疾病分子機(jī)制

1、關(guān)于疾病的分子機(jī)制第一張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞生命現(xiàn)象的物質(zhì)基礎(chǔ)是各種生命活動(dòng)所必需的分子，尤其是生物大分子。任何病因引起的細(xì)胞損害都源于它們破壞這些生物大分子的結(jié)構(gòu)和功能，表現(xiàn)為基因結(jié)構(gòu)和表達(dá)的異常，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的異常，細(xì)胞間信息傳遞紊亂，細(xì)胞識(shí)別功能障礙等。第二張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/9分子病（molecular disease)：由于DNA遺傳變異引起的一類以蛋白質(zhì)分子（如酶蛋白、結(jié)構(gòu)或功能蛋白、受體蛋白等）異常為特征的疾病?；虿?(gene disease)：由基因本身突變、缺失或其表達(dá)調(diào)控障礙引起的疾病。包括單基因及多基因病。第

2、三張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月一、基因病分類單基因病多基因病獲得性基因病第一節(jié) 基因病概述第四張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/9單基因病由單個(gè)基因缺陷引發(fā)的疾??；目前已發(fā)現(xiàn)六千多種；多數(shù)為顯性遺傳（地中海貧血、家族性腸息肉等）；有些為隱性遺傳（苯丙酮尿癥、侏儒癥、白化病、先天聾啞等）；有的致病基因位于性染色體上（杜興氏癥、血友病、蠶豆病等）。第五張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/9惡性腫瘤、高血壓、冠心病、糖尿病、哮喘、骨質(zhì)疏松癥、原發(fā)性癲癇、風(fēng)濕病、免疫性疾病等，對(duì)人來健康危害較大，已成為導(dǎo)致死亡的主要因素；主要涉及兩個(gè)以上基因的結(jié)構(gòu)或表

3、達(dá)調(diào)控的改變；（或等同或主次）多基因病的發(fā)生也受生活方式、飲食結(jié)構(gòu)、自然環(huán)境、年齡等多種環(huán)境因素影響；發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)；多基因病第六張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/9由病原微生物感染引起的，不會(huì)遺傳；大多數(shù)是病原微生物基因與人體基因相互作用的結(jié)果，如AIDs，病毒性肝炎等。獲得性基因病第七張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/9二、基因突變突變（mutation）是指遺傳物質(zhì)發(fā)生的可遺傳的變異。突變熱點(diǎn)（hot spots of mutation）:DNA分子上某些堿基發(fā)生突變的頻率高于平均數(shù)?；?突變可以發(fā)生在個(gè)體發(fā)育和體

4、細(xì)胞或生殖細(xì)胞周期的任何階段。體細(xì)胞發(fā)生突變，這種變異只在體細(xì)胞中傳遞。生殖細(xì)胞發(fā)生突變，顯性：通過受精卵直接遺傳給后代并在子代中表現(xiàn)出來；隱性：效應(yīng)被其等位基因所遮蓋。 第一節(jié) 基因病概述第八張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/9第一節(jié) 基因病概述基因突變類型染色體錯(cuò)誤配和不等交換堿基置換突變移碼突變和整碼突變第九張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/9（一）堿基置換突變嘌呤-嘌呤 嘧啶-嘧啶嘌呤-嘧啶自然界中轉(zhuǎn)換突變多于顛換突變。第一節(jié) 基因病概述轉(zhuǎn)換（transition）顛覆（transversion）第十張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月202

5、2/8/9 DNA GCA GCG GCC 轉(zhuǎn)錄 轉(zhuǎn)錄 mRNA CGU CGC CGG 翻譯 翻譯 翻譯 多肽鏈 精氨酸 精氨酸 精氨酸TransversionAGTransition GC由于堿基置換，導(dǎo)致氨基酸的影響，可產(chǎn)生如下后果：同義突變（same-sense or synonymous mutation）不影響所編碼的氨基酸。其存在能減輕堿基置換給生物機(jī)體帶來的不利影響。 第十一張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月 DNA ACG ATG AAG 轉(zhuǎn)錄 轉(zhuǎn)錄 轉(zhuǎn)錄 mRNA UGC UAC UUC 翻譯 翻譯 翻譯多肽鏈 半胱氨酸 酪氨酸 苯丙氨酸TransitionCTTra

6、nsversionT A 如果錯(cuò)義突變不影響蛋白質(zhì)或酶的生物活性，不出現(xiàn)明顯的表型改變（效應(yīng)），稱為中性突變（Neutral mutation）。2. 錯(cuò)義突變 (missense mutation)一個(gè)氨基酸被另一個(gè)氨基酸取代，產(chǎn)生異常蛋白質(zhì)，或部分降低活性的酶，有的不影響酶或蛋白質(zhì)的活性。第十二張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 無義突變 (non-sense mutation) 單個(gè)堿基置換導(dǎo)致終止密碼子提前出現(xiàn)。合成的肽鏈縮短，蛋白質(zhì)大多失活。4. 終止密碼突變 （termination codon mutation） 終止密碼突變?yōu)榫幋a氨基酸的密碼子，形成延長的異常肽鏈。第

7、十三張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/9 單純 6 谷纈，產(chǎn)生HbS病，造成死亡。 第6位谷纈， 第73位天冬氨酸天冬酰胺； Hb Harlem臨床癥狀較輕，其原因是73突變抑制了6 突變的有害效應(yīng)。Hb Harlem是鏈5. 抑制基因突變（suppressor gene mutation）在基因內(nèi)部不同位置上的不同堿基發(fā)生了兩次突變，其中一次抑制了另一次突變的遺傳效應(yīng)。（Hb Harlem 單純6位Glu-Val可導(dǎo)致HbS病，致死。而73位天冬氨酸-天冬酰胺，抑制了6位突變的有害效應(yīng)。）第十四張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）移碼突變（frame-shift

8、 mutation）DNA鏈上插入或丟失1個(gè)、2個(gè)甚至多個(gè)堿基，導(dǎo)致編碼發(fā)生相應(yīng)的改變。這種移碼造成的肽鏈可能延長或縮短。如果DNA鏈的密碼子之間插入或丟失一個(gè)或幾個(gè)密碼子，合成的肽鏈增加或減少一個(gè)或幾個(gè)氨基酸，其他氨基酸順序不變，稱為整碼突變（codon mutation）。第一節(jié) 基因病概述第十五張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/9（三）染色體錯(cuò)誤配對(duì)不等交換減數(shù)分裂期間，同源染色體間的同源部分發(fā)生聯(lián)會(huì)和交換，如果聯(lián)會(huì)時(shí)配對(duì)不精確，會(huì)發(fā)生不等交換，造成一部分基因缺失和部分基因重復(fù)。這種突變常用于解釋大段核苷酸的丟失和重復(fù)。第一節(jié) 基因病概述第十六張，PPT共五十頁，創(chuàng)作

9、于2022年6月2022/8/920世紀(jì)初到80年代，由于技術(shù)限制，生物大分子缺陷所導(dǎo)致的疾病的早期研究成果基本上來自于對(duì)單基因罕見遺傳性疾病的研究，這些研究為常見病的分子機(jī)制的研究打下了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，并開發(fā)和積累了相應(yīng)的技術(shù)能力。這些疾病中最常見的包括： 代謝酶類缺陷 血紅蛋白病 其他基因缺陷導(dǎo)致的疾病第二節(jié) 單基因病的發(fā)病機(jī)制第十七張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/9單基因病的特點(diǎn)：易于通過生化手段分析常具有組織特異性易于推斷其可能的致病蛋白的特點(diǎn)遺傳單純性使得研究在缺少技術(shù)儲(chǔ)備的條件下可以獲得重要成果。第二節(jié) 單基因病的發(fā)病機(jī)制第十八張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于202

10、2年6月2022/8/9常見單基因病疾病名稱 發(fā)病頻率( ) 遺傳方式 致病基因 典型癥狀血友病A 0.1 X連鎖 凝血因子 不規(guī)則出血血友病B 0.03 X連鎖 凝血因子 不規(guī)則出血杜氏肌營養(yǎng)不良 0.3 X連鎖 肌營養(yǎng)因子 肌萎縮貝氏肌營養(yǎng)不良 0.05 X連鎖 肌營養(yǎng)因子 肌萎縮脆性X綜合征 0.5 X連鎖 FMR1 智力障礙舞蹈病 0.5 常染色體顯性 舞蹈病因子 癡呆神經(jīng)纖維 0.4 常染色體顯性 NF-1,2 癌變珠蛋白生成障礙性貧血 0.05 常染色體隱性 珠蛋白基因簇 貧血鐮刀細(xì)胞貧血 0.1 常染色體隱性 珠蛋白基因 貧血, 局部缺血苯丙酮酸尿 0.1 常染色體隱性 苯丙氨酸

11、羥基化酶 無苯丙酮酸代謝能力囊性纖維化 0.4 常染色體隱性 CFTR 進(jìn)行性肺損傷及其他第十九張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月一、代謝酶類缺陷（一）苯丙酮尿癥 1934年發(fā)現(xiàn)，患兒智力低下，尿中含有大量苯丙酮酸，認(rèn)為可能與苯丙氨酸代謝酶類缺陷有關(guān)。1953年，證明是由于苯丙氨酸羥化酶缺陷引起。苯丙氨酸羥化酶基因被克隆，發(fā)現(xiàn)酶缺陷的主要原因是基因的錯(cuò)義突變、缺失、剪接突變。治療：早期可通過控制苯丙氨酸的攝入量來緩解。第二節(jié) 單基因病的發(fā)病機(jī)制第二十張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/9蛋白質(zhì)苯丙氨酸酪氨酸3、4-二羥苯丙氨酸黑色素苯丙酮酸苯丙酮尿 苯丙氨酸羥化酶缺乏（

12、苯丙酮尿癥）腎酪氨酸酶缺乏（白化?。?苯丙氨酸代謝圖解發(fā)育障礙第二十一張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月【Clinic symptom】 雜合子患者，正常情況下體癥并不明顯，但在某些誘導(dǎo)因子（氧化劑類藥物或感染）作用時(shí)，溶血出現(xiàn)加劇。屬于X性連鎖遺傳病。 Chromoseme XXq28qp G6PD位于Xq28，基因占有18.5kb的區(qū)域，編碼的成熟 mRNA長度 2269 bp，翻譯出的肽鏈約59KD?！綧echanism】 基因的點(diǎn)突變 G6PD缺陷 溶血一、代謝酶類缺陷（二）葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷 第二節(jié) 單基因病的發(fā)病機(jī)制第二十二張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于202

13、2年6月一、代謝酶類缺陷（二）葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷G6PD缺陷有400余種變異，其中56種的確切位點(diǎn)已知，大多數(shù)涉及氨基酸替代并引起酶活的部分喪失。氨基端突變癥狀較輕，羧基端突變酶活喪失較多。如果這個(gè)重要的代謝酶活性完全喪失，個(gè)體將不可能正常發(fā)育到出生。2022/8/9第二節(jié) 單基因病的發(fā)病機(jī)制第二十三張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月二、血紅蛋白病是一類典型的單基因突變作為病因最好的例證。作為病例其有利之處在于：基因及其基因位點(diǎn)明確。血紅蛋白 (hemoglobin, Hb)其分子所涉及到的兩個(gè)主要基因座位上，至少已證明有超過500種不同類型的基因突變，其中90%以上

14、屬于單核苷酸突變。這些突變引起了許多完全不同的表型：鐮狀細(xì)胞貧血、高鐵血紅蛋白血癥珠蛋白生成障礙性貧血第二節(jié) 單基因病的發(fā)病機(jī)制第二十四張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/9二、血紅蛋白病（一）血紅蛋白分子及其基因第二節(jié) 單基因病的發(fā)病機(jī)制血紅蛋白珠蛋白血紅素2鏈2鏈有功能的血紅蛋白分子：將氧氣從肺泡帶到各種組織。第二十五張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/9二、血紅蛋白病（一）血紅蛋白分子及其基因第二節(jié) 單基因病的發(fā)病機(jī)制基因簇，16pterp13.2-LCR（ 位點(diǎn)控制區(qū)）122121基因簇，11pterp15.4-LCR（ 位點(diǎn)控制區(qū)） G A 第二十

15、六張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/9人-珠蛋白基因簇及珠蛋白基因結(jié)構(gòu)第二十七張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月人-珠蛋白基因簇及珠蛋白基因結(jié)構(gòu) 第二十八張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月基因結(jié)構(gòu)：1 31 32 99 100 141基因結(jié)構(gòu)1 30 31 104 105 146第二十九張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月從胚胎到成人珠蛋白表達(dá)變化 6 12 18 24 36 出生 6 12 18 24 30 (Wk)5040302010%人類的血紅蛋白在個(gè)體發(fā)育的不同時(shí)期具有多種組成形式。第三十張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月二、血紅蛋白?。ǘ┭?/p>

16、紅蛋白變異性疾病不穩(wěn)定血紅蛋白引起的貧血過快氧化造成的高鐵血紅蛋白血癥（HbM）伴有紅細(xì)胞增多的異常血紅蛋白病鐮狀細(xì)胞病2022/8/9第二節(jié) 單基因病的發(fā)病機(jī)制在血紅素結(jié)合區(qū)域或構(gòu)象維持的關(guān)鍵氨基酸殘基， 以及亞單位結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生氨基酸替代的基因突變，導(dǎo)致Hb對(duì)氧的親和力改變。 第三十一張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月珠蛋白的血紅素口袋血紅素紅細(xì)胞過早的被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除貧血Anemia1. 不穩(wěn)定Hb引起的貧血（Anemia induced by instability of Hb） 無血紅素的珠蛋白在紅細(xì)胞內(nèi)沉積 輕者 重者 直接引起溶血任何基因突變，如果造成血紅素口袋周圍的氨基酸

17、替代或缺失，影響血紅素和珠蛋白的結(jié)合能力，都可能造成該變化。已有100多種不穩(wěn)定Hb被鑒定，其中3/4發(fā)生在珠蛋白基因。第三十二張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月 2. 高鐵血紅蛋白血癥（Methemoglobinemia, HbM） 【Clinic disease】 先天性家族性紫紺 【Mechanism】 由于血紅素口袋周圍的氨基酸殘基被替代，產(chǎn)生多出一個(gè)配位鍵，使血紅素中Fe2+過快變成Fe3+，處于脫氧狀態(tài)而不能結(jié)合氧。 第三十三張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月1種珠蛋白突變 鏈ValGlu 谷氨酸的游離羧基+ Fe2+結(jié)合 Fe3+高鐵Hb 6種珠蛋白突變 HisTyr

18、 酪氨酸側(cè)鏈羥基 + Fe2+ 穩(wěn)定的配位鍵 失去攜氧功能 Fe3+高鐵Hb第三十四張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月 Hb構(gòu)象變化和對(duì)氧親合力 能引起Hb氧親和力高的基因突變有50多種，常見基因突變類型：位于12（或21）亞基接觸面的氨基殘基發(fā)生了取代； 珠蛋白肽鏈羧基端和2，3-磷酸甘油酸結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生了氨基酸取代； 血紅素口袋四周的氨基酸被取代。 3. 伴有紅細(xì)胞增多的異常血紅蛋白病（Abnormal hemoglobin syndrome with erythrocytosis） Hb對(duì)氧親合力 氧離曲線左移 Hb釋放氧 組織缺氧 代償性RBC增多癥 RBC生成第三十五張，PPT共

19、五十頁，創(chuàng)作于2022年6月 4. 鐮狀紅細(xì)胞貧血（Sickle cell anemia） 珠蛋白第6位Glu Val ，產(chǎn)生HbS。 相對(duì)缺氧 純合子HbS HbS形成束狀結(jié)構(gòu) 合并為纖維束 RBC膜變形成為鐮狀 腹痛和肌肉、骨骼疼痛、病變組織壞死 脾臟 血液的粘滯度、低氧程度 鐮狀RBC破壞 雜合子HbS RBC內(nèi)HbS40%、RBC壽命正常，但嚴(yán)重低氧時(shí) RBC會(huì)發(fā)生鐮狀化。第三十六張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十七張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月二、血紅蛋白?。ㄈ?Hb表達(dá) 減少或缺失-地中海貧血（Mediteranean Anemia）2022/8/9第二節(jié)

20、單基因病的發(fā)病機(jī)制珠蛋白基因合成產(chǎn)物的減少，稱為+和+地中海貧血；珠蛋白產(chǎn)物的完全缺失，稱為0和0地中海貧血。第三十八張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月地中海貧血發(fā)生的分子機(jī)制 類 型 機(jī) 制 表 型 易患群體 缺失 融合蛋白 Hb Lepore:7K缺失融合蛋白 0,Lepore 意大利 珠蛋白基因缺失 619bp缺失 0 印度 RNA合成缺失 RNA剪接缺失 內(nèi)含子1剪接受位異常AGGG 0 非洲 啟動(dòng)子突變 ATA框突變：ATAAGTAA + 日本 RNA加帽位點(diǎn)異常 RNA加帽位點(diǎn)突變：AC + 亞洲 多A信號(hào)缺陷 AATAAAAACAAA + 非洲 無功能RNA 無義突變 密碼

21、子39：CAGUAG 0 地中海 密碼子16的單bp缺失：UGG GGC AAG 移碼突變 GUG AAGUGG GCA AGG UGA（終止）0 印度 改變剪接的編碼區(qū)突變 中性突變 密碼子24：GGUGGA + 非洲 錯(cuò)義突變 密碼子26：GAGAAG + 東南亞第三十九張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月基因突變類型 異常Hb 氨基酸變化 臨床特征 錯(cuò)義突變 Hb Shuangfeng 27GluLys(GAGAAG) 不穩(wěn)定Hb病 Hb S 6GluVal(GAGGUG) 鐮刀型細(xì)胞貧血 Hb Bibba 136LeuPro(CUGCCA 不穩(wěn)定Hb病 無義突變 Hb Mckees

22、 Rocks 145Tyr終止(UAUUAA) 不穩(wěn)定Hb病 終止密碼突變 Hb Constant Spring 142UAACAA- - -地貧 (延長：142Gln- -173UAA) 密碼子缺失 Hb Gun Hill 9195缺失 不穩(wěn)定Hb病 密碼子插入 Hb Grady 118與119間插入3個(gè)氨基酸 無明顯癥狀 移碼突變 Hb Tak 147UAAACU AA- 不穩(wěn)定Hb病 -158UAA(Thr) 融合突變 Hb Lepore-Boston 87(Gln)-116(His) -地貧 Hb Kenya 81(Leu)-86(Ala) -地貧第四十張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于202

23、2年6月三、其他基因缺陷導(dǎo)致的疾?。ㄒ唬?肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy, DMD）2022/8/9第二節(jié) 單基因病的發(fā)病機(jī)制杜興氏癥；DMD我國發(fā)生率1/3500，致病基因DMD已定位于Xp21.2-21.3，包含100個(gè)外顯子，覆蓋2300kb，編碼3685aa肌營養(yǎng)素：dystrophin，在橫紋肌、平滑肌、心肌細(xì)胞中表達(dá)，是細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)膜蛋白。具有4個(gè)結(jié)構(gòu)域；65%患者由于DMD基因缺失引起，提示大型基因容易受到染色體重排的影響而失活；程度較輕的貝克氏肌營養(yǎng)不良（BMD），也由于DMD基因片段缺失引起，但由于缺失未能造成下游基因讀碼框的改變，保留了下

24、游蛋白質(zhì)的部分功能。發(fā)病率可能近1/30000。第四十一張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月DMD于學(xué)齡前發(fā)?。ǘ?6歲），患兒由于肌肉萎縮、無力而導(dǎo)致行走困難，走路呈鴨行步態(tài)，腰椎前凸，從臥位站立過程中出現(xiàn)高爾斯氏征。多數(shù)伴肌肉假性肥大（并非肌肉發(fā)達(dá), 而是有脂肪組織浸潤），尤以腓腸肌突出，亦可見翼狀肩胛。患兒一般12歲前下肢癱瘓，心肌受損，20歲左右因心肌功能和呼吸能力喪失而死亡。BMD發(fā)病較晚，在約20歲發(fā)病，臨床表現(xiàn)與DMD相似，但病程緩慢，心肌很少受損，一般可以生育并活到高齡。第四十二張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月三、其他基因缺陷導(dǎo)致的疾?。ǘ?囊性纖維化（cysti

25、c fibrosis）第二節(jié) 單基因病的發(fā)病機(jī)制 囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTCR)的基因突變所致，產(chǎn)生缺陷型蛋白，致使氯離子的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，黏液在呼吸道黏膜內(nèi)淤滯，黏膜形成囊性增生，造成呼吸道堵塞；因反復(fù)感染，導(dǎo)致患者呼吸衰竭而死亡。第四十三張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月 將重組CFTCR基因cDNA-病毒載體，用涂布鼻腔、或噴霧吸入氣管及肺部等方法，轉(zhuǎn)入患者呼吸道上皮細(xì)胞中，獲得正常CFTCR基因的表達(dá)，糾正Cl轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷，減少黏液分泌。Gene therapy of CF第四十四張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月三、其他基因缺陷導(dǎo)致的疾?。ㄈ?亨廷頓?。℉untingtons disease）第二節(jié) 單基因病的發(fā)病機(jī)制舞蹈病，以緩慢起病、進(jìn)展的舞蹈病、癡呆為特征?；疾÷始s為5/10萬。 影響紋狀體和大腦皮質(zhì)；常染色體顯性遺傳病；典型在3050歲才出現(xiàn)癥狀；本病目前尚無法治愈，通常在起病后1