子宮內膜異位癥術后激素治療的現(xiàn)狀與展望

1、子宮內膜異位癥術后激素治療的現(xiàn)狀與展望朱翔翡1，陸曉媛2徐州醫(yī)學院研究生學院，江蘇徐州221002；2徐州醫(yī)學院附屬醫(yī)院婦產科，江蘇徐州221002）【摘要】子宮內膜異位癥（Endometriosis,EMT）是婦科常見病，發(fā)病率呈上升趨勢，手術治療后復發(fā)率較高。隨著對子宮內膜異位癥病因及病理的研究的日益深入，為抑制EMT的復發(fā)提供了全新的對策?，F(xiàn)就抑制EMT術后復發(fā)治療現(xiàn)狀綜述如下?！娟P鍵詞】子宮內膜異位癥術后；激素治療；綜述文獻 子宮內膜組織（腺體和間質）出現(xiàn)在子宮體以外的部分時，稱為子宮內膜異位癥（Endometriosis,EMs），簡稱內異癥1。其是一種激素依懶性疾病，臨床表現(xiàn)主要為

2、繼發(fā)性痛經、盆腔痛、盆腔包塊、性交痛、不孕等,該病具有侵襲性和復發(fā)性,成為難治之癥1-2，嚴重影響患者的生活質量。腹腔鏡手術是首選的手術方法，目前認為腹腔鏡確診、手術+藥物為內異癥的金標準治療3。其術后疼痛、不孕及復發(fā)4等一直困擾著婦科臨床醫(yī)師，本文綜述了近年研究作用于術后抑制子宮內膜異位癥復發(fā)的激素藥物。孕三烯酮孕三烯酮是具有抗孕激素、抗雌激素和抗性腺效應的19-去甲睪酮甾類藥物，有雄激素樣的活性，能阻斷下丘腦-垂體-卵巢軸的刺激，抑制促性腺激素的釋放，引起卵巢分泌功能的抑制，使血中雌激素和孕激素水平都下降，抑制異位內膜的種植、生長，使異位種植的子宮內膜萎縮5-6。其主要的副反應有不同程度的

3、體重升高，一過性的肝功能受損受損7，每月均有月經出血或突破性出血。外近來國內研究表明5、8-9，術后患者口服孕三烯酮（2.5mg/次，2 次/周，療程為6個月），價格低廉，副反應小，能顯著提高臨床療效，降低術后復發(fā)率及疼痛10，并提高其受孕率。米非司酮米非司酮通過抑制下丘腦一垂體一卵巢軸，激活炎癥因子和炎癥細胞，拮抗孕激素，加速異位內膜的凋亡、萎縮、變性和壞死，抑制對子宮內中的膜細胞分裂，減少子宮內膜中血管進一步發(fā)育，對于盆腔新種植病灶產生有著預防作用。其主要副反應有食欲下降，乏力、惡心、體重下降，低血鉀。近年來國內研究表明，患者術后口服米非司酮(10-12.5 mg/次，1次/d，療程為6個

4、月)，米非司酮試用于治療子宮內膜異位癥取得了較為肯定的療效11-12。茹敏暉13等研究表明，小劑量（5mg/次）米非司酮上述計量米非司酮能在更為有效的降低子宮內膜異位癥復發(fā)的同時降低藥物的副反應。達那唑達那唑作為一種雄激素類似物, 主要通過對下丘腦、卵巢以及垂體功能進行抑制, 從而抑制作用的發(fā)揮, 維持機體在低雌激素的水平, 導致異位內膜逐漸萎縮。P. Crosignani等14研究表明達那唑在可以緩解子宮內膜異位癥患者遠期疼痛等問題，同時降低其復發(fā)率。一般在術后第一次月經來潮的第1-3天口服，劑量約400-800mg/d,連服3-6個月。雖然其作為子宮內膜異位癥治療應用普遍，同時其副作用也極

5、為明顯，如體重增加明顯，肝功異常約20%，雄激素反應，痤瘡，多毛，溢脂，聲音改變等15。早在10多年前 M. Igarashi等16的研究指出，長期服用達那唑易誘發(fā)子宮內膜異位癥的惡變。4.短效口服避孕藥物短效口服避孕藥抑制垂體性腺FSH 和LH 分泌,進而抑制卵泡的生長和排卵,使內源性雌激素保持在卵泡早期狀態(tài)，也可直接抑制在位和異位子宮內膜的生長，減少炎癥因子的分泌，抑制排卵，抑制神經纖維過度生長及相關生長因子的表達17。于齊18研究表明，術后使用短效避孕藥物（媽富隆1片/d,療程6個月），術后復發(fā)率較單純手術患者降低19，對患者術后盆腔疼痛等緩解情況不如術后追加GnRH-a，但其價格上較后

6、者低廉，副反應較小。Vercellini等20研究指出，長期（18-36個月）使用短效口服避孕藥物較單純術后患者復發(fā)率明顯下降，但此研究未提及藥物安全性及依從性情況。因此，使用短效口服避孕藥可以抑制痛經和子宮內膜異位病灶的生長。 5.促性腺激素釋放激素激動劑5.1 單一使用促性腺激素釋放激素激動劑 GnRH-a是激素及內分泌類藥物，與體內分泌的促性腺激素釋放激素( gonadotropin- releasing hormone,GnRH)作用相同，主要通過刺激機體加速釋放促性腺激素發(fā)揮生物效應，促進垂體釋放卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和黃體生成

7、素(luteinizing hormone,LH),可通過耗竭垂體GnRH受體，引起垂體降調節(jié)作用，繼而抑制垂體分泌促性腺激素，導致卵巢的激素水平明顯下降21，出現(xiàn)人為的暫時性絕經，使子宮內膜及異位內膜萎縮，從而緩解子宮內膜異位癥的相關癥狀及預防復發(fā)22。現(xiàn)主要應用的進口GnRH-a(醋酸戈舍瑞林3.6 mg/28 d6 )和國產GnRH-a（醋酸亮丙瑞林3.75 mg/28 d 6），二者在療效及副反應上均無統(tǒng)計學差異23-25，通常從服藥第2個月開始出現(xiàn)暫時性閉經，異位病灶發(fā)生壞死、吸收，病灶體積縮小，有效地防治異位病灶的復發(fā)或者延緩復發(fā)的時間26。由于在停藥后，卵巢可以恢復排卵，并不影響

8、患者的生育功能，目前被認為是治療EMT最為有效的藥物27。5.2 GnRH-a后續(xù)用短效口服避孕藥GnRH-a易導致低雌激素癥狀(如潮熱)，骨鈣流失過快，肝功能損壞不明顯。因此，國內外學者28-29提出反向添加療法,即在使用GnRH-a第四個月時可給予反向添加提高雌激素水平,如媽富隆（每片含炔雌醇0.03mg和去氧孕烯0.15mg,）或美欣樂（每片含炔雌醇0.02mg和去氧孕烯0.15mg）均1 片/ d,，連服21d，停藥7天后重復用藥，連續(xù)用藥3個月，趙晨丹30研究表明以上兩種短效口服孕藥物均能降低其復發(fā)率，但在不良反應上媽富隆明顯低于美欣樂，這可能與雌激素作用的“窗口學說”31-33有關

9、。5.3 GnRH-a后續(xù)用左炔諾孕酮宮內節(jié)育器 GnRH-a和左炔諾孕酮宮內節(jié)育器（曼月樂）結合治療子宮內膜異位癥，目的是降低藥物不良反應發(fā)生率及該病復發(fā)。而左炔諾孕酮宮內節(jié)育系統(tǒng)是一種含有微量孕激素的節(jié)育器，只在子宮腔內對在位子宮內膜起到抑制作用,使其不能發(fā)生周期性變化和脫落而消除痛經和月經量過多的癥狀，間接達到控制子宮內膜異位癥繼續(xù)發(fā)展的目的，但左炔諾孕酮宮內節(jié)育系統(tǒng)不具備抑制卵巢功能的作用，不能使盆腔內殘留的微小病灶萎縮吸收34-35。Petta等36的一項對照實驗研究表明，GnRH-a和曼月樂聯(lián)合治療子宮內膜異位癥是較好的治療方法,近期效果明顯。許多學者37-38同樣證實了GnRH-

10、a和曼月樂疼痛癥狀，縮小卵巢子宮內膜異位囊腫體積，安全性好，副反應少，患者依從性高。因此，GnRHa聯(lián)合曼月樂序貫治療可以不僅可以降低病灶復發(fā)率，減輕盆腔疼痛，但費用上相對較為昂貴。6.展望 子宮內膜異位癥術后治療主要通過抑制雌激素的分泌，來達到抑制異位內膜病灶的生長、減輕痛經，但目前的治療均存在停藥后疾病復發(fā)等問題?，F(xiàn)今的研究已顯示，術后追加藥物治療的益處，但藥物使用的時間長短等目前的相關研究有限，各種不同治療模式的有效性、安全性以及患者依從性、經過長期治療后復發(fā)間隔時間等問題，尚需大樣本、多中心、長期隨訪的隨機對照試驗來探討，同時該疾病生物科學研究仍需更進一步研究。參考文獻：1 Burne

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