醫(yī)學專題藥理-15抗精神失常藥

1、 Antipsychotic drugs2021/7/20 星期二1 是由多種原因引起的思維、情感和行為等精神活動障礙的一類疾病。 包括: 精神分裂癥、躁狂癥、抑郁癥、 焦慮癥等。概述精神失常2021/7/20 星期二2精神分裂癥（schizophrenia）:以思維、情感、行為之間不協(xié)調，精神活動與現實分離為主要特征的最常見的一類精神病。2021/7/20 星期二3情感性精神障礙抑郁癥躁狂癥2021/7/20 星期二4焦慮癥2021/7/20 星期二5神經兮兮 神經稀稀 神經搭錯2021/7/20 星期二6Neuropathypsychopathynote（神經病）（精神?。?021/7/2

2、0 星期二710月10日是世界精神衛(wèi)生日健康體魄+健康心理美好人生2021/7/20 星期二8抗抑郁藥: 吩噻嗪類：氯丙嗪、氟奮乃靜、奮乃靜硫雜蒽類：氯普噻噸 丁酰苯類：氟哌啶醇 抗躁狂藥: 三環(huán)類：丙米嗪 碳酸鋰 苯二氮卓類 非典型抗精神病藥：氯氮平、奧蘭扎平 抗精神失常藥物分類：1. 抗精神病藥2. 抗躁狂抑郁癥藥3. 抗焦慮藥：2021/7/20 星期二9 第一節(jié) 抗精神病藥精神分裂癥：思想、情感、行為不協(xié)調，精神活 動與現實脫離。 表現：型- 幻覺、妄想、躁狂等陽性癥狀 型- 情感淡漠、主動性缺乏等陰性癥狀 2021/7/20 星期二10精神分裂癥（ Schizophrenia ）關于

3、精神分裂癥臨床資料最早記載在1400 B.C. (將病人扔到冰水浴盆中, 鎖在很小的房間里)真正意義上的治療直到1930年才出現傳統(tǒng)三大療法：電休克、胰島素休克、氯丙嗪2021/7/20 星期二11Schizophrenia精神病流行病學世界人口的1%。分布于世界各個地區(qū)和不同人種*熱帶地區(qū)相對較少*80年代以來，我國流行病學調查提示，重精神病的患病率超過人口的1%，其中以精神分裂癥占首位，超過5千萬，全國精神病院約500余家。美國和歐洲要比第三世界高出10-100 倍首次診斷在 15-30 歲, 其中30-40%可獲得治愈。2021/7/20 星期二12Schizophrenia精神病的遺傳

4、學有家族史單卵雙生兒的發(fā)生率為 50%基因加環(huán)境因素2021/7/20 星期二13精神分裂癥親屬的患病危險率Lifetime riskof developingschizophreniafor relatives of a schizophrenic403020100一般人群同胞子女雙生兒的兄弟雙親病人的雙生兒一卵雙生兒2021/7/20 星期二14我國有各類精神病人萬 精神病院所精神科醫(yī)生1.5萬病床萬2021/7/20 星期二15藥物：對型效果較好 吩噻嗪類：氯丙嗪等 硫雜蒽類：泰爾登、氟哌噻噸 丁酰苯類：氟哌啶醇、氟哌利多等 其他：五氟利多、舒必利、氯氮平等2021/7/20 星期二16

5、一、吩噻嗪類氯丙嗪【藥理作用】中樞神經系統(tǒng)（1）對精神行為的影響 選擇性地抑制動物的條件性回避反應，不影響非條件性回避反應正常人服用，變得安靜，活動減少，注意力下降，感情淡漠，思維遲緩，嗜睡但易喚醒，醒后頭腦清醒。 作用機制與阻斷腦干網狀結構上行激活系統(tǒng)有關。2021/7/20 星期二17（2） 抗精神病作用 具有較強的鎮(zhèn)靜作用，對興奮、激動、焦慮、躁狂等癥狀療效較好。 精神病患者服用后可消除精神分裂癥的幻覺，妄想，行為障礙等癥狀，緩解思維和情感障礙，恢復理智和生活自理能力。 其作用可能與阻斷中腦-邊緣、中腦皮質通路的D2受體有關。2021/7/20 星期二18（3） 鎮(zhèn)吐作用鎮(zhèn)吐作用強大，對

6、妊娠、化學物質和疾病引起的嘔吐均有效，但對暈動性嘔吐（前庭刺激所致）無效。作用機制：小劑量抑制延髓第四腦室底部催吐化學感受區(qū)（CTZ） 大劑量直接抑制嘔吐中樞。2021/7/20 星期二19（4） 對體溫調節(jié)的影響：抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞，使體溫調節(jié)失靈，隨外界環(huán)境溫度的變化而升降。附注：不僅可使發(fā)熱病人的體溫降低，而且可使正常人的體溫下降2021/7/20 星期二20（5） 增強中樞抑制藥物的作用 氯丙嗪可以增強鎮(zhèn)靜催眠藥、麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥的作用 2021/7/20 星期二212. 對植物神經系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的影響降壓作用（可引起直立性低血壓） 阻斷受體，引起血管擴張 抑制血管運動中樞 對心臟

7、直接抑制有弱的M受體阻斷作用，其表現有口干、便秘、視力模糊。2021/7/20 星期二22促進 催乳素 引起乳房腫大和泌乳 (抑制催乳素釋放抑制因子）抑制促性腺激素 使卵泡刺激素和黃體生成釋 放減少，引起排卵延遲。生長激素 影響生長發(fā)育促皮質激素 皮質激素減少 3. 對內分泌系統(tǒng)的影響2021/7/20 星期二23【作用機制】多巴胺受體阻斷學說1. 精神病發(fā)生的可能機制 促進DA釋放的藥物（如苯丙胺）可致急性或慢性妄想型精神分裂癥 目前各種高效抗精神病藥均為DA受體阻斷藥 用3H-Halaperidal和3H-Spiperone與受體結合的方法，發(fā)現精神分裂癥病人尾狀核和殼核與上述同位素標記的

8、神經阻滯劑的結合力明顯高于對照組病人突觸后DA受體增敏。 PET掃描發(fā)現精神分裂癥病人紋狀體D2受體增加3倍。2021/7/20 星期二242.氯丙嗪的DA受體阻斷作用的實驗依據 能提高動物腦內DA主要代謝產物 香草酸（HVA）生成率 可與3H-DA競爭腦內DA受體，競爭 力強弱與其抗精神病作用強度平行。 抗精神病藥是D2受體強大的拮抗劑， 但吩噻嗪類及硫雜蒽類與D1受體親 合力也很高，而丁酰苯類與D1受體 親和力很弱2021/7/20 星期二253.多巴胺受體分型 現將DA受體分為D1D5五個亞型其中 D1、D5藥理學特征相似，稱為D1樣受體(D1-like receptor) D2、D3、

9、D4藥理學特征相似，稱為D2樣受體（D2-like receptor)2021/7/20 星期二26D1樣受體與Gs蛋白偶聯,激活腺苷酸環(huán)化酶,使cAMP增加,產生興奮性效應。D2樣受體與Gi蛋白偶聯，抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP減少，阻斷鈣通道開放鉀通道。2021/7/20 星期二274.腦內多巴胺能通路黑質-紋狀體通路:屬錐體外系，使運 動協(xié)調 中腦-邊緣系統(tǒng)通路:與情緒情感有關中腦-皮質通路:與認知、思維、感覺、理 解和推理能力有關結節(jié)-漏斗通路：調控垂體激素的分泌2021/7/20 星期二285. 氯丙嗪抗精神病作用機制：吩噻嗪類等主要是通過阻斷 中腦邊緣系統(tǒng)和 中腦皮質系統(tǒng) 的D2樣

10、受體而發(fā)揮治療作用。2021/7/20 星期二29冬眠靈 （wintermine）阻斷DA受體阻斷腎上腺素受體阻斷M膽堿受體抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞2021/7/20 星期二30中腦邊緣系統(tǒng) 中腦皮質系統(tǒng) 阻斷 DA受體 延腦催吐 化學感受區(qū)結節(jié)漏斗系統(tǒng)黑質紋狀體通路控制興奮躁動狀態(tài)， 神經安定作用鎮(zhèn)吐內分泌調節(jié)作用錐體外系反應（D2-R）2021/7/20 星期二31 腎上腺素受體血壓下降口干、便秘、視物模糊抑制體溫調節(jié)中樞可降低正常和發(fā)熱體溫 阻斷 受體 2021/7/20 星期二32【體內過程】 口服吸收慢且不安全 吸收后分布全身，以腦、肺、肝、脾、腎中較多 主要在肝臟代謝，其中7-羥氯丙

11、嗪仍具有藥理活性。2021/7/20 星期二331. 治療精神病 【臨床應用】可治療各型精神分裂癥，對急性患者療效較好.對陽性癥狀（I型）效果較好：控制躁狂、 興奮，緩解幻覺、妄想，改善某些思維聯想障礙和運動抑制癥狀。對陰性癥狀（II型）無效，甚至加重癥狀。無根治作用，必須長期服用以維持療效、 減少復發(fā) 2021/7/20 星期二34 治療除暈動癥外的各種嘔吐，如妊娠、尿毒癥、癌癥、放射、藥物中毒、胃腸炎等引起的嘔吐。2. 止吐2021/7/20 星期二353人工冬眠： 臨床常用氯丙嗪與哌替啶、異丙嗪組成冬眠合劑，用于嚴重感染、高熱驚厥、甲狀腺危象和妊娠高血壓綜合征等。目的： 降低體溫、基礎代

12、謝、組織耗氧量和器官活動，增加耐受性，減輕機體對傷害性刺激的反應，有助于機體度過危險期。2021/7/20 星期二36 配合物理降溫使體溫降至34以下 機體進入“冬眠”狀態(tài)。BMR，對各種病理刺激的反應性，組織對缺氧的耐受力 。 mostly used for 嚴重感染、中毒性休克、高熱驚厥、甲狀腺危象等輔助治療。人工冬眠2021/7/20 星期二37【不良反應】 神經系統(tǒng) 心血管系統(tǒng) 內分泌系統(tǒng) 其他2021/7/20 星期二381. 神經系統(tǒng)（1）錐體外系癥狀帕金森綜合征(Parkinsons disease):肌張力增高,表情呆滯,動作遲緩，震顫，流涎等靜坐不能(Akathisia)：

13、表現坐立不安，反復徘徊、心煩意亂等。 急性肌張力障礙(Acute dystonia)：多見于青少年，起病急，主要累及頭頸部、舌、口、眼、面等肌群，造成吞咽困難，口難張開，斜頸,顏面怪象等。原因：DA能神經功能減弱，而膽堿能神經功能增強。處理：安坦(中樞M膽堿受體阻斷）2021/7/20 星期二39遲發(fā)性運動障礙(Tardive dyskinesia)：僅見于部分長期用藥患者，可見口-舌-咀嚼肌不自主刻板運動，四肢舞蹈樣動作，停藥后難以消失。 原因：DA-R長期被阻斷，敏感性增加或反饋抑制減弱，使突觸前DA釋放增多 處理：氯氮平可使之減輕，而安坦可使癥狀加重。 2021/7/20 星期二40（2

14、） 神經系統(tǒng)其他不良反應藥源性精神失常: 陽性、陰性癥狀均可引起，注意與原有疾病鑒別驚厥與癲癇神經阻滯藥惡性綜合征： 是因劑量過大，多藥合用引起的體溫調節(jié)中樞、錐體外系功能紊亂: 高熱、肌僵直、妄想、意識不清、循環(huán)衰竭，可致死。 處理:停藥、DA激動劑溴隱亭、肌松藥丹曲林和其他對癥治療2021/7/20 星期二412.心血管系統(tǒng)直立性低血壓持續(xù)性低血壓休克心電圖異常心律失常2021/7/20 星期二423.內分泌系統(tǒng)長期用藥導致內分泌紊亂: 乳腺增大、泌乳 月經紊亂 兒童生長遲緩2021/7/20 星期二434.其他不良反應過敏反應：皮疹、光敏性皮炎急性粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血肝

15、損害：肝細胞內微膽管阻塞性黃疸眼損害：眼結膜等色素沉著、角膜和晶狀體混濁 過量中毒亦可致死2021/7/20 星期二44氟奮乃靜(Fluphenazine)：類似氯丙嗪，抗精神分裂癥陽性癥狀效果明顯，作用更強，錐體外系不良反應也較多。適用于緊張型、妄想型精神分裂癥患者。吩噻嗪類其他藥物奮乃靜 (Perphenazine): 作用較氯丙嗪緩和。對幻覺、妄想、淡漠、木僵效果較好，而控制興奮躁動作用不如氯丙嗪。毒性較小，適合老年或伴有重要器官疾病的患者。 門診常用作首選藥物，治療急、慢性精神分裂癥，主要口服給藥。2021/7/20 星期二45二、硫雜蒽類： 氯普噻噸(Chlorprothixene)

16、（泰爾登）：抗幻覺、妄想的作用不及氯丙嗪，但鎮(zhèn)靜作用較強，且有一定的抗焦慮抑郁等作用。特別適合伴有焦慮或抑郁的精神分裂癥、焦慮性神經官能癥及更年期抑郁癥。 同類藥： 氟哌噻噸：適合于治療抑郁癥狀，禁用于躁狂癥. 替沃噻噸2021/7/20 星期二46三、丁酰苯類：氟哌啶醇(Haloperidol)：選擇性阻斷D2樣受體，抗精神病作用強。明顯控制各種精神運動興奮性癥狀，同時對慢性癥狀也有較好的療效。 同類藥：氟哌利多(Droperidol)： 神經阻滯鎮(zhèn)痛術：與鎮(zhèn)痛藥芬太尼合用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚、反應遲鈍、感情淡漠。用于外科麻醉及進行內鏡檢查等、亦用于控制精神病人

17、的攻擊性行為。2021/7/20 星期二47四、非典型抗精神病藥新型抗精神病藥。廣譜神經阻斷藥。為5-HTDA受體阻斷藥(SDA:Serotonin-dopamine antagonist):阻斷5-HT2A、D2受體用途：精神分裂癥 較快控制陽性癥狀躁狂癥（因具有較強的鎮(zhèn)靜作用）遲發(fā)性運動障礙主要不良反應為粒細胞減少氯氮平（Clozapine):2021/7/20 星期二48奧蘭軋平（Olanzepine):第二代非典型抗精神病藥，療效與Clorzapine相似，而無粒細胞減少的不良反應。舒必利（Sulpiride):適用于緊張型精神分裂癥，對長期用其他藥物無效的難治性病例也有一定的療效。五

18、氟利多（Penfluridol）：尤其適用于慢性患者2021/7/20 星期二49第二節(jié) 抗躁狂癥藥和抗抑郁癥藥 情感性精神障礙（affective disorders)：是一種情感活動發(fā)生障礙的精神失常?；景Y狀：情感活動呈現病態(tài)的過分高漲或過分低落分型：單相型：兩者之一單次或反復發(fā)作，即表現為躁狂癥或抑郁癥雙相型：兩者交替發(fā)作，即為躁狂抑郁癥2021/7/20 星期二50情感性精神障礙發(fā)病機制：“兒茶酚胺假說“抑郁癥是由于腦內去甲腎上腺素能突觸部位的兒茶酚胺(主要是去甲腎上腺素)相對缺乏躁狂癥是兒茶酚胺相對過剩。補充意見抑郁癥可能與5羥色胺減少有關。2021/7/20 星期二51【藥理作用

19、】作用與鋰離子有關對躁狂發(fā)作者有很好的療效，在治療劑量下對正常人的精神活動無明顯影響。一、抗躁狂癥藥碳酸鋰2021/7/20 星期二52作用機制抑制去極化抑制Ca2+依賴性的NA、DA釋放促進兒茶酚胺的再攝取.抑制AC、PLC所介導的反應。2021/7/20 星期二53不良反應胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹瀉）乏力、手震顫、口渴多尿、體重增加評價：安全范圍小、易中毒 中毒時表現為中樞神經系統(tǒng)癥狀，如意識障礙、精神紊亂、中樞抑制、反射亢進、震顫。應定期復查血鋰濃度(最適濃度0.75-1.25mM，2.0mM, 即中毒)。2021/7/20 星期二54三環(huán)類抗抑郁癥藥(非選擇性抑制NA、5-HT再攝取抑制藥）：丙咪嗪（選擇性）NA再攝取抑制藥：地昔帕明（選擇性）5-HT再攝取抑制藥：氟西汀其他抗抑郁藥：曲唑酮二、抗抑郁藥物2021/7/20 星期二55 （一）三環(huán)類抗抑郁癥藥 丙咪嗪(Imipramine)對CNS作用: 正常人出現抑制性作用,但抑郁癥病人出現精神振奮現象. (2-3W后才起效).對植物神經系統(tǒng): 阻斷M-R作用心血管系統(tǒng)的作用: BP,心律失常(心動過速). 藥理作用及應用2021/7/2