中藥新產(chǎn)品開發(fā)學(xué)

1、-PAGE . z.第一章中藥新藥研究概述主要內(nèi)容：1新藥的概念2中藥新藥的研究過程3中藥新藥的分類4申報資料工程5與中藥新藥研發(fā)有關(guān)的法律、法規(guī)、規(guī)*和技術(shù)要求一、新藥的概念新藥是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售過的藥品。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、改變生產(chǎn)工藝的制劑按照新藥管理。二、中藥新藥的研究過程三、中藥新藥的分類1未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2新發(fā)現(xiàn)的中藥材及其制劑3新的中藥材代用品4中藥材新的藥用部位及其制劑5未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位群及其制劑。6未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。7改變國內(nèi)已上

2、市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑仿制藥16類為新藥，7、8、9按新藥申請程序申報，但不屬于新藥，不頒發(fā)新藥證書。特別說明6未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑包括：中藥復(fù)方制劑天然藥物復(fù)方制劑中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。中藥復(fù)方制劑應(yīng)在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，又分為：來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑；主治為證候的中藥復(fù)方制劑；主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑。天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑，包括中藥和化學(xué)藥品

3、、天然藥物和化學(xué)藥品及中藥、天然藥物和化學(xué)藥品三者組成的復(fù)方制劑。1來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑是指目前仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的清代及清代以前醫(yī)籍中所記載的方劑。該類中藥復(fù)方制劑的具體目錄由國家食品藥品監(jiān)視管理局協(xié)同有關(guān)部門制定并公布符合以下條件的該類中藥復(fù)方制劑，可僅提供非臨床平安性研究資料，并直接申報生產(chǎn)：處方中不含毒性藥材或配伍禁忌；處方中藥味均有法定標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)工藝與傳統(tǒng)工藝根本一致；給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，日用飲片量與古代醫(yī)籍記載相當(dāng)；功能主治與古代醫(yī)籍記載一致；適用*圍不包括危重癥，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群。該類中藥復(fù)

4、方制劑的藥品說明書中須注明處方及功能主治的具體來源出處，說明本方劑有長期臨床應(yīng)用根底，并經(jīng)非臨床平安性評價。言外之意：本方有長期的臨床應(yīng)用根底，但尚未經(jīng)過系統(tǒng)的現(xiàn)代藥理學(xué)研究和臨床試驗驗證該類中藥復(fù)方制劑不發(fā)給新藥證書。2主治為證候的中藥復(fù)方制劑 主治為證候的中藥復(fù)方制劑是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，用于治療中醫(yī)證候的中藥復(fù)方制劑，包括治療中醫(yī)學(xué)的病或病癥的中藥復(fù)方制劑現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病名：如高血壓、糖尿病、冠心病等。中醫(yī)的病癥名：如消渴、泄瀉、傷風(fēng)等；中醫(yī)的證候：如氣虛證、陽虛證、陰虛證、血瘀證、肝氣郁結(jié)證等，同一種證候可表現(xiàn)出很多病癥，如肝氣郁結(jié)型胃脘痛可表現(xiàn)為胃痛及肋，噯氣，情志不遂等；中醫(yī)的病癥：

5、如頭暈耳鳴、腰膝酸軟、遺精盜汗、咽喉腫痛、情志不遂等。每一種病癥可分為不同的證型，每一種證型又可表現(xiàn)出很多臨床病癥。如胃脘痛有肝氣郁結(jié)型、血瘀型等，前者表現(xiàn)為胃痛及肋，噯氣，情志不遂；后者表現(xiàn)為疼痛固定，舌質(zhì)發(fā)紫，痛處拒按。其治法治則及療效評價當(dāng)以證候為主。該類中藥復(fù)方制劑的處方組成應(yīng)當(dāng)符合中醫(yī)藥理論，并具有一定的臨床應(yīng)用根底，功能主治須以中醫(yī)術(shù)語表述。該類中藥復(fù)方制劑的處方來源、組方合理性、臨床應(yīng)用情況、功能主治、用法用量等內(nèi)容由國家食品藥品監(jiān)視管理局藥品審評中心組織中醫(yī)藥專家審評。該類中藥復(fù)方制劑的療效評價應(yīng)以中醫(yī)證候為主。具有充分的臨床應(yīng)用資料支持，且生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用根本

6、一致的，可僅提供非臨床平安性試驗資料；臨床研究可直接進展期臨床試驗。生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用不一致的，應(yīng)提供非臨床平安性試驗資料和藥效學(xué)研究資料。藥效學(xué)研究應(yīng)采用中醫(yī)證候的動物模型進展；如缺乏成熟的中醫(yī)證候動物模型，鼓勵進展與藥物功能主治相關(guān)的主要藥效學(xué)試驗。臨床研究應(yīng)當(dāng)進展、期臨床試驗。該類中藥復(fù)方制劑的藥品說明書【臨床試驗】項內(nèi)容重點描述對中醫(yī)證候的療效，并可說明對相關(guān)疾病的影響。3主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑中的病是指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病，證是指中醫(yī)的證候。其功能用中醫(yī)專業(yè)術(shù)語表述，主治以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病與中醫(yī)證候相結(jié)合的方式表述。如祛痹消痛膏的功能主治描述為

7、：祛風(fēng)除濕，溫經(jīng)散寒，活血止痛，消腫散結(jié)。主治骨性關(guān)節(jié)炎風(fēng)寒濕痹、痰瘀阻結(jié)證，癥見關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動不利、遇寒加劇等。該類中藥復(fù)方制劑的處方組成應(yīng)當(dāng)符合中醫(yī)藥理論，并具有一定的臨床應(yīng)用根底。具有充分的臨床應(yīng)用資料支持，且生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用根本一致的，可僅提供非臨床平安性試驗資料。臨床研究應(yīng)當(dāng)進展、期臨床試驗。生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用不一致的，應(yīng)提供非臨床平安性試驗資料，并根據(jù)擬定的功能主治適應(yīng)癥進展主要藥效學(xué)試驗。臨床研究應(yīng)當(dāng)進展、期臨床試驗。四、申報資料工程.綜述資料1藥品名稱。2證明性文件。3立題目的與依據(jù)。4對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。5藥品說明書樣稿、起草說明及

8、最新參考文獻。6包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。.藥學(xué)研究資料7藥學(xué)研究資料綜述。8藥材來源及鑒定依據(jù)。9藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植培育技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。10藥材性狀、組織特征、理化鑒別等研究資料方法、數(shù)據(jù)、圖片和結(jié)論及文獻資料。11提供植、礦物標(biāo)本，植物標(biāo)本應(yīng)當(dāng)包括花、果實、種子等。12生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料，輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。13確證化學(xué)構(gòu)造或組分的試驗資料及文獻資料。14質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。15藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的有關(guān)資料。16樣品及檢驗報告書。17藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。18直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)

9、及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。.藥理毒理研究資料19藥理毒理研究資料綜述。20主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。21一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。22急性毒性試驗資料及文獻資料。23長期毒性試驗資料及文獻資料；依賴性試驗資料及文獻資料。24過敏性局部、全身和光敏毒性、溶血性和局部血管、皮膚、粘膜、肌肉等刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊平安性試驗資料和文獻資料。25致突變試驗資料及文獻資料。26生殖毒性試驗資料及文獻資料。27致癌試驗資料及文獻資料。28動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。.臨床研究資料29臨床研究資料綜述。30臨床研究方案與研究方案。31臨床研究者手冊。32知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。

10、33臨床研究報告。五、與中藥新藥研發(fā)有關(guān)的法律、法規(guī)、規(guī)*和技術(shù)要求1藥品管理法2001年12月1日起施行2藥品管理法實施條例2002年9月15日起施行3藥品注冊管理方法2007年10月1日起施行可對照2002年12月1日起施行的藥品注冊管理辦法試行版和2005年5月1日起施行的藥品注冊管理方法正式版4中藥新藥研究的技術(shù)要求技術(shù)指導(dǎo)原則中藥新藥制備工藝研究的技術(shù)要求中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求中藥新藥穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求中藥新藥藥效毒理研究的技術(shù)要求中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求中藥新藥命名的技術(shù)要求對照品研究的技術(shù)要求大孔吸附樹脂別離純化中藥提取液的技術(shù)要求中藥注射劑研究的技術(shù)要求其它新出臺的

11、技術(shù)要求和規(guī)定注意SFDA5藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定6瀕危野生動、植物國際貿(mào)易公約及瀕危野生動、植物國際貿(mào)易公約附錄公約于1973年3月3日簽訂于華盛頓；附錄、附錄于1983年4月16日生效，附錄于1992年6月11日生效7藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)*GLP8藥品臨床研究質(zhì)量管理規(guī)*GCP第二章中藥新藥研究選題主要內(nèi)容：1中藥新藥的特點2立題依據(jù)3處方來源處方依據(jù)4立題目的與依據(jù)的撰寫技術(shù)審評要求一、中藥新藥的特點中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)多成份多靶點的綜合作用長期的人用歷史，其成效多是長期人體用藥經(jīng)歷的積累和總結(jié)。大多來源于動、植物，成分十分復(fù)雜；根底研究薄弱，絕大多數(shù)成分不明確，或者含量極低。中

12、藥新藥的誕生過程: 人體用藥經(jīng)歷實踐臨床前研究理論臨床研究實踐驗證新藥用于臨床，又回到實踐二、立題依據(jù)立題時需要重點考慮的因素：市場因素政策因素技術(shù)因素選題依據(jù)之一市場因素：疾病的流行情況患病率與發(fā)病率疾病的治療現(xiàn)狀中藥的治療優(yōu)勢同類藥物市場占有率銷售模式處方藥與非處方藥營銷籌劃本品的技術(shù)優(yōu)勢、臨床優(yōu)勢及市場預(yù)期選題依據(jù)之二政策因素：現(xiàn)行藥品管理法、藥品注冊管理方法的具體要求國家根本藥物目錄、非處方藥目錄營銷模式、定價國家醫(yī)保目錄：A類、B類定價藥品的招投標(biāo)政策、藥品的定價政策藥品審評技術(shù)要求的最新動態(tài)現(xiàn)行版中國藥典的有關(guān)內(nèi)容質(zhì)控方法和指標(biāo)其它選題依據(jù)之三技術(shù)因素：藥物的實際療效及平安性注冊技

13、術(shù)因素處方中是否含有特殊規(guī)定的品種，如中西藥復(fù)方、含關(guān)木通等特殊管理的中藥技術(shù)難點制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥效毒理等注冊類別因素技術(shù)難度、實驗本錢及日后生產(chǎn)本錢選題的風(fēng)險：市場風(fēng)險政策風(fēng)險技術(shù)風(fēng)險給藥途徑問題不同的給藥途徑，其技術(shù)要求不同、中西藥復(fù)方問題、類同方問題、平安性和有效性問題、含馬兜鈴酸等毒性成分問題、實驗本錢及日后生產(chǎn)本錢問題、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及藥效毒理方面的技術(shù)難點問題等等。三、處方來源處方依據(jù)科研方實驗室篩選方、推理方、課題方老中醫(yī)臨床經(jīng)歷方經(jīng)方、古方、傳統(tǒng)名方及其加減方民間秘方風(fēng)險最大缺乏系統(tǒng)而規(guī)*的臨床驗證根底對中藥新藥處方的根本要求：處方要精煉，且符合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論。平安、

14、有效功能、主治明確，主治病種集中。要對處方組成進展檢索，看其有無新穎性。要防止配伍禁忌，如十八反、十九畏。處方藥味都要有法定標(biāo)準(zhǔn)(藥典、部標(biāo)和省級地方標(biāo)準(zhǔn))，藥源要豐富易得。處方中的君藥、毒劇藥、貴重藥要能定性、定量。處方組成要能研制成中藥新藥，并能大生產(chǎn)。四、立題目的與依據(jù)的撰寫3號資料撰寫意義：論證課題的科學(xué)性，躲避、減少研發(fā)風(fēng)險；明確研究目的和目標(biāo)，制定合理的開發(fā)路線與策略。總的要求：要重點說明已有的根底背景資料對該新藥安全性和有效性的支持程度。要說明研究目的、立題依據(jù)、研究過程和完整的研究思路。具體撰寫內(nèi)容主要包括以下幾方面： (1)品種概述2研究目的3立題依據(jù)科學(xué)性、創(chuàng)新性、可行性科

15、學(xué)性平安性、有效性創(chuàng)新性與目前同類品種相比的優(yōu)勢包括工藝的科學(xué)性、經(jīng)濟性、環(huán)保性；質(zhì)控方法的科學(xué)性、合理性；劑型的新穎性等可行性技術(shù)方案藥學(xué)、藥效毒理和臨床的可操作性。如*治療空調(diào)病的中藥新藥；用于兒科病的新藥設(shè)計成0號膠囊。 (一)品種概述包括處方組成、劑量指一日劑量、功能主治適應(yīng)癥、用法用量、技術(shù)路線、研究內(nèi)容等。二研究目的適應(yīng)病證的流行病學(xué)資料目前的治療現(xiàn)狀包括目前治療方面存在的問題本品種的特點劑型、療效等方面和立題意義從有效性、平安性、依從性、經(jīng)濟性、環(huán)保性等方面闡述擬解決的關(guān)鍵問題三立題依據(jù)1處方來源詳細(xì)說明處方來源、應(yīng)用、篩選或演變過程及篩選的依據(jù)等情況。2中醫(yī)藥理論論述用中醫(yī)藥理

16、論及現(xiàn)代化學(xué)、藥理學(xué)理論對主治病證的病因病機、治法治則、方解及組成藥味的化學(xué)成分、藥理作用等進展闡述，以說明其組方的科學(xué)性、合理性。3古今文獻資料綜述圍繞研究目的，從主治病證適應(yīng)癥、處方用藥等方面對支持本產(chǎn)品開發(fā)的古今中外文獻資料進展綜述，以進一步說明立題依據(jù)的科學(xué)性。4相關(guān)品種現(xiàn)狀的分析提供國內(nèi)外與本品主治病證適應(yīng)癥一樣或相近品種的研究、生產(chǎn)、使用現(xiàn)狀的分析資料。提供國內(nèi)外與本品的處方組成相近藥物的研究、生產(chǎn)、使用現(xiàn)狀的分析資料，以說明其創(chuàng)新性。5和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的同類品種的比擬提供和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的同類品種的比擬資料，以進一步說明本品的創(chuàng)新性及開發(fā)意義。6可行性分析理論依據(jù)的科學(xué)性、處方組成的

17、合理性、技術(shù)方面的可行性、臨床研究的可操作性、市場前景的可預(yù)期性。第三章中藥新藥制備工藝研究主要內(nèi)容：一、概述二、劑型選擇三、前期工作四、提取純化工藝研究五、濃縮枯燥工藝研究六、制劑成型工藝研究七、中試研究一、概述1中藥的特性中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)性；長期人用歷史和經(jīng)歷的總結(jié)；大多來源于動、植物，成分十分復(fù)雜；根底研究薄弱，絕大多數(shù)成分不明確，或者含量極低；多成分、多靶點綜合作用。2中藥新藥制備工藝決定其藥用物質(zhì)根底，直接影響其平安性、有效性。即中藥新藥質(zhì)量的優(yōu)劣取決于其制備工藝的科學(xué)性、合理性。二、劑型選擇劑型選擇的總原則：中藥劑型的選擇應(yīng)全面考慮與藥品平安性、有效性、質(zhì)量可控性、穩(wěn)定性等相關(guān)的各

18、種因素。總體原則是三效、三小、五方便，即高效、速效、長效、劑量小、毒性小、副作用小和生產(chǎn)、運輸、貯藏、攜帶、使用方便。在劑型選擇過程中應(yīng)重點考慮的因素原則：1科學(xué)性要充分考慮臨床療效、毒副作用及藥物本身的性質(zhì)等各種因素，最大限度地發(fā)揮療效，減小毒副作用；最大限度地提高藥物的穩(wěn)定性。2方便性要充分滿足病人尤其是老人、小孩等特殊人群的需要，最大限度地提高病人的依從性。3實用性要充分了解中藥企業(yè)的生產(chǎn)現(xiàn)狀，最大限度地滿足企業(yè)對劑型的需求。4經(jīng)濟性要充分核算生產(chǎn)本錢，最大限度地降低生產(chǎn)費用。5成熟性要充分研究擬采用劑型在技術(shù)上的成熟度，最大限度地降低因技術(shù)不成熟而給日后生產(chǎn)帶來的一系列技術(shù)難題。6新穎

19、性要充分調(diào)研同類品種或同類適應(yīng)癥藥物劑型的現(xiàn)狀，最大限度地采用一些技術(shù)含量高，有新意的劑型。總之，中藥劑型的選擇應(yīng)在尊重傳統(tǒng)組方、用藥理論與經(jīng)歷的根底上，以臨床需要、藥物性質(zhì)、藥物劑量及用藥對象為依據(jù)，并考慮生產(chǎn)條件、經(jīng)濟因素等。申報材料中12號資料應(yīng)提供具有說服力的文獻依據(jù)和或試驗資料，以充分闡述劑型選擇的科學(xué)性、合理性、必要性。三、前期工作正式制備工藝研究前的前期工作主要包括：原料的鑒定與檢驗、藥材的炮制與加工、提取工藝路線的設(shè)計。前期工作的意義：通過鑒別檢驗、炮制加工等前處理，以保證原料的質(zhì)量，從而保證優(yōu)選出的制備工藝的科學(xué)性與穩(wěn)定性，同時也保證了制劑本身的內(nèi)在質(zhì)量平安性、有效性。 1、

20、原料的鑒定與檢驗1依據(jù)三級法定標(biāo)準(zhǔn)2無法定標(biāo)準(zhǔn)原料建立標(biāo)準(zhǔn)，并按規(guī)定申報3多來源藥材的處理確定本品的來源，可以確定一個法定來源，也可以確定多個法定來源4原料標(biāo)準(zhǔn)過于簡單的情況處理制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)5含有特殊管理藥物的處理按SFDA有關(guān)規(guī)定執(zhí)行6含有瀕危物種藥材的處理有關(guān)國際公約明令制止貿(mào)易的品種一定要用代用品，不在其目錄內(nèi)的一般瀕危品種要有合法的來源渠道我國對瀕危野生藥材資源實行保護與采獵相結(jié)合的政策。瀕危野生藥材種類分級：一級瀕臨滅絕的稀有珍貴野生藥材物種，如虎骨、豹骨、羚羊角、梅花鹿茸等。二級分布區(qū)域縮小，資源處于衰竭狀態(tài)的重要野生藥材物種，如馬鹿茸、麝香、熊膽、穿山甲、蟾蜍、哈士蟆油、金錢白花

21、蛇、烏梢蛇、蘄蛇、蛤蚧、甘草、黃連、人參、杜仲、厚樸、黃柏、血竭等。三級資源嚴(yán)重減少的常用野生藥材物種，如川伊貝母、刺五加、黃芩、天冬、豬苓、龍膽草、防風(fēng)、遠(yuǎn)志、胡黃連、肉蓯蓉、秦艽、細(xì)辛、紫草、五味子、蔓荊子、訶子、山茱萸、石斛、連翹、羌活等。一級品種制止采獵二、三級品種實行采藥證制度，不得在制止采獵區(qū)、制止采獵期及采用禁用工具采獵。(如處方中含有上述一、二、三級瀕危品，有時要求提供合法的人工種植或人工養(yǎng)殖證明) 2、藥材的炮制與加工1方法與目的要明確、規(guī)*2炮制標(biāo)準(zhǔn)要有法定標(biāo)準(zhǔn)，如中國藥典或炮制規(guī)*3無法定炮制標(biāo)準(zhǔn)品種的處理說明所采用炮制與加工方法的科學(xué)性、可行性。 3、提取工藝路線的設(shè)計

22、要以組方的中醫(yī)藥理論為根底注意處方的君臣佐使，以成效主治及各藥味所含化學(xué)成分為依據(jù)。要從藥效、化學(xué)成分兩方面考慮方案的科學(xué)性、合理性。較大的復(fù)方制劑要盡量采用全部混合提取或局部混合提取或雙提法，局部混合提取是根據(jù)藥物所含化學(xué)成分類別(如揮發(fā)油類、苷類、黃酮類、生物堿類、有機酸類、多糖類等)分類提取的方法。設(shè)計前必須查閱各藥味化學(xué)、藥效、臨床等文獻，進展全面細(xì)致的分析，同時還要考慮新藥類別及生產(chǎn)條件和經(jīng)濟指標(biāo)等，要對擬采用的工藝路線、工藝條件進展可行性分析，必要時還要進展預(yù)試驗。四、提取純化工藝研究提取純化工藝研究的總原則提取純化工藝條件的選擇提取純化工藝研究評價指標(biāo)提取純化工藝研究常見問題 1

23、、提取純化工藝研究的總原則1以保證平安、有效為目的，以保存有效成分，去除無效成分、有害成分為目標(biāo)。同時還要兼顧到環(huán)保、本錢及大生產(chǎn)中的可操作性。2是在傳統(tǒng)用藥經(jīng)歷和已有研究工作根底上的再研究和再提高，應(yīng)根據(jù)中醫(yī)臨床用藥經(jīng)歷和組方特點，結(jié)合制劑成型要求、生產(chǎn)設(shè)備條件、環(huán)保要求等進展研究，制定出具體的工藝、方法和條件。3所優(yōu)選出的工藝應(yīng)具有科學(xué)性先進性、合理性及實際生產(chǎn)的可操作性。 2、提取純化工藝條件的選擇原則：1科學(xué)性所設(shè)計的工藝要能最大程度地提出并保存有效成分，盡可能地去除雜質(zhì)。2合理性所確定的工藝應(yīng)該經(jīng)濟、適用，性價比最高。3可操作性所確立的工藝技術(shù)要成熟，重現(xiàn)性要好，符合國情，大多數(shù)符合

24、GMP要求的中藥生產(chǎn)企業(yè)均能生產(chǎn)。有關(guān)問題的說明：工藝路線初步確定后，對采用的工藝方法應(yīng)進展科學(xué)、合理的試驗設(shè)計，對工藝條件進展優(yōu)選。科學(xué)的工藝方法、工藝條件與適宜的設(shè)備，對保證制劑質(zhì)量，提高提取效率與經(jīng)濟效益都是十分重要的。多數(shù)情況下，影響制劑質(zhì)量的工藝因素不是單一的，需要對多因素、多水平同時進展考察。工藝優(yōu)選時，應(yīng)采用科學(xué)、簡便、具有代表性、可量化的綜合性評價指標(biāo)與合理的方法?？记绊氈?工藝研究的前提處方組成包括用量要固定；原料質(zhì)量要穩(wěn)定、一致。2所擬定的工藝與方法應(yīng)考慮到日后能工業(yè)化大生產(chǎn)，并符合環(huán)保、勞保、經(jīng)濟等要求。3工藝優(yōu)選時，實驗操作要規(guī)*化，要固定工藝流程及所用設(shè)備包括所用藥

25、材，以保證工藝的穩(wěn)定，減少所要考察的因素、水平以外的其它因素的干擾。4對于新工藝或新材料，還應(yīng)進展工藝或材料的可行性研究，必要時，應(yīng)對所用材料的平安性進展考察，以控制可能引入的殘留物。總之，應(yīng)在獲得足以支持其平安性、可行性的情況下，方可將其用于中藥、天然藥物的研究。5研究工作要有系統(tǒng)性，既要有總體思路和方案，又要有階段性思路和方案，且環(huán)環(huán)相扣。6要防止脫離實際關(guān)起門來制定工藝。例如：提取揮發(fā)油應(yīng)優(yōu)選提取時間、飲片粒度、提取前浸泡時間等。有關(guān)揮發(fā)油要不要提取、要不要包結(jié)問題？水煎煮應(yīng)優(yōu)選加水量、煎煮時間、煎煮次數(shù)等。醇提應(yīng)優(yōu)選醇濃度、醇用量、提取次數(shù)、提取時間等。滲漉應(yīng)優(yōu)選飲片粒度、滲漉用溶媒包

26、括濃度、滲漉速度、滲漉液收集量等。樹脂精制應(yīng)優(yōu)選樹脂種類、飽和吸附容量及上樣藥液濃度、樹脂徑高比、洗脫劑種類、用量與流速等。 3、提取純化工藝研究評價指標(biāo)1化學(xué)指標(biāo)以單體成分提出率為指標(biāo)前提在提取物中能找到根本能代表該藥成效主治的單體成分，且該成分有比擬可靠、穩(wěn)定的含量測定方法；在提取物中含量較高最好萬分之五以上，一般不得小于萬分之一；另外還要能得到該成分的對照品。一般是首選處方中的主藥、貴重藥或毒劇藥中的主要成分或指標(biāo)性成分作為指標(biāo)。優(yōu)點表述清楚、直觀，評價確切，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究打好了根底。缺點技術(shù)要求高，實驗費用大，且中藥復(fù)方的成效是多成分的協(xié)同作用，很難找到*個成分的作用能完全代表該復(fù)方的

27、成效主治。以總成分提出率為指標(biāo)前提在提取物中要有與該藥成效主治根本吻合的*類總成分存在；該總成分要有穩(wěn)定、可靠的含量測定方法。優(yōu)點操作簡便，費用較低，所測數(shù)據(jù)根本上與療效有量效關(guān)系，在一定程度上能代表提取物的質(zhì)量。缺點有時專屬性不強，重現(xiàn)性較差，誤差較大。以水溶性浸出物或有機溶機浸出物為指標(biāo)前提當(dāng)無法選擇上述二種指標(biāo)時，可選擇這兩種指標(biāo)。假設(shè)以水為溶媒提取時，可直接以出固率或乙醇浸出物得率為指標(biāo)；假設(shè)以乙醇等有機溶劑為溶媒提取時，可直接以出固率或其它有機溶劑如乙醚、氯仿等浸出物得率為指標(biāo)。例如，川烏、草烏中總生物堿用不同濃度的乙醇提取，以各提取物中乙醚浸出物得率為評價指標(biāo)。優(yōu)點與單純以出固率為

28、指標(biāo)相比，該法含雜質(zhì)較少，有效成分相對較多，評價指標(biāo)與療效有直接關(guān)系，且操作簡便，費用較低。缺點指標(biāo)較粗，專屬性不強。2生物學(xué)指標(biāo)微生物指標(biāo)一些清熱解毒藥或外用消毒殺菌藥可以體外最小抑菌濃度為指標(biāo)來評價提取工藝。藥理學(xué)指標(biāo)根據(jù)該藥的成效主治，選擇*個主要的藥效學(xué)指標(biāo)來評價提取工藝。該法要注意所選指標(biāo)應(yīng)簡單易行、科學(xué)客觀。3幾種不同類型制劑中提取純化工藝研究評價指標(biāo)的選擇有效成分或有效部位群制劑可以直接選擇與其療效有關(guān)的有效成分或和有效部位的得率、純度作為評價指標(biāo)。對于有效部位群制劑，由于其中可能存在的多種成分的差異，以及可能存在的多類有效部位的差異，有可能對制劑的平安性、有效性及穩(wěn)定性產(chǎn)生影響

29、，因此，如何保證各類有效部位中成分的根本穩(wěn)定應(yīng)在別離純化研究中得到充分重視。復(fù)方制劑由于不同品種其根底研究背景各不一樣，因此，需要視具體情況而定。評價指標(biāo)的選擇原則：用該評價指標(biāo)所選擇的工藝應(yīng)是能真正反映該處方或藥味療效的最正確工藝。由于復(fù)方制劑成分的復(fù)雜性，單一的化學(xué)成分難以代表制劑的成效及量效關(guān)系，可以選擇有代表性的多個成分作為指標(biāo)進展評價或選擇一個成分再加一個浸出物指標(biāo)。由于大多數(shù)中藥新藥是在傳統(tǒng)用藥平安、有效的根底上進展開發(fā)的，因此，應(yīng)充分重視傳統(tǒng)用藥經(jīng)歷。 4、提取純化工藝研究常見問題1未充分查閱文獻2未考慮傳統(tǒng)用藥經(jīng)歷3未充分了解復(fù)方制劑的核心內(nèi)容：提取工藝路線設(shè)計的根底是對處方進

30、展分析，即對處方所涉及的中醫(yī)藥理論君臣佐使、功能主治及各藥味的四氣五味、歸經(jīng)、有毒無毒、炮制與否、炮制目的和方法等進展系統(tǒng)分析。4對提取溶媒的選擇重視不夠5未充分考慮大生產(chǎn)的可行性6篩選工藝條件時，未通盤考慮工藝路線。7對工藝條件先入為主，在試驗與評價時，出現(xiàn)人為偏差。8試驗方法與評價指標(biāo)選擇不當(dāng)常見的有以下一些情況：僅以*一可測成分作指標(biāo)，可能導(dǎo)致與整個處方的功能主治相脫節(jié)。僅考慮*一可測成分的得率，可能導(dǎo)致活性更強的成分喪失或破壞。指標(biāo)成分選擇不當(dāng)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移率偏低，影響對工藝的正確評價，也可能使其它有效成分喪失。五、濃縮枯燥工藝研究根據(jù)制劑要求，按物料的性質(zhì)及影響濃縮、枯燥效率的因素，選擇

31、*一適宜的濃縮、枯燥方法，并優(yōu)選出最正確工藝條件和參數(shù)，使所得物料到達既定的相對密度或含水量，以便于后續(xù)成型操作。濃縮、枯燥方法及條件的優(yōu)選，應(yīng)在具有相應(yīng)生產(chǎn)設(shè)備和條件的單位進展。在濃縮、枯燥工藝考察過程中，要注意保持藥物成分的相對穩(wěn)定，要注意其成分在濃縮、枯燥過程中可能受到的影響。對含有揮發(fā)性成分或熱敏性成分的藥物應(yīng)考察不同工藝條件下?lián)]發(fā)性、熱敏性成分的保存率。六、制劑成型工藝研究為了發(fā)揮藥物的最大療效，減小毒副作用，便于臨床應(yīng)用及貯存、運輸?shù)?，根?jù)藥物的性質(zhì)、用藥目的及給藥途徑，將原料藥加工制成適宜的形式，稱為劑型。制劑成型工藝研究包括：制劑處方研究制劑工藝研究1、制劑處方研究制劑處方研究

32、實質(zhì)上就是根據(jù)中間體的理化性質(zhì)與劑型的要求，篩選藥用輔料的過程品種、用量。輔料選擇的原則：滿足制劑成型的需要，同時要保證藥物的穩(wěn)定與作用特點。不與藥物發(fā)生相互作用，并保持藥物原有療效。不影響藥物的質(zhì)量檢測定性、定量最低用量原則2、制劑工藝研究制劑工藝研究是根據(jù)制劑的處方組成，將原料與輔料進展加工處理，采用科學(xué)、客觀的評價指標(biāo)，確定科學(xué)、合理的工藝過程，并對制劑處方設(shè)計進展進一步改進優(yōu)化，最終制備出各項指標(biāo)均符合制劑通則要求的終端產(chǎn)品。通過制劑處方和制劑工藝研究，最終將形成科學(xué)、實用的制劑處方與工藝過程。 3、考前須知1應(yīng)以中試或中試以上規(guī)模所得的同一批中間體進展制劑成型工藝研究。2要注意一些新

33、輔料的應(yīng)用。3要考慮到生產(chǎn)本錢和實際生產(chǎn)中的可操作性。七、中試研究中試研究中應(yīng)考慮到的問題中試研究的原則中試研究中的考前須知中試研究中常見的問題 1、中試研究中應(yīng)考慮到的問題藥品注冊管理方法等法規(guī)中與中試研究相關(guān)的技術(shù)要求中試研究的規(guī)模中試研究的批次對實驗室小試、中試、大生產(chǎn)所用設(shè)備的不同要求中試研究的質(zhì)量控制生產(chǎn)可行性和本錢核算 2、中試研究的原則中試是由實驗室小試工藝過渡到工業(yè)化大生產(chǎn)的橋梁，關(guān)系到產(chǎn)品的平安、有效、穩(wěn)定、可控，必須在小試優(yōu)選工藝根底上，嚴(yán)格按要求操作，詳細(xì)記錄中試時每道工序的工藝參數(shù)。目的：通過中試，使最終形成的制備工藝更加科學(xué)、合理。 3、中試研究中的考前須知1中試每批

34、不得少于10倍處方量，一般不少于30kg個別小處方制劑20kg也可以。2中試研究中，必須對原小試工藝進展必要的修正和完善，使之在不違背優(yōu)選結(jié)果的前提下，更加切合實際。3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的制法項下規(guī)定的工藝，應(yīng)該是在小試的根底上，經(jīng)中試放大驗證后，具有生產(chǎn)可操作性的制備工藝。4要記錄好每批中試生產(chǎn)的數(shù)據(jù)包括原輔料的采購票據(jù)、檢驗記錄、投料量、加溶媒量、提取次數(shù)和時間、半成品和成品得率、物料平衡等等，上報材料中要有此數(shù)據(jù)。5目前，申報臨床研究只要求提供一批合格中試產(chǎn)品的詳細(xì)數(shù)據(jù)，但原始記錄中應(yīng)有所有中試樣品完整的中試數(shù)據(jù)。4、中試研究中常見的問題缺少詳細(xì)的中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)或中試生產(chǎn)記錄不規(guī)*原輔料未檢驗或檢

35、驗工程不全簽名或生產(chǎn)工序的邏輯性錯誤中試規(guī)模偏小中試批次缺乏中試產(chǎn)品得率較低缺少中間體和各工藝步驟的質(zhì)量內(nèi)控數(shù)據(jù)第四章中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究主要內(nèi)容：一、概述二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)類別三、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定第一節(jié)概述 1、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的概念中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家藥政管理部門對中藥制劑的質(zhì)量，包括檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定；是由有關(guān)工程的質(zhì)量要求、質(zhì)量指標(biāo)及其分析方法所組成的一個整體；是中藥制劑生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗及監(jiān)視管理部門應(yīng)共同遵循的法定依據(jù)；凡正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥制劑均應(yīng)制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 2、制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義藥品是特殊商品，其真?zhèn)?、?yōu)劣直接關(guān)系到人民的安康與平安。要保證藥品的平

36、安、有效、穩(wěn)定、可控，必須做到有法可依，有章可循。而中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正是保證制劑質(zhì)量最具科學(xué)性和權(quán)威性的技術(shù)依據(jù)。因此，制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保障人民用藥平安、有效，促進藥物生產(chǎn)開展的一項重要措施。 3、我國目前中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀1由于歷史原因，我國許多中藥制劑沒有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或沒有法定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，無法從根本上保證中藥制劑的內(nèi)在質(zhì)量，有時還可能出現(xiàn)名稱一樣，但處方、工藝、內(nèi)在質(zhì)量不盡一樣的情況，嚴(yán)重影響了中藥制劑的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。2由于中藥自身的復(fù)雜性，大量已有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中藥制劑，其標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)水平普遍較低，達不到真正意義上的質(zhì)量控制。解放以后，尤其是近二十年來，黨和政府對中醫(yī)藥事業(yè)越來越重視

37、，我國對中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進展了一系列整頓、提高工作，取得了可喜的成績。然而，由于中藥本身的特殊性和復(fù)雜性，中藥及其制劑中大多數(shù)有效成分并不清楚，且影響中藥制劑質(zhì)量的因素很多。因此，制定出具有中藥特色，科學(xué)性強，技術(shù)先進，而又不脫離生產(chǎn)實際的切實可行的中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)既迫切而重要，又困難而刺手。這就是我國目前中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀。 4、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特性藥品的本質(zhì)屬性是平安、有效、穩(wěn)定、可控，而藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保證和評判藥品內(nèi)在質(zhì)量最科學(xué)、最權(quán)威的技術(shù)依據(jù)。為此，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須具有權(quán)威性、科學(xué)性和進展性三大特性。權(quán)威性是指藥品生產(chǎn)必須符合國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，但不排除各廠家根據(jù)自身的條件和

38、目的，在執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)的同時，還制定并執(zhí)行企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。但假設(shè)產(chǎn)品質(zhì)量*一方面的指標(biāo)處于合格的邊緣或引起*類質(zhì)量糾紛需要仲裁時，必須依法按國家藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，只有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)才最具權(quán)威性?？茖W(xué)性是指藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定，需要有足夠量的樣本和實驗次數(shù)，積累大量的數(shù)據(jù)資料，其方法確實定與限度的制定均應(yīng)有充分的科學(xué)依據(jù)，既要能到達真正意義上的質(zhì)量控制，又要符合生產(chǎn)實際。進展性是指各版藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是對藥品質(zhì)量認(rèn)識的階段性小結(jié)，即使國家標(biāo)準(zhǔn)也難免有不夠科學(xué)、不夠全面之處。隨著生產(chǎn)技術(shù)水平的提高和測試手段的改進，應(yīng)不斷對藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進展修訂和完善，增加檢測工程，改進測試方法，提高限度標(biāo)準(zhǔn)。在新藥申報過程中，由臨

39、床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)到正式國家標(biāo)準(zhǔn)，均可不斷修正和完善其內(nèi)容與方法。就連中國藥典也必須每隔幾年就要修訂再版一次，這都是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進展性的具體表達。第二節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)類別 1、國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)簡稱國家標(biāo)準(zhǔn)國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是指國務(wù)院藥品監(jiān)視管理部門SFDA所公布的中華人民*國藥典簡稱中國藥典和藥品標(biāo)準(zhǔn)又稱局頒標(biāo)準(zhǔn)。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、檢驗、供給與使用的法定依據(jù)，藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。中國藥典和局部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)由國家藥典委員會編纂出版，經(jīng)國務(wù)院批準(zhǔn)后，由國家食品藥品監(jiān)視管理局公布執(zhí)行，在全國*圍內(nèi)具有法律的約束力。根據(jù)藥品注冊管理方法的規(guī)定，新藥研究的不同階段也必須制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這些

40、標(biāo)準(zhǔn)主要包括：1臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)新藥完成臨床前的所有研究工作后，在臨床研究前，必須先獲得藥政管理部門批準(zhǔn)或認(rèn)可的一個臨時性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以控制其內(nèi)在質(zhì)量，這對保證臨床試驗的平安、有效以及得出正確的臨床試驗結(jié)果具有重要意義，也為日后正式標(biāo)準(zhǔn)的制定奠定了堅實的根底。2正式藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按現(xiàn)行藥品注冊管理方法的要求，取得生產(chǎn)批文的新藥，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)即為正式藥品標(biāo)準(zhǔn)。 2、企業(yè)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)簡稱企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是指藥品生產(chǎn)企業(yè)在執(zhí)行國家法定標(biāo)準(zhǔn)的同時，自己根據(jù)需要所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在企業(yè)內(nèi)部執(zhí)行，不具有法律的約束力，對外往往是*的。一般有兩種情況：1檢驗方法可能尚不成熟或先

41、進，但能到達*種程度的質(zhì)量控制。2企業(yè)為創(chuàng)造品牌，提高市場競爭力，在原國家標(biāo)準(zhǔn)根底上增加了一些檢測工程，或提高了限度要求，即高于法定標(biāo)準(zhǔn)的要求。第三節(jié)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定 1、制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提和原則1制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提：處方組成固定，原料質(zhì)量穩(wěn)定，制備工藝確定。處方藥味數(shù)、各藥味的用量及炮制規(guī)格、原輔料的質(zhì)量、制備工藝等是制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要依據(jù)，直接影響質(zhì)量控制方法的制定、評價指標(biāo)的選定和限度確實定。因此，在制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)前，處方組成必須固定不變，原輔料必須都有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或已制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并已優(yōu)選出適合于中試以上生產(chǎn)規(guī)模的制備工藝。在獲得真實、準(zhǔn)確的處方組成后，

42、用符合各自標(biāo)準(zhǔn)的原輔料投料，按確定的優(yōu)選工藝生產(chǎn)，在這種前提下，方可對中試或中試以上規(guī)模制得的樣品進展實驗設(shè)計和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。2制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則：科學(xué)性原則所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)既要能真正控制藥品質(zhì)量，又要使有關(guān)企業(yè)只要嚴(yán)格按此標(biāo)準(zhǔn)投料生產(chǎn)，都能符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。經(jīng)濟性原則所定方法和指標(biāo)，既要能控制藥品質(zhì)量，又要盡可能簡單、易行，降低實驗本錢?？刹僮餍栽瓌t標(biāo)準(zhǔn)中所使用的儀器要比擬普及，所采用的方法在大多數(shù)企業(yè)或?qū)嶒炇叶家袟l件進展?？傊?，最終目標(biāo)是制定出既具有中藥特色，科學(xué)性強，技術(shù)先進，又符合我國國情，不脫離生產(chǎn)實際的中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)平安有效，技術(shù)先進，經(jīng)濟合理。 2、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研

43、究的一般程序和要求1熟悉有關(guān)法規(guī)，依據(jù)法規(guī)制定研究方案。在正式開場進展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究前，必須認(rèn)真學(xué)習(xí)藥品注冊管理方法、中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求，做到有的放矢，有所為，有所不為。2根據(jù)處方組成，查閱各藥味所含主要化學(xué)成分的理化性質(zhì)及其定性鑒別、含量測定方面的文獻資料，為即將開場的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究提供參考依據(jù)。3在上述工作根底上，正式開場實驗研究，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定積累數(shù)據(jù)，提供依據(jù)。其中定性鑒別、制劑通則檢查和雜質(zhì)檢查、含量測定是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中的重點實驗內(nèi)容。4制定并起草質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案起草說明書。中藥新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)日后將成為正式的國家標(biāo)準(zhǔn)，因此，對其內(nèi)容和格式有比擬嚴(yán)格的規(guī)*化要求，它

44、不是單純的研究報告或?qū)嶒灴偨Y(jié)，而是一種技術(shù)規(guī)*，其內(nèi)容和格式可參照現(xiàn)行版中國藥典一部同類制劑的內(nèi)容和格式。納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法應(yīng)有足夠的準(zhǔn)確性、靈敏性、專屬性、重現(xiàn)性和可操作性。限度的制定既要以化學(xué)實驗為根底，又要與藥效學(xué)研究和臨床試驗結(jié)合起來綜合考慮。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的文字表述應(yīng)準(zhǔn)確無誤，簡明易懂，邏輯嚴(yán)謹(jǐn)，防止產(chǎn)生歧義或無法理解。在制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的同時，還必須編制中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案起草說明書，以對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的正文起解釋、說明作用，起草說明書的工程與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案正文一一對應(yīng)。 3、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容包括名稱、處方、制法等十余項，每一項的具體要求和書寫格式

45、可參照現(xiàn)行版中國藥典。現(xiàn)將中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容分別介紹如下。1名稱包括中文名、漢語拼音。按中藥新藥命名的技術(shù)要求，對中藥新藥進展命名，力求簡潔、明了、科學(xué)，防止亂用容易誤解、混淆或夸張成效的名稱，不應(yīng)與已有的藥品名稱重復(fù)。一般不用商品名，以免一方多名，影響臨床用藥。字?jǐn)?shù)一般不超過8個。2處方復(fù)方制劑應(yīng)列處方，單味制劑為單一藥味，故不列處方，而在制法中說明藥味及其份量。制劑中使用的藥引、輔料及附加劑一般不列入處方中，如有必要，可在制法中加以說明。處方中的藥味名稱，凡國家標(biāo)準(zhǔn)已收載的藥材，一律采用最新版國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的名稱。地方標(biāo)準(zhǔn)收載的品種與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)名稱一樣而來源不同的，應(yīng)另定名稱；地方

46、標(biāo)準(zhǔn)收載的品種與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)名稱不同而來源一樣的，應(yīng)采用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的名稱；國家藥品標(biāo)準(zhǔn)未收載的藥材，可采用地方標(biāo)準(zhǔn)收載的名稱，但應(yīng)注明來源。處方中藥味的基源均應(yīng)符合各藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。藥味的排列次序應(yīng)根據(jù)中醫(yī)理論，按君、臣、佐、使順序排列，書寫從左到右，然后從上到下。處方中藥材不注明炮制規(guī)格的，均指凈藥材干品；處方中藥材屬炮制品的，一般用括號注明，與藥典方法不同的，還應(yīng)另加說明；*些劇毒藥材生用時，冠以生字，以引起重視。處方中各藥味的量一律用法定計量單位，重量以g為單位，體積以ml為單位；全處方量應(yīng)以制成1000個最小制劑單位為準(zhǔn)，如液體制劑為1000ml；片劑為1000片；顆粒劑為100

47、0g；膠囊劑為1000粒。3制法在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制法項下，可根據(jù)優(yōu)選出的制備工藝寫出簡明的工藝全過程，對質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝應(yīng)列出控制的技術(shù)條件和工藝參數(shù)，如時間、溫度、pH值等?？记绊氈褐品☉?yīng)寫明制劑工藝的全過程，但只要在保證質(zhì)量的前提下，又不宜規(guī)定得過細(xì)，以免不切合生產(chǎn)實際。屬于常規(guī)或中國藥典已規(guī)定的炮制加工品，在制法中無需表達其具體的炮制方法，特殊的炮制加工品可在附注中表達。制法中藥材的粉末用粗粉、中粉、細(xì)粉、極細(xì)粉等表示，不列篩號。一般一個品名收載一種劑型的制法，但蜜丸可并列收載水蜜丸、小蜜丸與大蜜丸的制法；制備蜜丸的煉蜜量要考慮各地氣候、習(xí)慣等不同，應(yīng)規(guī)定一個幅度，但此幅度不應(yīng)過大，以

48、免影響用藥劑量。單味藥制劑如取原料直接打粉或直接投料，按常規(guī)方法制作，無需經(jīng)過各種處理的，可不列制法，如珍珠粉膠囊。4性狀中藥制劑的性狀主要包括形狀、大小、質(zhì)地、氣味、色澤、味道等感官特征的描述。各級藥品標(biāo)準(zhǔn)對不同制劑的性狀特征均作了相應(yīng)的規(guī)定，如中國藥典規(guī)定，牛黃解毒丸應(yīng)為棕黃色的大蜜丸，有冰片樣香氣，味微甜而后苦辛。這些性狀的規(guī)定大多是對多批樣品進展綜合考察后的經(jīng)歷總結(jié)，不一定具有十分強的專屬性和科學(xué)依據(jù)，但它對鑒別中藥制劑的真?zhèn)螀s有很大的參考價值，因為任何一個中藥制劑，只要處方組成、原料質(zhì)量和制備工藝固定不變，其成品必定有其固有的性狀特征。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀項下的內(nèi)容是根據(jù)多批樣品的共同特征進

49、展制定的。性狀項應(yīng)按除去內(nèi)包裝后的顏色、外形、氣味等依次進展描述。片劑、丸劑如有包衣的還應(yīng)描述除去包衣后的片芯、丸芯的顏色及氣味等；硬膠囊劑應(yīng)寫明除去膠囊后內(nèi)容物的色澤、形態(tài)等；丸劑如用朱砂、滑石粉或煎出液包衣，應(yīng)先描述包衣色，再描述除去包衣后丸芯的顏色及氣味等。有些中藥制劑在性狀項下還規(guī)定了一些物理常數(shù)，如折光率、比旋度、相對密度等。小試產(chǎn)品與中試放大或大生產(chǎn)的樣品，其色澤等可能不完全一致，故制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的性狀項應(yīng)以中試或大生產(chǎn)樣品為依據(jù)，并至少觀察35批樣品，根據(jù)這35批樣品的實際性狀進展客觀的描述。有的中藥制劑在貯藏期間顏色會發(fā)生改變，因此可根據(jù)實際觀察情況，制定一定的幅度*圍。中藥制劑

50、色澤如以兩種色調(diào)組合的，描述時往往以后者為主，如棕紅色，以紅色為主。色澤描述應(yīng)防止用各地理解不同的術(shù)語，如青黃色、土黃色、肉黃色、咖啡色等。外用藥及劇毒藥不描述味道。5鑒別鑒別項主要包括顯微鑒別和理化鑒別，編寫順序為：顯微鑒別、一般理化鑒別、色譜鑒別等。用于中藥制劑定性鑒別的方法必須具有專屬、靈敏、快速、簡便等特點，同時應(yīng)具有時代特色。顯微鑒別：應(yīng)突出描述易察見的特征，正文寫取本品，置顯微鏡下觀察，其后描述處方藥材的鑒別特征，所描述的每味藥材鑒別特征都用句號隔開，但不需注明是什么藥材的特征。一般理化鑒別一般鑒別反響，如中國藥典附錄中已有規(guī)定，寫上照中國藥典附錄試驗即可。樣品配成供試品溶液，分別

51、做兩項鑒別試驗時，假設(shè)兩者鑒別試驗表達較簡短，可寫在一項鑒別中；假設(shè)表達較長，又再無其他鑒別項，可先寫處理方法，然后寫溶液或濾液照下述方法試驗；如鑒別不止兩項，鑒別試驗表達較長，需分別做鑒別試驗時，可分項描述。熒光鑒別一般應(yīng)采用365nm波長的紫外光燈，寫為置紫外光燈365nm下觀察。如用其他波長紫外光燈觀察，應(yīng)在括號內(nèi)注明。色譜鑒別：薄層色譜鑒別是目前中藥制劑定性鑒別中使用最普遍，也是最重要的鑒別方法；高效液相色譜法很少直接用于中藥制劑的鑒別；氣相色譜法適宜于制劑中含揮發(fā)性成分的藥材的鑒別。需鑒別的藥味屬藥典收載品種，一般應(yīng)盡可能采用與藥材一樣的條件進展薄層色譜鑒別，描述也應(yīng)統(tǒng)一。當(dāng)有干擾，

52、或雖無干擾，但在同一薄層板上可實現(xiàn)同時檢出幾味藥時，也可采用其他條件。薄層色譜鑒別中如利用上項鑒別剩余的供試品溶液，可不再重復(fù)寫出其供試品溶液的制備方法，此時，應(yīng)先寫對照品或?qū)φ账幉娜芤旱闹苽浞椒?，再寫吸取鑒別項下的供試品溶液與上述對照品或?qū)φ账幉娜芤焊鱨；而用上項鑒別的濾液溶液或藥渣，再進展處理后才制成供試品溶液的，應(yīng)首先描述其處理方法。除以上一些常規(guī)的中藥制劑定性鑒別方法外，隨著中藥現(xiàn)代化進程的加快，近幾年又產(chǎn)生了中藥原藥材與中藥制劑指紋圖譜鑒別技術(shù)。它是運用現(xiàn)代分析技術(shù)對中藥化學(xué)信息以圖形圖像的方式進展表征，并加以描述的一門高新技術(shù)。中藥指紋圖譜能根本全面反映中藥所含化學(xué)成分的種類與數(shù)量

53、，進而反映中藥的內(nèi)在質(zhì)量，尤其在現(xiàn)階段中藥有效成分絕大多數(shù)還沒有明確的情況下，采用這一技術(shù)能有效地表征中藥的內(nèi)在質(zhì)量。6檢查主要包括制劑通則檢查和雜質(zhì)檢查。在檢查項中應(yīng)先描述制劑通則規(guī)定以外的檢查工程，再寫上其他應(yīng)符合劑項下有關(guān)的各項規(guī)定。制劑通則規(guī)定的檢查工程要列出具體數(shù)據(jù)的，或制劑通則規(guī)定以外的檢查工程，其描述次序一般為相對密度、pH值、乙醇量、總固體、枯燥失重、水不溶物、酸不溶物、重金屬等。如對制劑通則中*項檢查有特殊規(guī)定的，應(yīng)予以說明，如小金丸可寫除溶散時限不檢查外，其他應(yīng)符合丸劑項下有關(guān)的各項規(guī)定。中藥制劑中的雜質(zhì)檢查工程，包括一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)，應(yīng)根據(jù)處方組成、制備工藝、劑型及臨床

54、應(yīng)用等具體情況而定。7浸出物測定在確定無法建立含量測定時，可暫定浸出物測定作為質(zhì)量控制指標(biāo)，但必須具有針對性和控制質(zhì)量的意義；凡收載含量測定項，可不規(guī)定此項，但含量測定限度低于萬分之一的，可增加一個浸出物測定。浸出物測定是根據(jù)劑型和品種的需要，按照現(xiàn)行版中國藥典浸出物測定的有關(guān)規(guī)定，選擇適當(dāng)?shù)娜軇┖头椒ㄟM展測定，并規(guī)定限幅度指標(biāo)。8含量測定包括含量測定的方法及條件，對照品溶液和供試品溶液的制備方法，以及含量測定限度規(guī)定。9功能與主治中藥制劑功能要以中醫(yī)術(shù)語描述，力求簡明扼要，且要突出主要功能，使之能指導(dǎo)主治，并與主治相銜接。先寫功能，后寫主治，中間以句號隔開，并以用于二字連接。10用法與用量包

55、括用法，一次用量及一日使用次數(shù)。用法如用溫開水送服的內(nèi)服藥，則直接寫口服，如需用其他方法送服的應(yīng)寫明。除特殊需要外，一般不特地寫明飯前或飯后服用。用量系指常人有效劑量；兒童使用或以兒童使用為主的中藥制劑，應(yīng)注明兒童劑量或不同年齡兒童劑量。毒劇藥要注明極量。11注意包括各種禁忌，如孕婦或其他疾患和體質(zhì)方面的禁忌、飲食禁忌等。如該藥為毒劇藥，還需在此特地注明。12規(guī)格規(guī)格的寫法有以重量計、以裝量計、以標(biāo)示量計等。以重量計如散劑、顆粒劑注明每瓶或每袋的重量；以裝量計如膠囊劑、丸劑、片劑、液體制劑，注明每瓶的裝量；以標(biāo)示量計如片劑，注明每片的含量。同一品種有多種規(guī)格時，量小的在前，依次排列。規(guī)格單位

56、0.1g以下用mg，0.1g以上用g；液體制劑用ml。13貯藏系指對中藥制劑貯存與保管的根本要求。根據(jù)制劑的特性，注明保存的條件和要求。除特殊要求外，一般品種可注明密封；需在枯燥處保存，又怕熱的品種，加注置陰涼枯燥處；遇光易變質(zhì)的品種要加避光二字。 4、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明在制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同時，還必須編寫中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明書，以逐項對中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的正文局部加以說明和解釋，有助于判斷所制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性及各種檢測方法的科學(xué)性、可靠性。中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明書不是中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的簡單重復(fù)，而是重點闡述列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文中每一項內(nèi)容的理由和依據(jù)等。1名稱主要解釋命名的依據(jù)。

57、2處方說明該藥的處方來源依據(jù)與方解君、臣、佐、使。處方中如有中國藥典未收載的炮制品，應(yīng)詳細(xì)說明炮制方法及炮制品的質(zhì)量要求。3制法說明制備工藝全過程每一步驟的意義，解釋關(guān)鍵工藝的各項技術(shù)要求的含義及相關(guān)半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，列出在工藝研究過程中各種技術(shù)參數(shù)及方法的比照數(shù)據(jù)，闡述最終選定的制備工藝及技術(shù)條件的理由。4性狀闡述在性狀描述中需要說明的問題。列出假設(shè)干批中試或大生產(chǎn)樣品的性狀結(jié)果，闡述正文中性狀項的制定依據(jù)。5鑒別詳細(xì)寫出定性鑒別的實驗過程和實驗內(nèi)容，闡述中藥制劑定性鑒別項選定的原則及依據(jù)，以確保中藥制劑鑒別項的科學(xué)、合理。原則上處方中各藥味均應(yīng)進展定性鑒別研究，根據(jù)研究情況，選擇重現(xiàn)性好、

58、專屬性強的工程列入標(biāo)準(zhǔn)正文中。首選君藥、貴重藥、毒性藥建立鑒別項。因鑒別特征不明顯，或處方中用量較小而不能檢出者應(yīng)在起草說明中予以說明。一般理化鑒別和色譜鑒別需列陰性對照試驗結(jié)果，以證明其專屬性，并提供至少3批樣品的試驗結(jié)果，以證明其重復(fù)性和穩(wěn)定性。藥典未收載的試液，應(yīng)注明配制方法及依據(jù)。在起草說明中，應(yīng)提供詳細(xì)的定性鑒別研究過程和研究內(nèi)容，包括最后納入或未納入正式標(biāo)準(zhǔn)中的研究內(nèi)容，且要附原始圖譜、原始照片等原始材料。如顯微鑒別的粉末特征墨線圖或照片(注明放大倍數(shù))；薄層色譜照片；其他色譜法的色譜圖(包括陰性對照圖譜)。色譜圖及照片均要求清晰、真實。指紋圖譜需有足夠的實驗數(shù)據(jù)和依據(jù)，確認(rèn)其有良

59、好的重現(xiàn)性與可靠性。6檢查中藥制劑檢查工程參照現(xiàn)行版中國藥典附錄各有關(guān)劑型制劑通則項下規(guī)定的檢查工程和必要的其他檢查工程進展檢查。如有與制劑通則中*項檢查要求不同的，要說明理由，并列出具體數(shù)據(jù)或結(jié)果。如還有制劑通則以外的檢查工程，要說明所增加檢查工程的理由，并寫出具體方法及實驗數(shù)據(jù)。凡未列入正文中的檢查工程研究，也應(yīng)提供方法及檢測數(shù)據(jù)。藥典未收載的劑型可另行制定檢查工程，但要說明所列入的每項檢查的理由，并列出實驗數(shù)據(jù)與結(jié)果。中藥制劑所用藥材均應(yīng)是經(jīng)檢驗符合規(guī)定的藥材，故一般制成制劑后不再作總灰分等檢查。但新藥需作重金屬、砷鹽等有害物質(zhì)的檢查，要提供所檢測的數(shù)據(jù)，必要時，將重金屬、砷鹽列入正文檢

60、查工程中。假設(shè)重金屬含量不超過10g/g，砷鹽含量不超過2g/g時，一般可不列入正文檢查工程中。其他雜質(zhì)檢查工程應(yīng)根據(jù)處方組成、劑型等具體情況而定，是否納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文中，視其含量及是否屬于毒劇藥材中的毒性成分等因素而定。中藥制劑檢查項中所規(guī)定的限度指標(biāo)如重金屬、砷鹽或甲醇等要有足夠的實驗數(shù)據(jù)，至申報生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，必須至少積累10批次20個數(shù)據(jù)指標(biāo)，將限度指標(biāo)列入正文中。雜質(zhì)檢查所需對照品的純度要求根本和含量測定用對照品一樣。7浸出物測定在起草說明中，必須說明規(guī)定該工程的原因，列出實測數(shù)據(jù)，比擬各種浸出條件對浸出物量的影響，解釋所采用溶劑和方法的理由及制定浸出物限(幅)度的依據(jù)。8含量測定