生物醫(yī)藥行業(yè)mRNA技術(shù)專(zhuān)題研究報(bào)告

1、生物醫(yī)藥行業(yè) mRNA技術(shù)專(zhuān)題研究報(bào)告01 mRNA技術(shù)平臺(tái)基石&瓶頸mRNA平臺(tái)之序列設(shè)計(jì)Enhancer & Stabilizer;修飾方法對(duì)疫苗&治療影響極大mRNA平臺(tái)之遞送系統(tǒng)：核心是特異性、穩(wěn)定遞送mRNA疫苗需要進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)發(fā)揮作用，如何將其特異性地遞送至 細(xì)胞是mRNA發(fā)揮作用的關(guān)鍵技術(shù)。mRNA平臺(tái)之遞送系統(tǒng)選擇：從魚(yú)精蛋白到 LNPs、LPPs科學(xué)家對(duì)于脂質(zhì)納米顆粒(lipid nanoparticles, LNPs )的研究已 有幾十年，更清楚其屬性和特點(diǎn)，這也是在本次新冠疫苗選擇LNPs作為載體的原因之一。mRNA平臺(tái)之遞送系統(tǒng)修飾：增強(qiáng)遞送效率盡管LNP遞送系統(tǒng)具有優(yōu)勢(shì)

2、，但未經(jīng)修飾的 LNP藥物遞送系統(tǒng) 具有明顯的局限性，例如缺乏靶向選擇性、血液循環(huán)時(shí)間短和體內(nèi)不 穩(wěn)定性。改進(jìn)的LNP配方旨在克服以上這些缺點(diǎn)?？朔庖咴訠ioNTech CEO U?ur ?ahin : mRNA編碼的蛋白質(zhì)、細(xì)胞因子和 抗體的免疫原性是研發(fā)過(guò)程中最大的挑戰(zhàn)?？朔庖咴砸蕾?lài)不同創(chuàng)新技術(shù)的成熟一一遞送系統(tǒng)(脂質(zhì)納米 顆粒本身及新的遞送技術(shù))、編碼的蛋白質(zhì)等等；當(dāng)前技術(shù)僅支持少次注射，反復(fù)注射數(shù)月/數(shù)年仍在進(jìn)行研究，發(fā)展空間甚至大于傳染病疫苗及癌癥疫苗。mRNA平臺(tái)之遞送系統(tǒng)生產(chǎn)：確定最優(yōu)成分及組裝工藝LNP四大組成成分相對(duì)固定：膽固醇，磷脂，聚乙二醇接枝脂， 陽(yáng)離子脂質(zhì)；L

3、NP遞送技術(shù)具有路徑依賴(lài)；這既可能是從成分/組成比例突破 專(zhuān)利的切入點(diǎn)，也可能是限制未來(lái)mRNA遞送新技術(shù)成熟的阻礙點(diǎn)。mRNA平臺(tái)之規(guī)模生產(chǎn)：具有延展性，供應(yīng)鏈很重要生產(chǎn)平臺(tái)具有較強(qiáng)的延展性，mRNA疫苗生產(chǎn)供應(yīng)鏈更重要。mRNA疫苗或治療品種的放大生產(chǎn)具有較強(qiáng)的可復(fù)制性，核心是成功的序列修飾和遞送系統(tǒng)組裝。但放大生產(chǎn)產(chǎn)業(yè)鏈更重要，僅以原料 為例，就涉及酶、核甘酸、脂質(zhì)體等上百種，其中具有合成壁壘的酶、脂質(zhì)體等可能由少數(shù)供應(yīng)商供應(yīng)?？偨Y(jié)：平臺(tái)型技術(shù)需要平臺(tái)型布局失之毫厘，謬以千里：序列修飾、遞送平臺(tái)技術(shù)的細(xì)微差異，對(duì) 管線臨床、上市的節(jié)奏影響巨大。縱觀 Moderna的專(zhuān)利演進(jìn)路線， 涉及了

4、載體、RNA合成方法、遞送材料、抗原免疫性以及質(zhì)控評(píng)價(jià)方 法等多個(gè) 技術(shù)分支，各分支間又密切關(guān)聯(lián)，相輔相成。管線是結(jié)果，平臺(tái)技術(shù)貫穿是核心mRNA疫苗及治療領(lǐng)域可能沒(méi)有“先發(fā)優(yōu)勢(shì)”，但通過(guò)Licensed-in 等方式迭代（如LNP組裝系統(tǒng)、基因編輯系統(tǒng)等）也可能彎道超車(chē)； 管線數(shù)量及推進(jìn)速度是技術(shù)平臺(tái)質(zhì)量的結(jié)果， 公司選擇上優(yōu)選具有上 下游技 術(shù)平臺(tái)布局的Biotech,次選在某個(gè)利基領(lǐng)域具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的 公司02 mRNA公司商業(yè)化：杠桿 &保障商業(yè)化：尋找技術(shù)之外影響速度的核心變量從結(jié)果上看，BioNTech臨床推進(jìn)快、上市注冊(cè)快，我們認(rèn)為和公 司較前瞻的合作方式有關(guān)。商業(yè)化之合作伙伴：加

5、速臨床、打破生產(chǎn)瓶頸良好的合作網(wǎng)絡(luò)和分成方式是推動(dòng)管線快速上市的加速期， BioNTech 和 Moderna 各有所長(zhǎng)。商業(yè)化之技術(shù)合作：技術(shù)授權(quán)與研發(fā)杠桿mRNA新冠疫苗研發(fā)的背后是復(fù)雜的技術(shù)授權(quán)合作。關(guān)鍵技術(shù)進(jìn) 步多在學(xué)術(shù)研究實(shí)驗(yàn)室或小型生物技術(shù)公司中發(fā)明的， 然后授權(quán)給大 公司進(jìn)行產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。落實(shí)到公司上， 建議關(guān)注公司與科研院所、Big pharma的合作網(wǎng)絡(luò)。LNP專(zhuān)利遞送系統(tǒng)專(zhuān)利爭(zhēng)奪： Moderna與Arbutus。關(guān)鍵性專(zhuān)利：US-8058069, Lipid Formulations for Nucleic Acid Delivery （用于核酸遞送的脂質(zhì)制劑）。商業(yè)化之生產(chǎn)

6、能力搭建：靈活性與供應(yīng)鏈保障Moderna : 2021年6月，公司宣布與龍沙公司簽訂新的藥物生 產(chǎn)協(xié)議，新協(xié)議將幫助Moderna在2021年第四季度前增加歐洲的 藥物產(chǎn)量，每 年將新增產(chǎn)3億劑疫苗。艾博生物與沃森生物就共同 開(kāi)發(fā)新冠病毒mRNA疫苗達(dá)成合作協(xié)議。BioNTech和輝瑞、復(fù)星醫(yī) 藥達(dá)成合作，共同推進(jìn)新冠疫苗產(chǎn)品共同研發(fā)與商業(yè)化進(jìn)程?？偨Y(jié)：技術(shù)平臺(tái)型Biotech進(jìn)化論mRNA領(lǐng)域Biotech公司的核心競(jìng)爭(zhēng)力：技術(shù)壁壘最重要，自研 與合作形成的壁壘同樣重要。我們認(rèn)為技術(shù)快速迭代的領(lǐng)域很難見(jiàn)到“先發(fā)優(yōu)勢(shì)” Biotech核心技術(shù)&管理人員對(duì)新技術(shù)、新應(yīng)用的敏銳 性是持續(xù)超預(yù)期的

7、關(guān)鍵。mRNA領(lǐng)域的核心技術(shù)壁壘：正如第一章我們?cè)敿?xì)討論的，核心 是序列優(yōu)化、遞送系統(tǒng)，細(xì)微的差異會(huì)對(duì)臨床結(jié)果產(chǎn)生巨大影響。相對(duì)于其他前沿醫(yī)藥技術(shù)，mRNA技術(shù)可能的差異包括：mRNA技術(shù)的平臺(tái)型、延展性更強(qiáng)（無(wú)論從研發(fā)端還是生產(chǎn)端）,因此成功研發(fā)、商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)很重要；不同步驟間Knowhow影響極大，打通上下游研發(fā)、工藝的壁壘更重要（即平臺(tái)型布局）。03國(guó)內(nèi)mRNA Biotech公司：星火燎原，快速突破國(guó)內(nèi)mRNA Biotech :星火燎原隨著臨床管線推進(jìn)，國(guó)內(nèi)Biotech公司有望從平臺(tái)價(jià)值，實(shí)現(xiàn)管 線價(jià)值。國(guó)內(nèi)mRNA Biotech :快速突破從技術(shù)平臺(tái)看，國(guó)內(nèi)RNA公司在序列編輯、

8、遞送系統(tǒng)領(lǐng)域有所 突破。由于動(dòng)物環(huán)境和人體環(huán)境差異較大，遞送系統(tǒng)在人體內(nèi)效率、 mRNA穩(wěn)定性等都需要大量臨床實(shí)驗(yàn)予以進(jìn)一步驗(yàn)證。國(guó)內(nèi)外 mRNA企業(yè)紛紛進(jìn)行自研遞送系統(tǒng)嘗試，體外/動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果良好， 遞送系統(tǒng)免疫原性、穩(wěn)定性、安全性等有待臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。國(guó)內(nèi)Biotech核心技術(shù)在哪里？艾博生物專(zhuān)注于信使核糖核酸（mRNA）藥物研發(fā)的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司，通過(guò)mRNA的指令使 得人體成為自身蛋白藥物的加工廠 從而達(dá)到治療或預(yù)防疾病的目的。 深度掌握全流程技術(shù)細(xì)節(jié)，領(lǐng)跑?chē)?guó) 內(nèi)新冠mRNA疫苗開(kāi)發(fā)斯微生物是國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的 mRNA新藥研發(fā)企業(yè)，擁有自主知識(shí)產(chǎn) 權(quán)的mRNA全產(chǎn)業(yè)鏈技術(shù)平臺(tái)和制劑結(jié)構(gòu)

9、專(zhuān)利 LPP技術(shù)，斯微生 物 自主開(kāi)發(fā)了基于云計(jì)算技術(shù)的抗原分析、預(yù)測(cè)、序列優(yōu)化平臺(tái)，擁有 完整的mRNA疫苗分析及質(zhì)控技術(shù)平臺(tái)，以及年產(chǎn)億 劑mRNA疫苗 的大規(guī)模生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)和設(shè)備。兩大技術(shù)特點(diǎn)：突出的 mRNA合 成平臺(tái)，獨(dú)特的LPP技術(shù)。深信生物設(shè)計(jì)并構(gòu)建成千上萬(wàn)種可離子化類(lèi)磷脂庫(kù)，從不 同的 設(shè)計(jì)思路來(lái)設(shè)計(jì)類(lèi)磷脂，在不同的應(yīng)用場(chǎng)景去篩選， 從而找到LNP 的最優(yōu)解來(lái)完成mRNA的遞送。致力于解決mRNA疫苗/藥物研發(fā)過(guò) 程中面臨的最大難題 一一遞送系統(tǒng)；三大巨頭目前仍未得出最優(yōu)解。美諾恒康是一家腫瘤疫苗研發(fā)商，自主研發(fā)mRNA腫瘤疫苗產(chǎn)品，主要應(yīng)用于胰腺癌、直腸癌和肝癌等領(lǐng)域。止匕

10、外，美諾恒康還提 供DNA克隆、DNA提取、細(xì)胞培養(yǎng)、重組蛋白和重組抗體等研究服 務(wù)。美諾恒康是國(guó)內(nèi)首家從事通用治療型mRNA疫苗的企業(yè)，且進(jìn)步顯著，可能媲美“mRNA三巨頭”從腫瘤相關(guān)抗原(Tumor Associated Antigen , TAA)尋找靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)通用治療型疫苗。嘉晨西海(杭州)生物技術(shù)有限公司致力于開(kāi)發(fā)基于 mRNA平 臺(tái)的創(chuàng)新型藥物，公司基于自復(fù)制mRNA核心平臺(tái)技術(shù)處于國(guó) 際領(lǐng) 先水平，可應(yīng)用于包括腫瘤治療藥物、個(gè)性化腫瘤疫苗、傳染病疫苗、罕見(jiàn)病治療、醫(yī)學(xué)美容等領(lǐng)域。獨(dú)特的自復(fù)制mRNA技術(shù)，解決mRNA 半衰期短/表達(dá)量不足的問(wèn)題。星亢原是一家將人工智能（AI）與生

11、物物理相結(jié)合，進(jìn)行藥物研 發(fā)的生物高科技公司。星亢原專(zhuān)注大分子藥物和多特異性分子藥物研發(fā)，尤其是在腫瘤免疫治療領(lǐng)域。計(jì)算驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)的創(chuàng)業(yè)公司， 將藥物AI計(jì)算設(shè)計(jì)應(yīng)用到三個(gè)細(xì)分領(lǐng)域。藍(lán)鵲生物成立于2019年4月，專(zhuān)注于mRNA藥物早期創(chuàng)新研 究,其一步式自動(dòng)mRNA藥物開(kāi)發(fā)平臺(tái)RNApeutics平臺(tái)使藍(lán)鵲生物 在生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大和GMP質(zhì)量保證方面具有一定優(yōu)勢(shì)。利用 RNApeutics平臺(tái)型技術(shù)開(kāi)發(fā) mRNA藥物。浙江海昶致力于創(chuàng)新制劑開(kāi)發(fā)，專(zhuān)注于納米粒開(kāi)發(fā)；自成立以來(lái)， 通過(guò)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 QTsomeTM納米級(jí)基因傳遞平臺(tái)， 專(zhuān)注在 腫瘤領(lǐng)域建立了一條豐富的小核酸藥物產(chǎn)品管線。自有專(zhuān)

12、利基因傳遞 技術(shù)QTsomeTM有望成為賽道上的一匹黑馬。天境生物聚焦腫瘤免疫領(lǐng)域差異化創(chuàng)新生物藥的研發(fā)、生產(chǎn)和商 業(yè)化。公司憑借領(lǐng)先的新藥研發(fā)實(shí)力以及正在快速推進(jìn)的GMP生產(chǎn)能力和商業(yè)化布局，公司正迅速?gòu)呐R床階段生物科技公司成長(zhǎng)為覆蓋 全產(chǎn)業(yè)鏈的綜合性全球生物制藥公司，在上海（總部）、北京、杭州、 香港、美國(guó)馬里蘭州和加州圣迭戈均設(shè)有辦公室。公司啟動(dòng)了新一波創(chuàng)新迭代管線，已與多家擁有變革性技術(shù)平臺(tái)公司達(dá)成深度合作，為創(chuàng)新管線持續(xù)造血。珠海麗凡達(dá)生物于2019年注冊(cè)于珠海橫琴粵澳合作中醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)園，擁有自主mRNA生產(chǎn)和藥物遞送平臺(tái)。具mRNA技術(shù)研 發(fā) 工作于2017年展開(kāi)，在藥物設(shè)計(jì)、生產(chǎn)和制劑遞送方面已申請(qǐng)多項(xiàng) 發(fā)明專(zhuān)利。擁有自主mRNA生產(chǎn)和藥物遞送平臺(tái)。深圳市瑞吉生物科技有限公司成立于