(dāng)，有鎮(zhèn)咳、呼吸抑制作用。欣快作用不如嗎啡，本藥的成癮性產(chǎn)生較慢，程度較輕。臨床可用于各種劇痛，亦用于嗎啡和海洛因的脫毒治療。2021/7/18 星期日噴他佐辛 Pentazocine苯丙嗎啡烷類衍生物，為受體激動(dòng)藥和受體弱拮抗藥和部分激動(dòng)劑。僅左旋體有效，臨床應(yīng)用消旋體。 鎮(zhèn)痛的效價(jià)強(qiáng)度為嗎啡的1/3，呼吸抑制的效價(jià)強(qiáng)度為嗎啡的1/2，且抑制作用不隨劑量增加而增強(qiáng)。本藥無明顯欣快感和成癮性，但對(duì)嗎啡成癮者本藥有催癮作用。臨床用于輕至中度的慢性疼痛患者，為非限制性鎮(zhèn)痛藥。2021/7/18 星期日芬太尼 Fentanyl鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，其效價(jià)強(qiáng)度約為mo

16、rphine的80倍，也引起呼吸抑制、明顯欣快和成癮性，大劑量導(dǎo)致肌肉僵直。血漿蛋白結(jié)合率為84%，t1/2為3.7h。臨床可用于各種原因引起的劇痛和手術(shù)的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。2021/7/18 星期日18.3 阿片受體拮抗劑納洛酮 naloxone ，納曲酮 naltrexone競(jìng)爭性拮抗嗎啡對(duì)中樞各種亞型阿片受體激動(dòng)作用。應(yīng)用： 用于阿片類及其它鎮(zhèn)痛藥的急性中毒 naltrexone用于阿片成癮維持治療2021/7/18 星期日鎮(zhèn)痛藥物的選擇臟器平滑肌絞痛抗膽堿藥，血管痙攣引起的心絞痛擴(kuò)張血管藥，炎癥發(fā)燒慢性鈍痛非甾體類抗炎藥，劇痛,銳痛強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥,麻醉性鎮(zhèn)痛藥抗抑郁藥在非抑郁癥時(shí)有鎮(zhèn)痛作用卡馬西平抗

17、癲癇藥，治療三叉神經(jīng)痛麥角胺治療偏頭痛2021/7/18 星期日WHO鎮(zhèn)痛治療指南強(qiáng)調(diào)，醫(yī)師應(yīng)遵循口服、按時(shí)、按三階梯這3個(gè)原則給患者用藥。2021/7/18 星期日第一階梯輕度鎮(zhèn)痛藥：非甾體類藥物為主阿斯匹林制劑意施丁(消炎痛控釋片)優(yōu)妥 (阿西美辛）泰諾(對(duì)乙酰氨基酚為主)百服寧(對(duì)乙酰氨基酚為主)必理通(對(duì)乙酰氨基酚)幸福止痛素(對(duì)乙酰氨基酚為主)散利痛 (對(duì)乙酰氨基酚+咖啡因等)芬必得 (布洛芬)扶他林 ( 雙氯芬酸鈉 )凱扶蘭（雙氯芬酸鉀）奇諾力(舒林酸)美舒寧 ( 尼美舒利 )莫比可(美洛昔康)瑞力芬（萘丁美酮）Celecoxib (西樂葆)萬絡(luò) 第二階梯中度鎮(zhèn)痛藥：弱阿片類藥物為

18、主奇曼丁 ( 鹽酸曲馬多緩釋片 )路蓋克 ( 可待因+對(duì)乙酰氨基酚 )泰諾因 ( 可待因+對(duì)乙酰氨基酚 )氨酚待因 (可待因+對(duì)乙酰氨基酚 )第三階梯重度鎮(zhèn)痛藥：強(qiáng)阿片類藥物美施康定 ( 硫酸嗎啡控釋片 )奧施康定 （鹽酸羥考酮控釋片）鹽酸嗎啡針中國市場(chǎng)上常見的鎮(zhèn)痛藥分級(jí)2021/7/18 星期日Aspirin 和Morphine在鎮(zhèn)痛作用方面的比較AspirinMorphine作用部位主要在外周中樞作用機(jī)制抑制PG合成激活阿片受體作用強(qiáng)度中等強(qiáng)大臨床應(yīng)用慢性鈍痛劇烈疼痛成癮性無易產(chǎn)生2021/7/18 星期日體溫的調(diào)節(jié) 溫度感受器(體表，內(nèi)臟，中樞)冷熱刺激下丘腦前部視前區(qū)溫度敏感神經(jīng)元信號(hào)傳入影響體溫調(diào)節(jié)中樞冷刺激熱刺激產(chǎn)熱散熱 產(chǎn)熱散熱保持體溫恒定2021/7/18 星期日致熱原與發(fā)熱感染原或細(xì)菌的內(nèi)毒素 刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原PG合成釋放增加影響體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱 NSAID2021/7/18 星期日作用血小板示意圖小量阿司匹林大