醫(yī)學專題甲狀腺相關(guān)性眼病新進展研究

1、甲狀腺相關(guān)性眼病臨床與基礎研究上海長征醫(yī)院 石勇銓12021/7/19 星期一內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1實驗室與影像學檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸422021/7/19 星期一一種器官特異性自身免疫性疾病發(fā)病率較高，約占眼眶病的20近年來在我國有增高趨勢甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)32021/7/19 星期一TAO病理改變眼外肌眶脂肪42021/7/19 星期一單個核細胞、CDR-陽性淋巴細胞浸潤CD45RO陽性的T細胞和巨噬細胞在浸潤TAO眼眶組織免疫組化52021/7/19 星期一TAO眼眶組織免疫組化anti-IFNy-antibody; (B) anti-TNFa-an

2、tibody; (C) anti-11-la-antibody; (D) isotype control IgG-antibody 62021/7/19 星期一TAO發(fā)病機制細胞免疫為主：TSHR、CD40等激活T淋巴細胞體液免疫參與：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黃素蛋白Fp等抗原刺激B細胞產(chǎn)生抗體；其他致病因子：如C/EBP及PPAR途徑等，正向調(diào)控脂肪細胞分化增殖；危險因素：遺傳因素、年齡、吸煙等，吸煙者TAO發(fā)病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，復視增加3.1倍，療效顯著降低72021/7/19 星期一體液免疫途徑82021/7/19 星期一細胞免疫途徑Cawood TJ.

3、J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:59. Eckstein AK. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3464. 眼眶后組織高表達 TSHRT淋巴細胞細胞因子成纖維細胞脂肪細胞識別浸潤眼眶球后軟組織炎癥糖胺聚糖球后眼外肌水腫球后脂肪浸潤分泌釋放刺激轉(zhuǎn)化TAO？92021/7/19 星期一甲狀腺相關(guān)性眼病眼眶成纖維細胞microRNA調(diào)控促甲狀腺激素受體表達的機制研究上海市科委基礎重點項目 （08JC1407400）102021/7/19 星期一TAO患者眼眶成纖維細胞TSHR表達升高0.0.1.2.3.4TAO患者正常對照者TSH

4、R表達水平標準系數(shù)t值P值CAS評分0.4593.2580.035*TSHR表達水平與CAS評分正相關(guān)112021/7/19 星期一結(jié)果qRT-PCR檢測兩組差異結(jié)果miRNA芯片篩查眼眶成纖維細胞Am IDAliGnmenT眼眶成纖維細胞Am IDAliGnmenThsA-miR-519eUUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAAhsA-miR-626UUCUGU-AAAAGUCUGUCGAhsA-miR-518A-5pCUUUCCCGAAG-GGAAACGUChsA-miR-567CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGAmmU-miR-878-5pACAGAACUGUAGGUU

5、GAUCUAUmmU-miR-717UCUCUUCCAUAGAGACAGACUChsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCUhsA-miR-592UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUUhsA-miR-22*AUUUCGAACGGUGACUUCUUGAmmU-miR-669bUGUACGUGUACGUGUGUUUUGAhsA-miR-302dUGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAUhsA-miR-376A*AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUGmmU-miR-669CUGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUAhsA-miR-33A*CACUACGUGA

6、CACCUUUGUAAChsA-miR-374b*UUACUAUUAUGUUGGACGAUUChsA-miR-371-5pUCACGGGGGUGUCAAACUCAhsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU預測以TSHR為靶基因的miRNAs第42位122021/7/19 星期一啟動子信號通路STAT3IL2/IL6-STAT3-miR-143-|TSHRNFKBIL1/TNF-alpha-IL1R-NFKB-miR-143-|TSHRMycTGF-beta-SMAD2/3-E2F4/5-|Myc-miR-143-|TSHRSp1TGF-beta-SMAD2/3-p300/

7、Sp1-miR-143-|TSHRPREB1EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF-RAS-PREB1-|miR-143-|TSHR注：- 促進，-| 抑制。生物信息學分析國家自然基金面上項目（81170728）miR-143靶向調(diào)控TSHR基因促進甲狀腺相關(guān)性眼病發(fā)病的機制研究132021/7/19 星期一內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1診斷標準與輔助檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4142021/7/19 星期一根據(jù)甲狀腺功能臨床分型功能正常型功能亢進型 95%功能低下型TAO臨床分型152021/7/19 星期一廣泛累及眼眶軟組織（眼外肌、脂肪、淚腺）表現(xiàn)為突眼、眼瞼退縮、球結(jié)

8、膜水腫，眶周水腫和眼球運動障礙等嚴重時會導致暴露性角膜炎、復視、及視神經(jīng)受壓等居致盲性眼眶疾病之首TAO臨床表現(xiàn)162021/7/19 星期一 由于TAO嚴重程度不同，與其治療密切相關(guān)，常用TAO的嚴重程度及活動度來評價病情：眼病分級標準，即NO SPECS標準眼部病變的臨床活動性評分，即CAS評分復視的主觀評分標準172021/7/19 星期一Nospecs 分級標準相當于TES積分0級無癥狀和體征01級只有癥狀+眼瞼退縮、回落12級（軟組織受累）Grade 0 無0Grade a 微小 2Grade b中等4Grade c顯著63級(突眼度)Grade 0 - 94級 (眼外肌受累)Gra

9、de 0 無0Grade a 運動略有影響4Grade b 運動明顯受限8Grade c 眼球運動障礙125級(角膜受累)Grade 0 無0Grade a 角膜點彩5Grade b 角膜潰瘍10Grade c 角膜云翳/壞死/穿孔156級 (視力喪失)Grade 0 20/300Grade a 20/30 -20/606Grade b 20/60 - 20/20012Grade c 20/20018TAO嚴重程度評分182021/7/19 星期一臨床活動性積分(Clinical activity score, CAS) ：1)眼球或球后疼痛或壓迫感；2)眼球左右上下運動感疼痛；3)眼瞼充血；

10、4)眼結(jié)膜彌漫性充血；5)球結(jié)膜水腫；6)眼阜水腫；TAO臨床活動性評分7)眼瞼水腫；8)突眼度在13個月內(nèi)增加2mm或以上；9)13個月內(nèi)視敏度下降1行；10)13個月內(nèi)眼球運動在任何方向下降5?；蛞韵?。以上每點為1分。02為無活動；36為輕度活動；710為活動。192021/7/19 星期一復視的主觀評分標準分 級定 義0級無復視I級患者勞累后出現(xiàn)的一過性復視II級向上或向兩側(cè)凝視后出現(xiàn)的非持續(xù)性復視III級可被棱鏡糾正的持續(xù)復視IV級棱鏡無法糾正的持續(xù)復視202021/7/19 星期一內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1實驗室與影像學檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4212021/7

11、/19 星期一TAO輔助檢查實驗室檢查：甲狀腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲狀腺自身抗體：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌自身抗體（EMAb、G2SAb）TRH興奮試驗T3抑制試驗222021/7/19 星期一（二）影像學檢查：眼科A超：精確地測量眼肌的厚度眼科B超：形象和準確地顯示病變的位置、形態(tài)、邊界等，較準確地判斷病變的組織結(jié)構(gòu)眼眶CT：顯示眶內(nèi)軟組織和眼眶骨性結(jié)構(gòu)眼眶MRI：觀察眼眶結(jié)構(gòu)形態(tài)學改變，評判眼病活動度核素掃描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶斷層顯像，可以評判眼病活動度TAO輔助檢查232021/7/19 星期一影像學檢查242021/7

12、/19 星期一影像學檢查252021/7/19 星期一TAO診斷90%以上TAO患者伴有GD，根據(jù)甲狀腺功能亢進病史及眼部的臨床表現(xiàn)，一般較易診斷。甲亢的典型癥狀有怕熱、心悸、手顫、情緒激動、體重下降、脛前水腫等。眼部典型特征有上瞼退縮、下落遲緩、眼瞼腫脹、疼痛、單眼或雙眼突出、眼球活動受限及復視等。不典型的病例需通過相應的實驗室檢查、影像學檢查及其他檢查，可進行判斷。262021/7/19 星期一TAO診斷 參照Bartley的TAO診斷標準若患者出現(xiàn)眼瞼退縮，只要合并以下體征或檢查證據(jù)之一，即可做出TAO診斷。甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH水平下降；

13、眼球突出，眼球突出度20mm，雙眼球凸度相差2mm；眼外肌受累，眼球活動受限，CT發(fā)現(xiàn)眼外肌增大；視神經(jīng)功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其他病變解釋。272021/7/19 星期一TAO診斷 參照Bartley的TAO診斷標準若缺乏眼瞼退縮，要診斷TAO，患者除需具備甲狀腺功能異常外，還應有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經(jīng)功能障礙，并排除其他眼病引起的類似體征。282021/7/19 星期一內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1診斷標準與輔助檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4292021/7/19 星期一TAO治療方法藥物治療免疫抑制劑：糖皮質(zhì)激素、環(huán)保霉素

14、A等生長抑素各種中藥 各種新藥：99mTc亞甲基二膦酸鹽、美羅華 聯(lián)合治療 球后照射眼部局部注射眶部減壓手術(shù)血漿置換302021/7/19 星期一糖皮質(zhì)激素治療 糖皮質(zhì)激素療效快、確切，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，是目前中重度活動期TAO的首選治療方法治療方案口服用藥：強的松60-100 mgd，3-6個月；靜脈注射：乙酸甲基強的松龍05-10gd，每周3d，應用3周(尤對嚴重且TSHR滴度高者療效更顯著)；球后結(jié)膜下注射：局部球后注射曲安西龍20mg /周療效為6377 ，療程往往局限于36個月,推薦累積的激素用量不超過6 g。312021/7/19 星期一免疫抑制治療高劑量糖皮質(zhì)激素不能取得良

15、好效果時，可以嘗試環(huán)孢素A 與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合治療可改善眼部不適及充血癥狀 可減少激素用量, 使患者容易接受對眼外肌功能恢復、突眼效果不著322021/7/19 星期一生長抑素治療生長抑素可以阻斷IGF-1 與其受體的結(jié)合并減少血漿中的生長激素從而抑制IGF-1 的作用。奧曲肽( octreotide) 和蘭瑞泰( lanreotide) ，作用于SSTR2 和SSTR5SOM230 可與除SSTR4 以外的各亞型SSTR 作用奧曲肽和蘭瑞泰治療效果有限，費用高，臨床應用較少體外實驗顯示SOM230 比奧曲肽具有更強的對前脂肪細胞增殖及向脂肪細胞轉(zhuǎn)化的抑制作用。332021/7/19 星期一其

16、他免疫抑制治療抗CD20 單克隆抗體立妥昔( Rituximab，RTX) ，通過與成熟B細胞表面表達的CD20的黏合從而阻斷B細胞的活化與分化，但不影響干細胞分化為B 細胞及漿細胞產(chǎn)生免疫球蛋白。有研究秋水仙堿可以抑制白細胞的吞噬、黏附作用，抑制細胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細胞和淋巴細胞的增殖及其功能療效及安全性有待進一步的證實。342021/7/19 星期一其他免疫抑制治療細胞因子調(diào)節(jié)劑：己酮可可堿( pentoxifylline，PTX) 可以抑制人類白細胞抗原( HLA) -DR 的表達和TNF-的轉(zhuǎn)錄，抑制成纖維細胞增生、前脂肪細胞分化為脂肪細胞以及GAG的分泌。TNF- 單克隆抗體英

17、夫利昔單抗( Infliximab) 和可溶性TNF受體依那西普( Etanercept) 目前廣泛用于多種自身免疫性疾病的治療。352021/7/19 星期一其他藥物治療方法抗氧化劑：煙酰胺、別嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基及過氧化物，從而抑制眼眶成纖維細胞增殖和GAG 產(chǎn)生?？擅黠@改善眼部疼痛及復視，但突眼改善不佳。過氧化物酶體增殖體激活受體（PPAR-)拮抗劑：PPAR-是一類轉(zhuǎn)錄因子，參與脂肪形成， PPAR-激動劑匹格列酮可以刺激脂肪前體細胞向脂肪細胞的轉(zhuǎn)化，PPAR- 拮抗劑可能成為今后治療TAO 的新方法。362021/7/19 星期一眼眶放射治療激素治療無效，同時伴有進行性突眼、

18、眼球運動障礙及早期視神經(jīng)壓迫征象者，則對放射治療相對敏感?？梢詺麑Ψ派渚€敏感的T細胞和成纖維細胞，對突眼或眼球活動受限以及復視效果較好。治療方案 累積劑量20 Gy , 每周1 Gy, 共20周眼眶放射治療與糖皮質(zhì)激素有協(xié)同作用糖尿病視網(wǎng)膜病變和潛在病變者為絕對或者相對禁忌證372021/7/19 星期一手術(shù)治療眼眶減壓術(shù)的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角膜潰瘍；肥大的眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，引起視神經(jīng)病變，視野缺損、視力下降；患者不能接受眼球前突所致的外觀改變。主要手術(shù)方式提上瞼肌后徙術(shù)、提上瞼肌截除術(shù)、Muller肌后徙術(shù)軟骨片或異體鞏膜片移植眼瞼縫合眶減壓術(shù)可有效地改善復視、眼球

19、突出、眼瞼水腫及球后不適等，提高患者生活質(zhì)量。382021/7/19 星期一甲狀腺相關(guān)性眼病嚴重程度、治療療效及安全性的影響因素分析碩士研究生 ：梁翠指導老師：石勇銓392021/7/19 星期一激素沖擊治療患者基本情況年齡（歲）55總?cè)藬?shù)17293315男2899女1521246吸煙人數(shù)0377體重（kg）54.068.7661.0211.0163.2710.5866.9011.63CAS評分0.940.831.141.222.031.651.331.11NOSPEC等級左眼3.121.222.761.302.941.373.601.12NOSPEC等級右眼3.121.222.761.332

20、.971.333.601.12NOSPEC評分左眼5.643.665.144.036.034.506.803.43NOSPEC評分右眼5.183.284.833.586.524.028.475.99不同年齡組患者男女比例、體重、CAS評分、NOSPEC評分分析402021/7/19 星期一NOSPEC評分男性患者高于女性 男女t檢驗P值平均年齡（歲）45.7915.8337.9113.89-2.2860.027*吸煙比例57.1%1.5%體重68.889.4958.3610.36-4.7790.000*CAS評分1.361.311.481.410.4220.674NOSPEC等級左3.251.302.921.31-1.1130.271NOSPEC等級右3.321.162.911.32-1.4340.136NOSPEC評分左7.505.145.093.25-2.2940.028*NOSPEC評分右8.145.785.183.10-2.5600.015*注：*為P0.05,*為P0.01。412021/7/19 星期一不同性別眼征改善情況性別眼征改善情況女男消失11減輕9425無改善3616合計13142有效率72.52%61.90%422021/7/