肥胖與胰島素抵抗及瘦素抵抗的相互影響

1、肥胖與胰島素抵抗及瘦素抵抗的相互影響摘要】脂肪細(xì)胞增殖、分化失?？梢鹬窘M織的過(guò)多堆積，繼而導(dǎo)致肥胖， 肥胖不是單基因疾病，是遺傳與營(yíng)養(yǎng)因素及行為等多因素相互作用所引起的一種 營(yíng)養(yǎng)失衡，肥胖的發(fā)生引起一系列的營(yíng)養(yǎng)性疾病。瘦素抵抗和胰島素抵抗的發(fā)生 與其密切相關(guān)，并且是冠心病、高血壓、2型糖尿病、高脂血癥等許多嚴(yán)重疾病 的共同危險(xiǎn)因子。近年來(lái)，脂肪細(xì)胞分化發(fā)育的分子調(diào)控及其與肥胖、胰島素抵 抗發(fā)病機(jī)制的關(guān)系一直是國(guó)際上的研究熱點(diǎn)?！娟P(guān)鍵詞】肥胖胰島素抵抗 瘦素抵抗肥胖不僅影響體態(tài)，更重要的是它常與2型糖尿病、高血壓、高血脂甚至某些癌 癥相關(guān)，成為目前很難解決的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，現(xiàn)就肥胖和胰島素抵抗及瘦

2、素抵抗的關(guān) 系做一簡(jiǎn)單綜述。1肥胖與胰島素抵抗(IR)1.1脂肪細(xì)胞分化與胰島素抵抗脂肪細(xì)胞分化和體內(nèi)能量代謝的調(diào)控及體重平衡的維持具有重要關(guān)系，其調(diào) 控過(guò)程的紊亂可能是肥胖的發(fā)病環(huán)節(jié)之一。胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官、 組織如肝臟、肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素生物效應(yīng)的反應(yīng)性降低或喪失，從而產(chǎn)生 一系列病理生理變化和臨床表現(xiàn)】1。是由脂肪細(xì)胞胰島素受體或受體后結(jié)構(gòu) 或表達(dá)異常而造成的病理生理過(guò)程。從臨床觀察可知，與脂肪細(xì)胞分化相關(guān)的肥 胖是胰島素抵抗的重要致病因子；減輕體重，控制肥胖有利于提高胰島素的敏感 性及葡萄糖處理效率。進(jìn)一步研究證明，脂肪細(xì)胞分化和胰島素抵抗關(guān)系十分密 切，如腫瘤壞死因

3、子(TNF)可通過(guò)阻礙細(xì)胞克隆性增殖以及P130、P107基因的表 達(dá)來(lái)干預(yù)脂肪細(xì)胞分化過(guò)程。這可能是引起胰島素抵抗的重要環(huán)節(jié)。肥胖和胰島 素抵抗患者脂肪細(xì)胞本身即可分泌TNFa及表達(dá)TNFa受體.并通過(guò)自分泌、旁分 泌等方式直接影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的功能。轉(zhuǎn)錄因子對(duì)肥胖(OB)基因的表達(dá) 亦具有特殊的調(diào)節(jié)作用。OB基因是維持體內(nèi)能量平衡，保持體重、體溫和防止 肥胖發(fā)生的一類重要功能基因，當(dāng)體內(nèi)能量過(guò)剩時(shí)，脂肪細(xì)胞OB基因表達(dá)產(chǎn)物 瘦素(Leptin)水平逐步升高，繼而通過(guò)下丘腦Leptin受體的介導(dǎo)，引起食欲下降、 消化道吸收抑制、基礎(chǔ)代謝率增高等全身性調(diào)節(jié)反應(yīng)，避免能量堆積和肥胖形成2。

4、脂肪細(xì)胞分化和體內(nèi)能量代謝的調(diào)控及體重平衡的維持具有重要關(guān)系，其調(diào) 控過(guò)程的紊亂可能是肥胖的發(fā)病環(huán)節(jié)之一。1.2游離脂肪酸(FFA)與胰島素抵抗的關(guān)系游離脂肪酸(FFA)產(chǎn)生的機(jī)理：目前尚不完全清楚肥胖癥、2型糖尿病或胰島 素抵抗綜合征患者體內(nèi)FFA水平升高的原因。已知血中FFA主要是由皮下和內(nèi)臟 脂肪的脂解而產(chǎn)生，其水平升高和降低主要受兩個(gè)重要酶的調(diào)節(jié)：(1)脂肪組織中 激素敏感性脂肪酶(HSL).是脂肪組織脂解的限速酶，使TG和甘油二酯分解產(chǎn)生 FFA。該酶受多種激素調(diào)節(jié)，胰島素抑制該酶活性，從而抑制脂解作用。而兒茶 酚胺、腎上腺皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素、胰升糖素則刺激該酶活性，增加脂解作用3。

5、 (2)脂肪組織中脂蛋白脂酶(LPL)，是使脂肪組織TG儲(chǔ)存的酶，胰島素可刺激該酶 合成增加，而兒茶酚胺則抑制該酶活性。因此，近年的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可增加 LPL mRNA的表達(dá)4。FFA升高可能使胰島8-細(xì)胞中脂酰輔酶A(Fatty acylCoA)水平 升高，后者為TG合成的原料，胰島8-細(xì)胞中脂質(zhì)的增加可能影響其分泌胰島素 的功能。易發(fā)展為2型糖尿病的個(gè)體，其FFA直接刺激胰島素分泌增加的作用比 正常人低。這種變化可使機(jī)體對(duì)周圍組織胰島素抵抗的代償能力下降，從而易發(fā) 生DM5。FFA使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用降低：80年代的研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期 過(guò)量的高脂肪攝入，可導(dǎo)致體內(nèi)主要的糖代謝器官一

6、肝臟和肌肉組織負(fù)荷增加及 胰島素抵抗，肌肉組織脂質(zhì)負(fù)荷過(guò)重可通過(guò)經(jīng)典的葡萄糖一脂肪酸循環(huán)(glucosefatty cycle)機(jī)制減少葡萄糖的利用。以后的研究證實(shí)FFA水平升高可抑制肌肉組 織和肝臟對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取。這種FFA導(dǎo)致的胰島素抵抗在某些機(jī)體缺 乏葡萄糖的情況下起了重要生理作用，在饑餓、長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)、或晚期妊娠時(shí)，有 利于保存葡萄糖供給中樞神經(jīng)系統(tǒng)能量。然而在肥胖者，當(dāng)不再需要葡萄糖的節(jié) 約時(shí)，F(xiàn)FA的升高仍然抑制葡萄糖的利用。在肥胖癥和2型糖尿病患者由于FFA 的升高，可通過(guò)抑制丙酮酸脫氫酶活性而減少葡萄糖的氧化，以及抑制磷酸果糖 激酶活性而降低葡萄糖的酵解。糖酵解的降低使

7、6-磷酸葡萄糖(G-6 P)水平升高， 抑制己糖激酶活性，從而降低細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。因此，葡萄糖-脂肪酸循環(huán)是 胰島素抵抗發(fā)生的主要因素。其他的研究認(rèn)為，除葡萄糖-脂肪酸循環(huán)以外，F(xiàn)FA 還引起細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)，磷酸化、糖原合成、氧化等方面缺陷，抑制 胰島素介導(dǎo)的糖原合成，減少胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取6。肥胖癥患者存在高水 平的血清FFA，這種FFA的升高不能由進(jìn)餐或同時(shí)存在的高胰島素血癥所抑制。 而肥胖癥患者存在空腹和餐后高胰島素血癥，也不易被血糖的下降所抑制，原因 可能為其8-細(xì)胞存在葡萄糖代謝增高和細(xì)胞的增生，這種改變可能是由高水平的 FFA所引起。另外還發(fā)現(xiàn)FFA可使胰島細(xì)胞的

8、復(fù)制增加。FFA對(duì)正常胰島細(xì)胞也 可能產(chǎn)生類似的作用，當(dāng)把正常Wistar鼠胰島細(xì)胞在FFA中培養(yǎng)48h7d后，用 3mmol / L葡萄糖刺激就可使胰島素分泌升高24倍，證明高水平的FFA可刺激 胰島8-細(xì)胞分泌胰島素增多而產(chǎn)生高胰島素血癥；但在另一方面，高水平的FFA 可引起正常Wistar鼠胰島細(xì)胞對(duì)23 mmol / L的葡萄糖刺激的胰島素分泌減少 57%。對(duì)DM患者而言，高水平的FFA可損害胰島8-細(xì)胞功能7。2肥胖與瘦素抵抗的關(guān)系正常情況下，瘦素(Leptin )的生理作用是促進(jìn)脂肪分解，增加能量消耗。對(duì) 于肥胖者，有研究顯示因OB基因表達(dá)過(guò)強(qiáng)，血清Leptin水平升高，即肥胖者常

9、 伴有Leptin抵抗8。Leptin反饋在脂肪-下丘腦-8細(xì)胞軸中發(fā)揮重要的代謝調(diào)節(jié)作 用。Behn等應(yīng)用PCR-SSCP方法在1 5個(gè)病態(tài)肥胖伴高leptin血癥家系中發(fā)現(xiàn)6種 瘦素受體(leptin receptor，lepr)基因突變，它包括3種無(wú)義突變，1種靜止突變， 2種有義突變。在1 5個(gè)肥胖的美籍黑人家系中發(fā)現(xiàn)7種變異，包括OB- Rb的3/- 未譯區(qū)插入5bp的堿基，應(yīng)用PCR -RFI P方法分析94例糖尿病和非糖尿病的美籍 黑人，發(fā)現(xiàn)lepr基因順序改變可能與早發(fā)性(”5歲)NIDDM相關(guān)。Leptin的短受 體多分布在胰島素敏感組織如肝臟、骨骼肌和脂肪組織中9。3肥胖、

10、胰島素抵抗、瘦素抵抗的相互作用關(guān)系肥胖者由于Leptin受體敏感性降低，易引起胰島8-細(xì)胞去極化，增加胰島素 的分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥，肥胖者胰島素抵抗又可使機(jī)體出現(xiàn)葡萄糖轉(zhuǎn)化成脂 肪儲(chǔ)存增加，繼發(fā)刺激Leptin分泌，加重高Leptin血癥和Leptin抵抗。瘦素受體 是瘦素調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝和脂肪沉積的重要中介物質(zhì)，在機(jī)體內(nèi)廣泛分布，有多 種拼接異構(gòu)體型。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其基因突變與肥胖、胰島素抵抗糖尿病相關(guān)肥胖 所致胰島素抵抗是II型糖尿病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，但是肥胖降低胰島素對(duì)靶組 織作用.的具體病理生理機(jī)制尚不清楚。Leptin作為OB 基因編碼產(chǎn)物，可能在 肥胖和胰島素抵抗之間提供一個(gè)紐

11、帶。國(guó)外大量研究證實(shí)，瘦素與肥胖關(guān)系密切， 并與糖尿病和胰島素抵抗有某種聯(lián)系。近期研究表明，leptin作為胰島素的負(fù)調(diào) 節(jié)因子，可能部分地參與胰島素抵抗發(fā)生。胰島素抵抗與高leptin血癥相關(guān)，暴 露于高濃度lepdin環(huán)境下的肝細(xì)胞瘤細(xì)胞和孤立的脂肪細(xì)胞胰島素的反應(yīng)性和對(duì) 糖元合成的抑制作用減弱。肥胖者血清空腹Leptin與空腹胰島素水平呈顯著正相 關(guān)，且已知肥胖者胰島素抵抗是2型糖尿病的重要危險(xiǎn)因素，故瘦素抵抗也與2 型糖尿病和肥胖的發(fā)生密切相關(guān)10。肥胖、高血糖、高血脂等許多疾病常有聚 集現(xiàn)象，IR是其共同的基礎(chǔ)。引發(fā)IR的主要因素是肥胖，無(wú)論是遺傳因素或環(huán)境 因素引起的肥胖均是導(dǎo)致糖

12、尿病的危險(xiǎn)因素，肥胖由于脂肪細(xì)胞肥大及數(shù)量增多， 導(dǎo)致其分泌激素的表達(dá)增強(qiáng)或減弱，從不同層次影響胰島素效應(yīng)。尤其是高濃度 的游離脂肪酸(FFA)，降低組織對(duì)胰島素的敏感性。FFA對(duì)胰島細(xì)胞的脂毒性作用 可導(dǎo)致血糖升高11。總之，瘦素抵抗和胰島素抵抗在肥胖的發(fā)病機(jī)制中可能存 在相互制約.相互影響、相互促進(jìn)的多重作用，在其它因素的參下.通過(guò)對(duì)能量 代謝、脂肪代謝和糖代謝的影響共同發(fā)揮作用。參考文獻(xiàn)金惠銘，盧建，等.細(xì)胞、分子病理生理學(xué)M.鄭州：鄭州大學(xué)出版社： 612.蔡?hào)|升.脂肪細(xì)胞分化與肥胖、胰島素抵抗J.國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)， 1995，19 (3) :97-100.Slavin BG et

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