溶栓藥物的臨床應用

1、溶栓藥物的臨床應用概 述血栓性疾病是嚴重危害人類健康的疾病之一。常見的有急性心肌梗死、腦血栓、下肢深靜脈血栓、肺動脈血栓栓塞、下肢動脈血栓栓塞等。據WHO統(tǒng)計，全世界每年死于血栓性疾病的人數約2600萬。我國每年心血管疾病死亡者占因病死亡總人數的40.7%。溶栓治療被認為是治療血栓性疾病最為有效的方法。溶栓機制血液中有2種纖溶酶原激活劑（ PA）血管內皮細胞的組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）由腎細胞分泌的單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑（scu-PA）在PA的作用下，纖溶酶原（Pg）轉變?yōu)槔w溶酶（Pm），Pm將血凝塊上不溶性纖維蛋白降解為可溶性產物，從而使血栓溶解。溶栓藥物的發(fā)展應用藥物使纖維蛋白凝塊

2、溶解的療法稱為纖溶療法或溶栓療法。溶栓藥物又稱為纖維蛋白溶解藥，可激活Pm而促進溶栓，現已廣泛用于臨床血栓性疾病的治療。按其發(fā)展過程可大致分為3代：第一代：鏈激酶（SK）、尿激酶（UK）第二代：重組組織型纖溶酶原激活劑（t-PA），阿替普酶 重組單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑（rscuPA）第三代：瑞替普酶（rPA）、替奈普酶（TNK-tPA）等第一代溶栓劑可以直接或間接激活纖溶酶原使之轉變?yōu)榫哂腥芩ɑ钚缘睦w溶酶溶解纖維蛋白，達到溶栓目的。此類藥物溶栓力強，但缺乏溶栓特異性，在溶解纖維蛋白的同時將血中的纖維蛋白原降解，從而導致出血等嚴重不良反應。 鏈激酶(Streptokinase，SK) 尿激酶

3、(Urokinase，UK)鏈激酶(Streptokinase，SK)具有間接的纖溶酶原激活作用，使纖溶酶原轉化為有活性的纖溶酶從而使血栓溶解。1933年Tillet和camer報道了鏈球菌可釋放一種能使血塊溶解的物質。1959年Flecher首次將鏈球菌培養(yǎng)液的提取物SK用于治療急性心肌梗死。SK是單鏈蛋白，分子量為47502kD，幾乎無或沒有內在的酶活性。它不直接激活纖溶酶原，而是以1：1的分子比例與纖溶酶原形成復合物，后者再催化纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶。其缺點是具有抗原性，易誘發(fā)變態(tài)反應，且容易引發(fā)全身纖溶亢進。尿激酶(Urokinase，UK)UK尿激酶是從尿中提出的一種蛋白水解酶，亦可由

4、人腎細胞培養(yǎng)制取，無抗原性。靜脈推注后迅速由肝臟代謝，半衰期約15 min，肝腎功能損害者半衰期延長。UK可直接作用與內源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，能催化裂解纖溶酶原或纖溶酶，后者不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環(huán)中的纖維蛋白原，凝血因子v和凝血因子等，降低血粘度，提高二磷酸腺苷(ADP)酶活性，抑制ADP誘導血小板聚集，改善微循環(huán)第二代溶栓藥它是一種主要由血管內皮細胞產生的絲氨酸蛋白酶，對人體無抗原性，能選擇性的與血栓表面的纖維蛋白結合，結合后的復合物對纖溶酶原有很高的親和力，可在局部有效地使纖溶酶原轉化為纖溶酶而起到溶解血栓的，過多的纖溶酶則被血漿中的抗纖溶酶系統(tǒng)抑制。選擇性地與血栓的纖維蛋

5、白結合，不增加全身纖溶亢進，具有一定程度的溶栓特異性，其溶栓作用大于UK和SK。rt-PA全身溶栓作用不明顯，溶栓作用局限于血栓形成部位，特異性更強。它對血液循環(huán)系統(tǒng)中纖溶酶原的激活作用比UK弱，因此引起出血并發(fā)癥的危險性相對較小。不良反應少，但體內半衰期短（大約35min），需短時間內大量持續(xù)給藥，有潛在引起顱內出血的危險性、價格較貴等缺點。 重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA），阿替普酶 重組單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑（rscuPA）第三代溶栓藥物應用利用基因工程技術、蛋白質技術和單克隆抗體對第一代和第二代溶栓藥物進行改造，通過對某些特定氨基酸殘基的改變和某些特定結構域的刪除，在特異性、

6、半衰期、溶栓效率及減少顱內出血等方面進行改進和提高。瑞替普酶（rPA）：是一種單鏈無糖基化的t-PA缺失突變體，能自由地擴散到血凝塊中，促使Pg轉化為有活性的PM，以降解血栓中的纖維蛋白，發(fā)揮溶栓作用。其半衰期較長，為1216min。在體外rt-PA與纖維蛋白的結合力很低，但在體內對纖維蛋白具有選擇性，是一種長效、專一性強的溶栓藥物。 目前第3代溶栓藥缺乏大規(guī)模、前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，還未廣泛應用于臨床。溶栓藥物的新進展天然來源的溶栓藥物葡激酶（SaK）： 是金黃色葡萄球菌分泌的一種含有136個氨基酸殘基的多肽，作用機制與SK相似。吸血蝙蝠唾液纖溶酶原激活劑（ DSPAal）

7、 是從南美吸血蝙蝠唾液中分離的纖溶酶原激活物，在其家族中溶栓特性最好，溶栓能力與t-PA相同，但纖維蛋白特異性更高。與SK一樣，有抗原性，在動物體內有抗體形成，但無變態(tài)反應。本品可通過重組技術在哺乳動物細胞生產，已經進入臨床試驗期。蚓激酶（LK） 是從蚯蚓體內提取的多酶組分，直接降解血中纖維蛋白原及激活Pg為Pm，刺激血管內皮細胞釋放t-PA。蛇毒酶類 蛇毒中廣泛存在著能直接間接溶解纖維蛋白（原）的酶類。根據其作用機制、分子結構等的不同，分為類凝血酶、Pm及PA等。蛇毒纖溶酶原激活劑（ TSV-PA）是近年來蛇毒纖溶酶的研究重點,是我國首次發(fā)現的一種PA，具有很強的現實意義水蛭素重組PA嵌合體

8、 嵌合體是將PA不同的活性部位通過重組DNA技術進行雜交，得到性能更為優(yōu)良的PA合體。雙功抗體 將2種具有不同作用的抗體交聯(lián)或基因重組連結在一起。一個抗體針對血栓表面一種抗原決定簇，另一個抗體針對溶栓劑表面的抗原決定簇，遠離催化位點防止酶失活。雙功抗體是目前研究熱點。 抗凝、溶栓雙功能水蛭素12肽-瑞替普酶融合蛋白：水蛭素C端12肽是一個具有抗凝血酶功能的最小結構片段。運用分子設計，使水蛭素12肽通過柔性肽(Gly)3與r-PA連接形成融合蛋白，構建了表達該融合蛋白的工程菌Ecoli。它具有良好的抗凝纖溶雙功能，更長的作用半衰期，選擇性高，全身出血副作用小，分子質量小，該融合蛋白具有成為新一代

9、溶栓藥的潛力。抗體靶向溶栓劑 運用分子生物學理論和基因工程技術，對現有的溶栓劑分子進行重組和修飾，通過增加纖維蛋白結合位點或將溶栓劑與特異性抗體連接，構建了很多新型的靶向溶栓劑。抗體靶向技術具有纖維蛋白特異性，對配體的親和力更高，可以親和血栓中纖維蛋白之外的成分等優(yōu)點。導向溶栓劑是目前研究的一個熱點，大多數研制品還處于臨床前階段。理想的溶栓藥物 應該具有安全、有效、給藥方便、特異性強、半衰期長、能溶解陳舊血栓、復發(fā)率低、無出血等不良反應、價格合理等特點。20 mg alteplase (Actilyse, Boehringer-Ingelheim,Ingelheim am Rhein, Germany) diluted in 500 mL 0.9%NaCl was given at 001 mg/kg per h for aximum 96 h,and the maximum dose was 20 mg/24 h. Unfractionated heparin was given simultaneously as a continuous intravenous infusion and the dose was adjusted to keep activated partial thrombo plas