05 微免 補(bǔ)體系統(tǒng)2h 微生物與免疫學(xué)

1、第五章 補(bǔ)體1、概念2、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成3、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活4、補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)5、補(bǔ)體受體6、補(bǔ)體的功能及生物學(xué)意義7、補(bǔ)體與疾病的關(guān)系主 要 內(nèi) 容Complement（C）1898年，Jules Bordet細(xì)菌 + Ab+細(xì)菌 + Ab + 豚鼠血清+細(xì)菌 + Ab + 滅活豚鼠血清+溶菌* 一組酶蛋白，防御、免疫調(diào)節(jié)、免疫病理 補(bǔ)體的概念Jules Bodet (1870-1961), Discovered in 1894 by Bordet補(bǔ)體（complement，C）-是由30多種廣泛存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面蛋白質(zhì)組成的、具有精密調(diào)控機(jī)制的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng)，其活化過程表現(xiàn)為一系列

2、絲氨酸蛋白酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。3條激活途徑。多種生物學(xué)功能。生物級(jí)聯(lián)反應(yīng)體系：由生物大分子組成的連續(xù)而又分級(jí)地激活反應(yīng)系統(tǒng)，其本質(zhì)是功能上相互關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)分子之間的連續(xù)酶促反應(yīng)。有逐級(jí)放大的作用。血漿中的生物級(jí)聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)： 補(bǔ)體系統(tǒng)：溶解靶細(xì)胞，殺傷病原微生物。 凝血系統(tǒng)：形成血栓。 纖維蛋白酶溶解系統(tǒng)：溶解血栓。 緩激肽系統(tǒng)：擴(kuò)張血管，增加毛細(xì)血管通透性。一、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成、命名和理化性質(zhì)1補(bǔ)體的固有成分經(jīng)典途徑的C1q、C1r、C1s、C2、C4；旁路途徑的B因子、D因子；甘露糖凝集素途徑（MBL途徑）的 MBL、MASP三條途徑的共同末端通路C3、C5C9。 2、 調(diào)節(jié)蛋白:存在于血漿和細(xì)胞膜

3、表面，通過調(diào)節(jié)補(bǔ)體激活途徑中關(guān)鍵酶而控制補(bǔ)體活化強(qiáng)度和范圍的蛋白分子：備解素（P因子）、C1抑制物、I因子、H因子、C4結(jié)合蛋白等。3、補(bǔ)體受體（CR）：存在于不同細(xì)胞膜表面、能與補(bǔ)體激活過程中形成的活性片段相結(jié)合、介導(dǎo)多種生物效應(yīng)的受體分子：CR1CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。4. 命名C1C9C3aC3C3bC酶原C活化iC/Ci滅活固有成分裂解片段經(jīng)典激活途徑和終末成分B因子D因子H因子I因子P因子旁路途徑和終末成分調(diào)節(jié)蛋白按功能命名DAF衰變加速因子MCP膜輔助蛋白5、 補(bǔ)體的生物合成及理化性質(zhì) 1）主要由肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生； 2） 感染時(shí)大量升高； 3） 均對(duì)熱敏感，56

4、 30分鐘可滅活。二、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活 補(bǔ)體系統(tǒng)正常處于不活化狀態(tài)，須經(jīng)激活才能發(fā)揮效應(yīng) 經(jīng)典途徑 MBL途徑 * （膜攻擊階段） 旁路途徑（一）補(bǔ)體激活經(jīng)典途徑 激活過程： 1、C1q激活 2、C3轉(zhuǎn)化酶（C4b2b）形成 3、C5轉(zhuǎn)化酶（C4b2b3b）形成由Ag-Ab復(fù)合物激活的途徑：從C1q激活開始，繼而依次激活C4、C2、C3，最終形成C5轉(zhuǎn)化酶。激活物質(zhì)：抗原-抗體（IgG、IgM）復(fù)合物Fab段Fc段暴露的C1q結(jié)合位點(diǎn)IgG 分 子 結(jié) 合 抗 原 前 后 的 構(gòu) 象 變 化C1q 結(jié)合位點(diǎn)被屏障結(jié)合抗原之前結(jié)合抗原之后 CH1 CH2C1qC1qr2s2 C1r C1s 40n

5、m 抗 原抗體 抗 原 補(bǔ) 體 活 化 的 經(jīng) 典 途 徑C1分子的結(jié)構(gòu)與功能 C1由 一個(gè)C1q、兩個(gè)C1r 和兩個(gè)C1s分子的共同組成。一個(gè)C1q分子如果同時(shí)與兩個(gè)以上的Fc段結(jié)合將造成其構(gòu)象的變化，繼之使C1r和C1s活化，啟動(dòng)補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑。識(shí)別階段：C1q主動(dòng)識(shí)別細(xì)菌（Ag）C1qC1q、r、s C1sC1酯酶AgAb活化階段：C1q、r、sC1sC1酯酶C4、C2C4b2b C3轉(zhuǎn)化酶 C4aC2aC3C4b2b3b C5轉(zhuǎn)化酶C3aC5 C5bC6、C7、C8、C9nC5b、6、7、8、9n MAC裂解細(xì)菌、細(xì)胞AgAb（二）補(bǔ)體激活旁路（替代）途徑 激活過程： 1、C3激活

6、 2、C3轉(zhuǎn)化酶形成 3、C5轉(zhuǎn)化酶形成 4、C3b正反饋環(huán)路 不依賴于抗體，微生物或外源異物直接激活C3激活開始，經(jīng)B因子和D因子依次激活，最終形成C5轉(zhuǎn)化酶。激活物質(zhì)：病原生物（內(nèi)毒素，酵母多糖），葡聚糖，凝聚的IgA、IgG4等 Alternative pathway激活物凝聚的IgG4、IgA等C3C3bBbP旁路C3轉(zhuǎn)化酶C3b + BC5C5b、6、7、8、9n（MAC） D、PC3bBb3b旁路C5轉(zhuǎn)化酶C3bC5bC6、7、8、9 n水解（三）MBL激活途徑 激活過程： 1、MASP激活 2、C3轉(zhuǎn)化酶形成 3、C5轉(zhuǎn)化酶形成 甘露聚糖結(jié)合的凝集素 （MBL）直接識(shí)別多種病原微

7、生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖，進(jìn)而激活MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶原（MASP），經(jīng)C4、C2、C3依次激活過程，最終形成C5轉(zhuǎn)化酶。激活物質(zhì)：病原生物（含有N-氨基半乳糖或甘露糖基）MBL的立體結(jié)構(gòu) （類似C1q）MBL是脊椎動(dòng)物血清中一種能與甘露糖苷特異結(jié)合的鈣離子依賴性凝集素分子，與C1q分子結(jié)構(gòu)相似。 甘露糖苷主要存在于病原生物的表面 。MBL pathway甘露糖殘基MBL+細(xì)菌MASPC4、C2C4b2bC3C4b2b3bC5 C5bC6、7、8、9nC5b、6、7、8、9 nMAC* MASP：MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶(C3轉(zhuǎn)化酶）（C5轉(zhuǎn)化酶）（四）補(bǔ)體激活終末過程 激活過程：

8、 1、C5b形成： C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5成為C5a和C5b， C5b和C3b結(jié)合形成C3b5b 2、C5b678形成 3、C5b6789（MAC）形成 終末過程是前三條激活途徑的后續(xù)階段。 從C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5成為C5a和C5b開始，經(jīng)C6、C7、C8、C9的依次激活，最終形成C5b6789大分子復(fù)合物即攻膜單位（MAC），導(dǎo)致細(xì)胞溶解。Terminal pathwayC5 C5bC6、7、8、9C5b、6、7、8、9 nMAC經(jīng)典 MBL 旁路（1）MAC的組裝（2）MAC的效應(yīng)機(jī)制孔洞H2O、離子滲透壓改變?nèi)軡q性死亡（lysis）C5b C6C7C8 C9C9C9C9C9C9C9C9C9MAC插入胞膜MAC的結(jié)構(gòu)四、補(bǔ)體的功能 直接降解微生物-裂解細(xì)菌、細(xì)胞和病毒 調(diào)理作用-增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬功能產(chǎn)生調(diào)節(jié)炎癥和免疫的肽片段 作用沒有特異性，無論侵入的是何種微生物，它們都發(fā)揮同樣的作用。 引發(fā)炎癥反應(yīng)： C3a、C4a、C5a（過敏毒素） 清除免疫復(fù)合物（IC）：抑制IC形成， 促進(jìn)IC解離、清除 免疫調(diào)節(jié)C3參與Ag捕獲 C3b、CR1促進(jìn)B細(xì)胞活化 C3b增強(qiáng)ADCC1、補(bǔ)體系統(tǒng)：-是由30多種廣泛存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面蛋白質(zhì)組成的、具有精密調(diào)控機(jī)制的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng)，其活化過程表現(xiàn)為一系列絲氨酸蛋白酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。補(bǔ)體