結(jié)直腸癌輔助化療

1、關(guān)于結(jié)直腸癌的輔助化療第一張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月講座提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡(jiǎn)介哪些患者群體需要輔助化療？適應(yīng)證用什么做輔助化療？藥物和方案輔助化療應(yīng)該何時(shí)用？用多久？時(shí)機(jī)及療程輔助化療的其他問(wèn)題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應(yīng)用第二張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月講座提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡(jiǎn)介哪些患者群體需要輔助化療？適應(yīng)證用什么做輔助化療？藥物和方案輔助化療應(yīng)該何時(shí)用？用多久？時(shí)機(jī)及療程輔助化療的其他問(wèn)題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應(yīng)用第三張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)腸癌輔助化療的歷史簡(jiǎn)介

2、1960s 開(kāi)始探索腸癌輔助化療的臨床應(yīng)用 .輔助化療進(jìn)入5-FU時(shí)代1990 術(shù)后輔助化療(5-FU + LV 或 lev) 優(yōu)于單純手術(shù)19985-FU/LV 優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是必須19985-FU/LV：6 個(gè)月 = 12 個(gè)月1998LV：高劑量 = 低劑量，但副作用增加1998每周方案療效 =每月方案2001FU化療獲益：老年人 = 年輕人20025-FU用法: 輸注安全性優(yōu)于推注，療效相當(dāng) .輔助化療進(jìn)入后5-FU時(shí)代：伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應(yīng)用研究第四張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月講座提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡(jiǎn)介哪些患者群體需

3、要輔助化療？適應(yīng)證用什么做輔助化療？藥物和方案輔助化療應(yīng)該何時(shí)用？用多久？時(shí)機(jī)及療程輔助化療的其他問(wèn)題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應(yīng)用第五張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月哪些患者群體需要輔助化療？適應(yīng)證分期(AJCC 6th TNM)比列（%）5年OS (%)I = T1 or T2, N02493*不需輔助治療IIa = T3, N02685*需要輔助治療？IIb = T4, N072*IIIa = T1 or T2, N1296083*需要輔助治療IIIb = T3 or T4, N14264*IIIc = Tx, N22744*SEER databas

4、e OConnell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 US National Cancer Database Greene F et al. Ann Surg 2002;236:41621 第六張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療延長(zhǎng)了/期結(jié)腸癌的DFS1. IMPACT Investigators. Lancet 1995;345:939442. Wolmark N et al(C-03). J Clin Oncol 1993;11:1879873. QUASAR Group. Lancet 2000;355:

5、1588964. Andr T et al. J Clin Oncol 2003;21:2896903 3年DFS (%)觀察15-FU/大劑量 LV (Mayo)25-FU/l低劑量 LV (Mayo)3LV5FU24/期結(jié)腸癌6 月 5-FU/LV (Mayo)1第七張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月輔助化療的療效與淋巴結(jié)狀態(tài)相關(guān)LNT分期5年OS（）-高分化5年OS（）-低分化SATOSSATOS0T37377465705T460666515761-4T1-T2627513536815T3496516385618T43351182340175T1-T2395718284618T3

6、244319153217T411271651712Cill et al.J Clin Oncol 2004;22 :1801, 第八張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月輔助化療適應(yīng)證：期化療的爭(zhēng)議試驗(yàn)數(shù)例數(shù)降低OR(%)p值?絕對(duì)獲益 (%)INT-00351131831no8IMPACT-B2251 01617no3ASCO-B23123 73214no-NSABP441 56430-Netherlands5146819*-Japan632 29522no5CKVO7146026*-8QUASAR-1813 23822yes4Moertel et al. J Clin Oncol 19

7、95; 2. IMPACT B2 Investigators. J Clin Oncol 19993. Benson et al. J Clin Oncol 2004; 4. Mamounas et al. J Clin Oncol 1999; 5. Taal et al. Br J Cancer 2001；6. Meta-analysis group. J Clin Oncol 20047. Gill et al. J Clin Oncol 2004;8. Gray RG. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:246 第九張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月支

8、持期腸癌輔助化療的證據(jù)越來(lái)越多；總體而言，輔助化療的總體獲益不超過(guò)5%，需要與患者溝通治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。目前不應(yīng)該爭(zhēng)議期該不該化療，而是應(yīng)該來(lái)探討期中那些亞群能從化療中獲益，而另一些不能：高?；颊叩慕缍ǎ骸案呶！被煰熜ьA(yù)測(cè)指標(biāo)的研究：MMR（Mismatch Repair）輔助化療適應(yīng)證：期化療的爭(zhēng)議第十張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月高危II期：是否應(yīng)輔助治療?輔助化療可以令部分高?；颊攉@益T4腫瘤組織學(xué)分級(jí)差 (3/4級(jí)的病灶)脈管或神經(jīng)浸潤(rùn)腫瘤周?chē)馨徒Y(jié)受累腸梗阻局部穿孔手術(shù)切緣陽(yáng)性或不確定切除的淋巴結(jié)數(shù)量不足 (12)術(shù)前CEA升高？MOSAIC是迄今為止唯一一個(gè)按“高危因

9、素”分層的輔助化療RCT高危期從奧沙利鉑輔助化療的生存獲益接近期無(wú)高危因素的期不能從奧沙利鉑輔助化療中額外獲益第十一張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月期輔助化療療效預(yù)測(cè)指標(biāo)：MMRMMR（mismatch repair，錯(cuò)配修復(fù)）dMMR = MSI-H/MLH1或MSH2缺失pMMR = MSS/MSI-L或正常的蛋白表達(dá) 第十二張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月MSI: 輔助化療療效預(yù)測(cè)指標(biāo)h-MSIMSSL-MSIRibic et al.NEJM. 2003;349:247-57MSS: 化療能獲益MSI：化療不能獲益第十三張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 Sa

10、rgent, et al. ASCO 2008 MMR：預(yù)測(cè)結(jié)腸癌輔助療效的指標(biāo)結(jié)論MMR缺失（dMMR）是未經(jīng)治結(jié)腸癌預(yù)后良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)dMMR可以預(yù)測(cè)FU為基礎(chǔ)輔助化療的療效dMMR的患者不能從5-FU單藥化療中獲益；期化療后DFS更差；臨床建議：擬行5-FU/LV或卡陪他濱單藥化療的期患者，均應(yīng)檢測(cè)MMR，如屬于dMMR，則不應(yīng)給予上述治療。第十四張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2010版NCCN指南推薦第十五張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月化療適應(yīng)證：NCCN指南的推薦期結(jié)腸癌是輔助化療的絕對(duì)適應(yīng)證，只要患者沒(méi)有化療的禁忌癥，均應(yīng)推薦化療。第十六張，PPT共三十九頁(yè)

11、，創(chuàng)作于2022年6月化療適應(yīng)證：NCCN指南的推薦期結(jié)腸癌應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后決定是否輔助化療。第十七張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月講座提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡(jiǎn)介哪些患者群體需要輔助化療？適應(yīng)證用什么做輔助化療？藥物和方案輔助化療應(yīng)該何時(shí)用？用多久？時(shí)機(jī)及療程輔助化療的其他問(wèn)題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應(yīng)用第十八張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)直腸癌化療的有效藥物基礎(chǔ)藥物及方案（過(guò)去的標(biāo)準(zhǔn)）：藥物：5-FU/LV方案：5-FU/LV(Mayo)5-FU/LV(RosswellPark)新型藥物及化療方案5-FU/LV：輸注伊立替康奧沙利鉑卡培

12、他濱第十九張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)直腸癌輔助化療常用方案希羅達(dá)單藥不劣于5-FU/LV口服給藥、方便、經(jīng)濟(jì)、耐受性好Xeloda 2500mg/m2/天，早晚餐后30min，連用兩周，停一周，三周為一程，共8程手足綜合征：Vit B6 40mg tid；西樂(lè)葆 200mg qd第二十張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月方便，門(mén)診化療，患者依從性好Xeloda 2000mg/m2/天，早晚餐后30min，連用兩周，停一周樂(lè)沙定 130mg/m2，三周一次共6-8程XELOX方案第二十一張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月XELOX地米 10mg+N.S 100ml

13、 ivdrip 苯海拉明 20mg i.m托烷司瓊 5mg + N.S 20ml iv樂(lè)沙定 130mg/m2+5%GS 500ml ivdrip 3h5% GS 100ml 沖管希羅達(dá) 1000mg/m2 p.o bid d1-d14 化療前30min。第二十二張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月22mFOLFOX6地米 10mg+N.S 100ml ivdrip 苯海拉明 20mg i.m托烷司瓊 5mg + N.S 20ml ivCF 400mg/m2+5%GS 250ml ivdrip 2h樂(lè)沙定 85mg/m2+5%GS 500ml ivdrip 2h5Fu 400 mg/m2

14、+ N.S 20ml CF一半時(shí)慢推5Fu 2400 mg/m2+ N.S 至230ml，持續(xù)泵人46h（5ml/h）5% GS 100ml 沖管化療前30min。第二十三張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月23主要化療副反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 惡心、納差、嘔吐：止吐藥、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持 腹瀉：蒙脫石、暫?；?口腔潰瘍：清潔口腔、補(bǔ)充Vit C、流食骨髓抑制 白細(xì)胞/粒細(xì)胞減少：GCSF 血小板減少：白介素-11、血小板生成素 貧血：少見(jiàn)手足綜合征 Vit B6、西樂(lè)葆、保濕 第二十四張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月24主要化療副反應(yīng)神經(jīng)毒性 避免冷刺激、嚴(yán)重時(shí)調(diào)整藥物劑量、化療時(shí)間肝腎

15、毒性心臟毒性過(guò)敏反應(yīng)外周靜脈炎 5Fu持續(xù)泵入者常見(jiàn)：中心靜脈置管 第二十五張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月25結(jié)腸癌輔助化療的安全性問(wèn)題氟尿嘧啶各種給藥方式（推注/持續(xù)輸注/口服制劑）的3/4度毒性比較毒 性GERCORINT 0153SAFFAX-ACT推注輸注推注輸注推注PVI推注XELODA腹瀉9%4%*19%7%15%5%*13%11%口腔炎7%2%*18%8%18%4%*14%2%*惡心/嘔吐3%1%13%3%2%1.5%3%3%HFS0%0%0.4%4%3%7.1%*1%17%*粒細(xì)胞減少16%7%*51%0.7%55%1%*26%2%*所有AEs26%11%*71%3

16、5%68%21%*NRNR*p0.001; NR:No report5-FU各種給藥方式具有不同的毒副反應(yīng)譜：持續(xù)靜脈輸注較推注給藥毒性明顯減少，尤其是口腔炎、腹瀉和骨髓毒性，但會(huì)增加HFS；口服給藥安全性與持續(xù)輸注相當(dāng)。第二十六張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)腸癌輔助化療的安全性問(wèn)題毒性SAFFALV5FU2MOSAICNSABP C-07X-ACTXELOXAPVI 5-FUGERCORPETACC-3ACCORD LV5FU2FOLFOX5-FU/LVFLOX5-FU/LVXeloda5-FU/LVXELOX腹瀉5 4 5.6 6.1 6.6 10.8 32381311201

17、9口腔炎4 2 2.4 NR2.2 2.7 NRNFS7.1 0 NRNR2.4 2.0 NRNR11715粒細(xì)胞減少1 7 6 4.1 4.7 40.6 2*4*262169神經(jīng)毒性0.3 0.4 NRNR0.2 12.4 0.58NRNR單藥化療盡量避免毒性的疊加第二十七張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月交叉比較*未報(bào)道 3 / 4 度AEs%XELOX1(n=938) 中性粒減少惡心口腔炎腹瀉發(fā)熱性粒細(xì)胞減少HFS嘔吐感覺(jué)神經(jīng)毒性*1. Schmoll et al. JCO 20072. Andr et al. NEJM 20043. Kuebler e

18、t al. JCO 200701020304050FOLFOX42(n=1108)FLOX3(n=1200)結(jié)腸癌輔助化療的安全性：3種含奧沙利鉑方案的毒性比較第二十八張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月講座提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡(jiǎn)介哪些患者群體需要輔助化療？適應(yīng)證用什么做輔助化療？藥物和方案輔助化療應(yīng)該何時(shí)用？用多久？時(shí)機(jī)及療程輔助化療的其他問(wèn)題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應(yīng)用第二十九張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月輔助化療的時(shí)機(jī)及療程術(shù)后輔助化療的時(shí)機(jī)：絕大多數(shù)的臨床試驗(yàn)規(guī)定在術(shù)后6-7周內(nèi)開(kāi)始化療不要超過(guò)8周瑞典臨床試驗(yàn)提示8周才開(kāi)始AT的期

19、結(jié)腸癌生存與單純觀察組相似，預(yù)后不良1英國(guó)SAFFA(Short Adjuvant Fluorouracil and Folinic Acid Study)試驗(yàn)結(jié)果也類2輔助化療的療程：目前推薦的標(biāo)準(zhǔn)療程是為期6個(gè)月的輔助化療接受新輔助治療者圍手術(shù)期總療程推薦為期6個(gè)月（如直腸癌術(shù)前新輔助CRT、可切除轉(zhuǎn)移瘤新輔助化療等）縮短療程的AT可增加依從性，減少毒性，但對(duì)療效的影響尚不清楚SAFFA：3個(gè)月的5-FU PVI療效與6個(gè)月推注5-FU/LV相當(dāng)4個(gè)月可能是底線：中大腫瘤醫(yī)院資料3；1.Glimelius, et al. Eur J Cancer 2003, 1.2.Chau, et al

20、. Ann Oncol 2005, 16.3.邱妙珍,徐瑞華等.癌癥;2009;28(07)第三十張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月講座提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡(jiǎn)介哪些患者群體需要輔助化療？適應(yīng)證用什么做輔助化療？藥物和方案輔助化療應(yīng)該何時(shí)用？用多久？時(shí)機(jī)及療程輔助化療的其他問(wèn)題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應(yīng)用第三十一張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月直腸癌輔助化療問(wèn)題術(shù)前治療優(yōu)勢(shì)耐受性好、毒性小顯著增加局部進(jìn)展期直腸癌的局控率，減少局部復(fù)發(fā)如考慮同期放化療時(shí)，均應(yīng)選擇術(shù)前而不是術(shù)后術(shù)前同期放化療的標(biāo)準(zhǔn)化療仍然是氟尿嘧啶單藥（5-FU或卡培他濱）含奧沙利鉑的方案值得研究：改善OS？術(shù)后化療：等同于結(jié)腸癌，接受術(shù)前治療者可縮短療程圍手術(shù)期治療總療程為期6個(gè)月第三十二張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月講座提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡(jiǎn)介哪些患者群體需要輔助化療？適應(yīng)證用什么做輔助化療？藥物和方案輔助化療應(yīng)該何時(shí)用？用多久？時(shí)機(jī)及療程輔助化療的其他問(wèn)題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應(yīng)用第三十三張，PPT共三十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月輔助化療：老年人的療效Sargent, NEJM 2