細胞分化與基因表達調(diào)控

1、第一張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 細胞分化 (Cell differentiation)一、細胞分化的基本概念二、影響細胞分化的因素三、細胞分化與胚胎發(fā)育Hox genes 第二張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月幾種生物的細胞數(shù)目與類型第三張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Human:1014 cells, 200 cell types第四張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞生長細胞代謝細胞增殖細胞分化細胞通訊細胞衰老細胞死亡細胞類型形成組織器官形成個體發(fā)育基因表達調(diào)控 1.細胞的重大生命活動：細胞分化（cell differentiation）：

2、在個體發(fā)育中，由一種相同細胞類型，經(jīng)分裂形成在形態(tài)、結構和功能上不同的穩(wěn)定的細胞類群的過程；是個體發(fā)育的基礎和核心。第五張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 2.細胞分化與機體的正常功能：細胞分化是個體行使正常功能的保證。 1)本質(zhì)：細胞的基因組相同，但表達譜不同； 使細胞能行使不同的功能（分工）； 2)核心：基因是如何有序表達的？（調(diào)控）。細胞分化細胞類型1細胞類型2細胞類型3細胞衰老細胞凋亡永生細胞（癌癥）去分化增殖第六張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 一、基本概念（一）基因選擇性表達的結果1.早期推測：細胞遺傳物質(zhì)的選擇性丟失；2.現(xiàn)代分子生物學證據(jù)：基因的選擇性表達。

3、分子生物學的實驗？ 第七張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月分子雜交技術檢測基因及其表達注：+陽性結果；-陰性結果結論：相同的基因組在不同細胞中的選擇性表達； 細胞分化是基因選擇性表達的結果。What kind of result was obtained from this experiment?第八張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）組織特異性基因與管家基因1.管家基因(house-keeping genes)：是指所有細胞中均要表達的一類基因，其產(chǎn)物是對維持細胞基本生命活動所必需的。如， 肌動蛋白基因 微管蛋白基因 核糖體蛋白基因第九張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022

4、年6月2.組織特異性基因(tissue-specific genes)，或稱奢侈基因(luxury genes)：是指不同的細胞類型進行特異性表達的基因，其產(chǎn)物賦予各種類型細胞特異的形態(tài)結構特征與特異的功能。如， 卵清蛋白基因 胰島素蛋白基因 上皮細胞表達的角蛋白基因第十張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月3.調(diào)節(jié)基因（Regulatory gene):基因產(chǎn)物用于調(diào)節(jié)組織特異性基因的表達，起激活或者起阻遏作用。 基因轉(zhuǎn)錄水平 轉(zhuǎn)錄后加工水平 染色質(zhì)和DNA水平 翻譯和翻譯后加工和修飾 生物芯片技術:分析手段 (BIOchip)4.細胞分化的實質(zhì)：組織特異性基因在時間和空間上的差異表達（

5、differential gene express）。第十一張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）組合調(diào)控引發(fā)組織特異性基因的表達1.細胞分化過程是由一系列基因產(chǎn)物（regulatory proteins）調(diào)控的。 如，每個基因的表達都必須：在正確的細胞中；問題：細胞是如何協(xié)調(diào)（coordinate）這一過程的？在正確的時間；對正確的信號產(chǎn)生正確的反應；產(chǎn)生正確的表達水平。How many regulatory genes are needed during cell differentiation?第十二張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月3.主導基因（Master gene

6、）：在啟動細胞分化的各類調(diào)節(jié)蛋白中，往往存在一兩種起決定作用的調(diào)控蛋白，編碼這種蛋白的基因稱為主導基因。2.組合調(diào)控（combinational control）： 有限的少量調(diào)控蛋白啟動為數(shù)眾多的特異細胞類型的分化的調(diào)控機制。即每種類型的細胞分化是由多種調(diào)控蛋白共同調(diào)節(jié)完成的。 答案：一個關鍵的調(diào)控蛋白，可以調(diào)控一系列下游基因，完成細胞分化。 第十三張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月組合調(diào)控：少數(shù)調(diào)控蛋白完成眾多細胞類型的分化,細胞類型為2n組合調(diào)控的作用機制示意圖2n (n=3, A,B,C)第十四張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月基因差異表達及調(diào)節(jié) 細胞分化的關鍵：細胞按

7、照一定程序發(fā)生差別基因表達(differential gene expression), 開放某些基因, 關閉某些基因。分化細胞間的差異往往是一群基因表達的差異，而不僅僅是一個基因表達的差異。在基因的差異表達中，包括結構基因和調(diào)節(jié)基因的差異表達差異表達的結構基因受組織特異性表達的調(diào)控基因的調(diào)節(jié)。 第十五張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月例子：眼形成的關鍵調(diào)控蛋白Ey（果蠅）ey 基因 早期細胞（發(fā)育成腿） 腿中眼細胞分化 眼形成細胞分化啟動機制：通過一種關鍵性調(diào)節(jié)蛋白對其他調(diào)節(jié)蛋白級聯(lián)啟動。第十六張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月與多細胞有機體細胞分化的不同之處： 單細胞生物：

8、多為適應不同的生活環(huán)境， 多細胞生物：構建執(zhí)行不同功能的組織與器官。多細胞有機體在其分化程序與調(diào)節(jié)機制方面顯得更為復雜。 （四）單細胞生物中的細胞分化(進化的中間類型)第十七張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）轉(zhuǎn)分化和再生一種類型分化的細胞轉(zhuǎn)變成另一種類型的分化細胞現(xiàn)象稱轉(zhuǎn)分化(transdifferentiation)。 如：水母橫肌細胞 神經(jīng)細胞、平滑細胞、上皮細胞神經(jīng)干細胞 骨髓細胞和淋巴細胞轉(zhuǎn)分化經(jīng)歷去分化（dedifferentiation）和再分化的過程。 如：植物動物，細胞核必須在卵母細胞質(zhì)中。第十八張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月再生(regenerati

9、on)，是指生物體缺失部分后重建過程。廣義的再生可包括分子水平、細胞水平、組織與器官水平及整體水平的再生。 如：蟾蜍，沃爾夫晶體的再生 植物的再生能力 人和其他高等植物的再生能力不同的細胞有機體，其再生能力有明顯的差異。第十九張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月科學研究動向：日本再生眼角膜取得成功韓國科學家開發(fā)成功腦神經(jīng)細胞再生技術脊髓受傷再生的新發(fā)現(xiàn) 英科學家發(fā)現(xiàn)使受損脊髓神經(jīng)再生的酶腦細胞可再生形成神經(jīng)細胞 再生能力超強的“奇跡老鼠”-再生基因科學家首次實現(xiàn)雞胚胎斷翅再生-信號系統(tǒng)第二十張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（六）細胞的全能性（totipotency實驗證據(jù)：1)

10、植物體細胞胚胎發(fā)生（plant somatic embryogenesis2)動物克?。?997，多莉羊；）3)高度分化的動植物體細胞，在遺傳背景(基因組DNA) 和功能上均是全能的。單個細胞形成完整個體的能力。如，受精卵、早期胚胎細胞；現(xiàn)已證實高度分化的細胞也具有全能性。第二十一張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月1) Plant cells植物細胞具有全能性，在適宜條件下可培育成完整植株，已廣泛應用第二十二張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2)動物克隆如蛙紅細胞核移植后發(fā)育成蝌蚪(全能性)A new organism created by the process of nuc

11、lear transplantation第二十三張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Dolly: A lamb with no father The sheep star: Dolly說明高度分化的哺乳動物體細胞核也具有發(fā)育全能性第二十四張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月克隆能給人類帶來什么？克隆動物是未來的制藥廠克隆的愛因斯坦會懂“相對論”嗎第二十五張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月3）干細胞與分化潛能What is a stem cell ?干細胞（stem cells）：分化程度相對較低、具有不斷增殖和分化能力的細胞Has two abilities:(1)Self

12、-renewing(2)Differentiating第二十六張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Where to get the stem cells?a) Embryonic stem cells 第二十七張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月b) 成體肝細胞第二十八張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月干細胞來源胚胎干細胞（embryonic stem cells,ESC）成體干細胞：造血（骨髓）干細胞 神經(jīng)干細胞 肝臟干細胞 功能多潛能干細胞 (pluripotent stem cells)單能干細胞（directional stem cells）干細胞的種類 ?第二十九

13、張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月基因差異表達及調(diào)節(jié) 細胞分化的關鍵：細胞按照一定程序發(fā)生差別基因表達(differential gene expression), 開放某些基因, 關閉某些基因。分化細胞間的差異往往是一群基因表達的差異，而不僅僅是一個基因表達的差異。在基因的差異表達中，包括結構基因和調(diào)節(jié)基因的差異表達差異表達的結構基因受組織特異性表達的調(diào)控基因的調(diào)節(jié)。 第三十張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 1）胚胎干細胞(embryonic stem cell，ES)胚胎干細胞是一種經(jīng)人工操作能夠發(fā)育成一個新個體的全能性二倍體細胞。它是從早期胚胎內(nèi)細胞團(1nner ce

14、ll mass，ICM)或原始胚胎生殖細胞(embryonic germ cell,EG 細胞)經(jīng)體外分化抑制培養(yǎng)分離克隆的。二者的形態(tài)、標志、體內(nèi)分化潛能及種系傳遞功能都相似。胚胎干細胞的發(fā)育等級較高，屬全能干細胞。第三十一張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2）成體干細胞(somatic stem cell)成體干細胞是一類成熟較慢但能自我維持增殖的未分化的細胞，這種細胞存在于各種組織的特定位置上，一旦需要, 這些細胞便可按發(fā)育途徑, 先進行細胞分裂, 然后經(jīng)過分化產(chǎn)生出另外一群具有有限分裂能力的細胞群。成體干細胞的發(fā)育等級較低，是多能或單能干細胞。第三十二張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作

15、于2022年6月成體干細胞(somatic stem cell)造血干細胞(hematopoietic stem cell，HSC)骨髓間質(zhì)干細胞(mesenhymal stem cell)神經(jīng)干細胞(neural stem cell，NSCs)肌肉干細胞(muscle stem cell)成骨干細胞(osteogenic stem cell)內(nèi)胚層干細胞(endodermal stem cell)視網(wǎng)膜干細胞(retinal stem cell) 第三十三張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月造血干細胞在適當?shù)臈l件下，骨髓中的造血干細胞能夠分裂形成兩種類型的細胞：一種,仍然作為干細胞，但

16、另一種成為祖細胞(progenitor cell),即次一級的干細胞，又稱為爆發(fā)集落形成單位（burst forming units,BFUs）和集落形成單位（colony-forming units,CFUs）,因為它們可分裂形成多種類型的細胞群。第三十四張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十五張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月a) 單能干細胞（Monopotential stem cell）單能干細胞也稱專能、偏能干細胞，這類干細胞只能向一種類型或密切相關的兩種類型的細胞分化，如上皮組織基底層的干細胞、肌肉中的成肌細胞。單能干細胞是發(fā)育等級最低的干細胞。第三十六張，PPT

17、共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月多能干細胞具有分化出多種細胞組織的潛能，但失去了發(fā)育成完整個體的能力，發(fā)育潛能受到一定的限制。骨髓多能造血干細胞是典型的例子，它可分化出至少十二種血細胞，但不能分化出造血系統(tǒng)以外的其它細胞。b)多潛能干細胞 (pluripotent stem cells)第三十七張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月b)多潛能干細胞 (pluripotent stem cells)第三十八張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Why do researchers study stem cells ?For repairing tissue damage caused b

18、y disease or injury, including: Diseases that impair brain function, such as Alzheimers disease and Parkinsons disease Spinal cord injuries Blood diseases, including leukemias Burns 第三十九張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）影響細胞分化的因素1）胞外信號分子對細胞分化的影響, 2）細胞記憶與決定 果蠅成蟲盤(imaginal disc)3）受精卵細胞質(zhì)的不均一性對細胞分化的影響4）細胞間的相互作用與位

19、置效應5）環(huán)境對性別決定的影響6）染色質(zhì)變化與基因重排對細胞分化的影響第四十張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月1）胞外信號分子對細胞分化的影響近端組織的相互作用：一部分細胞會影響周圍細胞使其向一定的方向分化，這種作用稱。 旁分泌產(chǎn)生的信號分子旁泌素來實現(xiàn)；例證：視泡遠端因子：內(nèi)分泌（激素）第四十一張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2) 細胞記憶和決定 (1) 細胞記憶：細胞將信號分子的作用儲藏起來，以決定分化的能力。（memory fate）（2）細胞記憶方式： 正反饋途徑（positive feedback loop） 染色質(zhì)結構變化（e.g., 常染色質(zhì)和異染色質(zhì)）第四十二

20、張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十三張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月(2)細胞決定（Determination） ：是指細胞在發(fā)生可識別的分化特征之前，就已確定了未來的發(fā)育命運，并向著特定方向分化，稱為細胞決定。3）受精卵細胞質(zhì)的不均一性對細胞分化的影響4）細胞間的相互作用與位置效應5）環(huán)境對性別決定的影響6）染色質(zhì)變化與基因重排對細胞分化的影響第四十四張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 癌細胞 (Cancer cell)一、癌細胞的基本特征二、癌基因與抑癌基因三、癌癥產(chǎn)生是基因突變積累的結果四、腫瘤干細胞第四十五張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月

21、比喻：動物體（人） 一個特殊的“社會”（society）; 細胞 “社會”中的個體（individuals）; 原則 “個體”的自我犧牲（self-sacrifice）; 癌細胞 “社會”中的“不軌分子” （違反上述原則，“瘋狂增殖”）。相關事件：基因突變； DNA復制；DNA修復；細胞周期；細胞凋亡；細胞分化；基因調(diào)控；第四十六張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 過程：致癌因子（carcinogens）：環(huán)境的，遺傳的，內(nèi)源的， 相關基因（cancer-critical genes）的突變基因突變的積累基因表達譜式的改變細胞活動的異常（周期，粘附性，凋亡，移動性，）癌細胞的產(chǎn)生第四十

22、七張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月癌癥是細胞正常分化機制失控而而成為不衰老的永生的細胞。體細胞基因組的改變（突變的積累）；癌癥是由眾多因素引發(fā)的“基因病”（gene disorder）（體細胞）；有別于通過性細胞傳遞的“遺傳病”（genetic disorder）復雜性：美國“攻克癌癥”的十年計劃的失敗第四十八張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月一、癌細胞的特征良性腫瘤（benign）：不轉(zhuǎn)移腫瘤（tumor）（分裂失控） 惡性腫瘤（malignant）: 轉(zhuǎn)移、侵潤上皮組織：癌（carcinoma）結締組織和肌肉：肉瘤（sarcoma） 其他（血液）：白血病等（leukemi

23、a)癌（cancer）第四十九張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月二、癌細胞的主要特點（一）形態(tài)1.細胞外形改變微絨毛、絲足和片足縮回，細胞表面圓泡增加，細胞外形變圓。第五十一張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2.細胞骨架結構紊亂微管變短、排列紊亂，微絲也發(fā)生異常結構3.核異常核的大小和形態(tài)發(fā)生改變，參差不齊；核型明顯異常、發(fā)生基因擴增或缺失染色體發(fā)生丟失、重復、易位。第五十二張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月4. 質(zhì)膜結構發(fā)生變化間隙連接減少或消失，細胞通訊受阻；細胞表面受體活性發(fā)生改變、信號轉(zhuǎn)導途徑收到影響。第五十三張，

24、PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）生理變化1、無限分裂:Hela 細胞2、接觸抑制現(xiàn)象喪失第五十四張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月3、細胞粘著性減弱分泌纖粘連蛋白能力減弱或缺失4、貼壁性下降癌細胞的細胞外基質(zhì)中的葡糖胺聚糖合成減少。5、易于被凝聚素凝聚細胞膜結構發(fā)生改變受體在膜上的運動性增強第五十五張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）生物化學變化1、質(zhì)膜的化學成分發(fā)生改變2、高爾基體成分發(fā)生變化3、纖連蛋白分子減少4、產(chǎn)生新的抗原5、生長因子的需求降低。第五十六張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月二、癌基因與抑癌基因（cancer-critical gen

25、es）1.原癌基因（proto-oncogenes）和癌基因（oncogenes）原癌基因：可促進細胞增殖的正常基因,其功能獲得性突變形式為癌基因,具有促使細胞發(fā)生癌變的能力。癌基因：通常表示為原癌基因的突變體,這些基因編碼的蛋白使細胞的生長失去控制,并轉(zhuǎn)變成癌細胞,故稱癌細胞。第五十七張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月癌基因的發(fā)現(xiàn)Rous sarcoma virus (攜帶Src 基因），能引起雞癌變；雞的細胞中發(fā)現(xiàn)也有Src 的同源基因，編碼一種調(diào)控細胞分裂的蛋白激酶。眾多的逆轉(zhuǎn)錄病毒中均有細胞中相應的癌基因；分別稱為：病毒癌基因（v-oncogenes）細胞癌基因（c-oncog

26、enes）。種類：生長因子及其受體；信號轉(zhuǎn)導通路中的蛋白；轉(zhuǎn)錄因子；細胞周期調(diào)控蛋白；細胞凋亡相關蛋白，etc.第五十八張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月癌基因的種類I蛋白激酶 c-oncogenes II生長因子與生長因子受體 癌基因的蛋白產(chǎn)物與生長因子或生長因子受體很相似-促進細胞增殖。III核癌蛋白直接與DNA結合第五十九張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2.抑癌基因（tumor-suppressor genes）抑癌基因：細胞中一類基因與遏制細胞增殖有關，這類基因的缺失或失活，也可引起細胞癌變，這類基因稱為抑癌基因。發(fā)現(xiàn)：(1)瘤細胞雜交的實驗啟示癌細胞的惡性生長與某染

27、色體上的的特定基因丟失有關。(2)RB基因的發(fā)現(xiàn)RB基因在幾乎所有的細胞中表達，細胞分裂中起作用；第六十張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月抑癌基因 功能 相關腫瘤Rb 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、結腸癌p53 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 星狀細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、結腸癌、乳癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷狀細胞肺癌WT 負調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子 WT、橫紋肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母細胞瘤NF-1 GAP，ras GTP酶激活因子 神經(jīng)纖維瘤、嗜鉻細胞瘤、雪旺氏細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤第六十一張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Rb基因的調(diào)控機理Rb基因?qū)δ[瘤的抑制作用與轉(zhuǎn)錄因子（

28、E-2F）有關。E-2F是一類激活轉(zhuǎn)錄作用的活性蛋白，在G0、G1期，低磷酸化型的Rb蛋白與E-2F結合成復合物，使E-2F處于非活化狀態(tài)；在S期，Rb蛋白被磷酸化而與E-2F解離，結合狀態(tài)的E-2F變成游離狀態(tài)，細胞立即進人增殖階段。當Rb基因發(fā)生缺失或突變，喪失結合、抑制E-2F的能力，于是細胞增殖活躍，導致腫瘤發(fā)生。第六十二張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十三張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十四張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma）：視網(wǎng)膜中神經(jīng)前體細胞癌變產(chǎn)生；視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma）是由于RB 基因突變失活而引起的；第六十五張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月視網(wǎng)膜體細胞 純合子細胞發(fā)生成視網(wǎng)膜瘤 視網(wǎng)膜體細胞 純合子細胞發(fā)生成視網(wǎng)膜瘤 第六十六張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十七張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（3）p53基因50的腫瘤中發(fā)現(xiàn)p53 的突變； 作用：細胞周期調(diào)控；促進細胞凋亡；維持遺傳穩(wěn)定性（p53突變使細胞逃脫DNA損傷的監(jiān)控系統(tǒng)而進入分裂）第六十八張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月控制細胞生長和增殖并與腫瘤發(fā)生有關7類蛋白第六十九張，PPT共七十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第七十張，PPT