醫(yī)學專題抗癲癇和抗驚厥藥1

1、 1.癲癇是由多種原因引起的一種慢性、反復性和突發(fā)性大腦功能失調。 2.臨床表現為不同的運動、感覺、意識、行為和自主神經障礙等癥狀。 3.全世界患癲癇病的人數約占世界總人口的1，是僅次于腦卒中居第二的常見神經疾病； 4.我國癲癇患病率7，全國癲癇患者約800萬之多，每年有40萬新發(fā)病人。09歲患者占發(fā)病人數的38.5%，10歲到29歲年齡組占近40%。概述2021/7/19 星期一1癲癇(epilepsy)是一組由大腦神經元異常放電并向周圍組織擴散引起的慢性中樞神經系統(tǒng)疾病，呈現短暫的運動、感覺或精神異常。發(fā)作本身成為特定治療對象.病因特點(1)不明或遺傳因素.(2）部分病例是因為各種腦損傷所

2、致。發(fā)作時多伴有腦電圖異常。病灶異常放電向周圍擴散，導致更廣泛的腦組織興奮，引起癲癇發(fā)作。原發(fā)性癲癇繼發(fā)性癲癇2021/7/19 星期一2發(fā)作類型局限性發(fā)作1.單純性局限性發(fā)作（無意識障礙）2.復雜部分性發(fā)作（精神運動性發(fā)作）3.部分性發(fā)作繼發(fā)為全面性強直陣攣性發(fā)作 全身性發(fā)作1.失神性發(fā)作（小發(fā)作）2.肌陣攣性發(fā)作3.強直陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）4.癲癇持續(xù)狀態(tài)2021/7/19 星期一3 正常腦細胞異常高頻放電病灶藥物作用機制抑制放電穩(wěn)定膜、抑制放電擴散（主要的）2021/7/19 星期一4（三）抗癲癇藥的作用基礎：1.抑制胞膜對Na+、K+或Ca2+的通透性 穩(wěn)定神經細胞膜2.增強GABA的

3、功能 阻止病灶放電 阻止放電的擴散2021/7/19 星期一5常用的抗癲癇藥物： 苯妥英鈉（重點藥） 苯巴比妥 卡馬西平( 酰胺咪嗪 ) 丙戊酸鈉 乙琥胺 地西泮2021/7/19 星期一6 苯妥英鈉口服吸收慢而不規(guī)則， 脂溶性高，易通過BBB和PB。 血漿蛋白結合率約90%。 不同制劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個體差異。 大部分經肝藥酶代謝后經腎排泄體內過程 苯妥英鈉（phenytoin sodium）：二苯乙內酰脲的鈉鹽。常用抗癲癇藥。2021/7/19 星期一7苯妥英鈉1. 膜穩(wěn)定作用阻滯Na+通道，減少Na+內流。 2. 抑制Ca+通道，抑制Ca+內流 3.抑制神經末梢對GABA

4、的攝取，誘導GABA受體增生，間接增強GABA的作用，使Cl內流增加而出現超極化。作用機制2021/7/19 星期一8 1 抗癲癇: 強直陣攣性發(fā)作為首選藥 局限性發(fā)作有效， 失神性無效, 有時甚至使病情惡化。 2 抗外周神經痛: 對三叉神經、舌咽神經及坐骨神經痛。 3 抗心律失常: 強心甙過量中毒所致心律失常的首選藥。作用和用途2021/7/19 星期一9 1.局部刺激: 由于本品呈較強堿性(pH=10.4),刺激性大，口服胃腸刺激，靜脈注射易引起靜脈炎。2 毒性反應（1）急性毒性 a.神經系統(tǒng)：是與劑量有關的毒性反應，口服過量主要影響小腦和前庭功能，引起眼球震顫、共濟失調、眩暈等，嚴重者出

5、現小腦萎縮。 b.心血管反應:治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，靜脈注射過快時可引起心律失常、血壓下降。不良反應2021/7/19 星期一10 2 毒性反應（2）慢性反應: a.齒齦增生：發(fā)生率約20%，多見于青少年，為膠原代謝改變引起結締組織增生的結果。一般停藥36個月后可恢復。 b.巨幼細胞性貧血：久服可致葉酸吸收及代謝障礙，抑制二氫葉酸還原酶。補充甲酰四氫葉酸治療有效。 不良反應2021/7/19 星期一11 3. 過敏反應 粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血、肝臟毒性等。用藥期間應定期查血常規(guī)及肝功能。4 其它反應:妊娠早期服藥偶致畸胎，如腭裂等。久用驟?？墒拱d癇癥狀加重，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。不

6、良反應2021/7/19 星期一12藥物相互作用 苯妥英鈉為肝藥酶誘導劑，能加速多種藥物的代謝而降低藥效，如皮質激素和避孕藥等。 苯妥英鈉被肝藥酶誘導，與肝藥酶誘導劑合用時 ，代謝加快，療效減弱。 與肝藥酶抑制劑合用時，代謝減慢，療效增強。2021/7/19 星期一13作用特點1、起效慢。一次給藥后約12小時血漿達峰濃度，連續(xù)服 用的治療量6-10天達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。2、個體差異大，吸收慢且不規(guī)則，制劑生物利用度顯著 不同。有條件最好在臨床藥物監(jiān)控下給藥，劑量個體化。3、在治療量下，不產生中樞抑制（與巴比妥類不 同），過量可致興奮，治療期間不影響病人學習工作。 4、不影響智力發(fā)育。2021/7/

7、19 星期一14苯巴比妥藥理作用 抑制病灶內細胞的興奮性和異常高頻放電； 提高病灶周圍正常組織興奮閾值，阻止病灶異常 放電向周圍組織的擴散, 增加實驗動物腦內GABA含量。 抑制突觸后膜，減少興奮性遞質引起的反應。體內過程 口服吸收慢，1-6小時血藥濃度達峰。血漿有效濃度10g/ml，60g/ml可見毒性。30由腎以原形排出。2021/7/19 星期一15苯巴比妥臨床應用 1. 強直陣攣性發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài) 2.單純局限性發(fā)作及精神運動性發(fā)作有效, 3.小發(fā)作無效。 優(yōu)點：缺點：起效快、療效好、毒性小、價格廉中樞抑制作用明顯，不作為首選。2021/7/19 星期一16 卡 馬 西 平（carb

8、amazepine，酰胺咪嗪）藥理作用1、抗驚厥、抗癲癇 阻止Na通道；2、抗神經性疼痛3、能增強中樞的去甲腎上腺素活性4、抗中樞性尿崩癥：促進ADH的分泌或提高效應器對ADH的敏感性2021/7/19 星期一17臨床應用1、抗癲癇2、三叉神經痛和舌咽神經痛精神運動性發(fā)作-首選全身強直-陣攣性發(fā)作、混合性發(fā)作有效失神發(fā)作無效療效優(yōu)于苯妥英鈉3、中樞性尿崩癥4、躁狂-抑郁癥2021/7/19 星期一18不良反應1、常見中樞神經系統(tǒng)反應：視力模糊，復視，眼球震顫。2、水潴留和低鈉血癥3、少見的變態(tài)反應：中毒性表皮壞死溶解癥、皮疹、麻疹等。4、罕見有腺體病、心律失常等嚴重：骨髓抑制、肝損害2021/

9、7/19 星期一19乙琥胺 ethosuximide1、抗癲癇作用與阻斷T型Ca2+通道有關；2、臨床主要用于治療癲癇小發(fā)作；3、副作用為胃腸道反應，中樞神經系統(tǒng)癥狀。2021/7/19 星期一20丙戊酸鈉 Sodium Valproate1、臨床應用：失神性發(fā)作 強直痙攣性發(fā)作2、作用機制：1）增加腦內GABA的含量（抑制GABA轉氨酶的活性）； 2）抑制Na通道的活性； 3）抑制Ca2+通道的活性；3、主要不良反應是損傷肝臟 40%用藥患者有無癥狀性肝功異常，12歲以下兒童易發(fā)致死性肝損害，12歲以上耐受較好。2021/7/19 星期一21苯二氮卓類 1、地西泮（diazepam）是控制癲

10、癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。顯效快且較其它藥安全，緩慢靜注。2、硝西泮(nitrazepam)對肌陣攣性癲癇、 失神發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效。3、氯硝西泮（clonazepam）對各型都有效。對失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作尤佳；但易耐受性。4、氯巴占（clobazam）對各型都有效。對失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作尤佳；用于其他藥物無效時。2021/7/19 星期一22二、新型抗癲癇藥拉莫三嗪（lamotrigine）藥理作用：抑制電壓依賴性鈉離子通道，防止異常放電穩(wěn)定突觸前膜，阻止興奮性遞質釋放抑制電壓門控性鈣通道2021/7/19 星期一23臨床作用：1.廣譜的抗癲癇藥：對全身強直一 陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失神發(fā)作

11、 等有較好療效 2.與其他藥聯用用于難治癲癇 兒童癲癇的一線治療藥物不良反應：較少，主要有皮疹，發(fā)生率較高，個別患者出現嚴重的、致命危險的皮疹（重型多形紅斑）。用時不能突然停藥，2周內逐漸減量。2021/7/19 星期一24妥泰（topiramate,TPM）又名托吡酯體內過程：口服吸收迅速，具有理想的藥代動力學特征，臨床應用不需血漿濃度監(jiān)測。藥理作用：阻斷鈉離子通道； 增加氨基丁酸A受體的活性； 阻斷谷氨酸介導的神經興奮作用； 阻滯T型鈣離子通道。2021/7/19 星期一25臨床應用：多種類型癲癇，如成人及兒童的部分性和全身性發(fā)作。難治性癲癇的輔助用藥。不良反應：TPM安全性高。腎結石為突

12、出的不良反應。2021/7/19 星期一26奧卡西平（oxcarbazepine,OXC） 1.卡馬西平的酮基類似物，但無肝藥酶誘導作用 2.阻斷鈉離子通道； 3.可用于5歲以上兒童局限性發(fā)作、伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作及全面性強直-陣攣發(fā)作。2021/7/19 星期一27氨己烯酸（vigabatrin,VGB） 1.化學結構與GABA類似，為GABA轉氨酶抑制劑，使腦內GABA水平增加。 2.不影響肝藥酶； 3. 用于局限性發(fā)作和繼發(fā)性全面性發(fā)作的輔助治療，在兒科對嬰兒痙攣有較為突出的療效。 4.特殊不良反應是可導致視野缺損。2021/7/19 星期一28加巴噴?。╣abapentin,GBP）

13、 1.促進GABA合成與釋放、減少其降解。 2.與其他抗癲癇藥合用時不發(fā)生相互作用； 3.主要用于成人和兒童局限性發(fā)作和局限繼發(fā)全面性發(fā)作的添加治療。 2021/7/19 星期一29 抗癲癇藥的應用原則：1.選藥：根據發(fā)作類型選。(每年發(fā)作少于12次者可不用藥)2.劑量：一般從小量開始，注意劑量個體化，有條件宜進行血藥濃度檢測。3.換藥、停藥：宜用逐步過渡法。2021/7/19 星期一30 抗癲癇藥的應用原則：4.聯合用藥：一般單用，只在療效不佳或糾正副作用或混合發(fā)作時才考慮。5.療程：一般需用至完全無發(fā)作后再用2-3年，再用1-2年來停藥。6.不良反應檢測：定期查肝、腎功，血常規(guī)，神經系統(tǒng)。

14、2021/7/19 星期一31抗癲癇藥的應用原則對癥選藥劑量漸增過渡交替久用慢停2021/7/19 星期一32抗癲癇藥的選擇發(fā)作類型選用藥物大發(fā)作和局限性發(fā)作小發(fā)作精神運動性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)苯妥英鈉、苯巴比妥 、丙戊酸鈉、卡馬西平丙戊酸鈉、乙琥胺 、地西泮、氯硝西泮卡馬西平 、苯妥英鈉、苯巴比妥地西泮 、苯巴比妥、苯妥英鈉2021/7/19 星期一33抗驚厥藥驚厥（eclampsia）：各種原因引起的中樞神經過度興奮的一種癥狀，表現為全身骨骼肌不自主的強烈收縮。 巴比妥類、水合氯醛、地西泮。2021/7/19 星期一34 神經化學傳遞和骨骼肌收縮均需Ca2+參與。 Mg2+與Ca2+由于化學性

15、相似，可以特異地競爭Ca2+受點，拮抗Ca2+的作用，抑制神經化學傳遞和骨骼肌收縮，從而使肌肉松弛。藥理作用過量呼吸抑制、血壓驟降死亡。 靜注氯化鈣拮抗Mg2+作用 硫酸鎂2021/7/19 星期一35 1.中樞神經系統(tǒng): 抑制中樞 2.抗驚厥作用: 阻斷神經-肌肉接頭的傳遞,骨骼肌松弛。 3.心血管系統(tǒng): 抑制心臟，舒張外周血管平滑肌, 可使血 壓下降。 用于：子癇、破傷風致的驚厥 高血壓危象 口服導泄 也作用于中樞神經系統(tǒng)，引起感覺和意識消失。過量時，引起呼吸抑制、血壓驟降以至死亡。作用和用途2021/7/19 星期一36目的要求熟悉常用抗癲癇藥：苯妥英鈉、乙琥胺、丙戊酸鈉、地西泮的作用及主要不良反應。了解硫酸鎂的作用、應用和不良反應。2021/7/19 星期一371、目前用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥為 A、三唑侖B、苯巴比妥C、水合氯醛D、地西泮E、奧沙西泮2、大侖丁抗癲癇作用的機制A、抑制癲癇病灶向周圍高頻放電B、穩(wěn)定膜電位，阻止癲癇病灶異常放電的擴散C、加速Na+、Ca2+內流D、高濃度