大師論壇講稿：合理應(yīng)用抗生素課件

1、 對(duì)合理應(yīng)用抗菌藥物的思考 有關(guān)膽道感染假設(shè)干問題的討論 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院外科學(xué)系復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院外科蔡 端一個(gè)外科醫(yī)生 膽道疾病是一個(gè)嚴(yán)重的全球性的 公共衛(wèi)生問題膽道感染是發(fā)病率最高、危害最大的疾病之一;膽道感染的診治是爭議最多的臨床問題之一;手術(shù)指征？抗感染藥物的應(yīng)用？抗菌藥的選擇?膽道感染的處理是國家衛(wèi)生投入最多的病種之一概念抗感染藥物: 包括一切治療感染的藥物 ,如激素 .抗微生物藥: 包括抗病毒藥和抗菌藥;發(fā)酵與化學(xué)合成抗 菌 藥 物: 不包括抗病毒藥抗 生 素: 發(fā)酵產(chǎn)生,不包括化學(xué)合成藥物 (如磺胺)抗 菌 素: 這一概念已不用 廣義 : 狹義:僅指膽道細(xì)菌感染膽道抗菌藥物

2、應(yīng)用:抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀:合理應(yīng)用抗菌藥物的根本原那么有關(guān)膽道感染的假設(shè)干問題討論膽道感染細(xì)菌學(xué)研究及抗生素治療細(xì)菌在膽石形成中的作用及其臨床意義頭孢類抗生素在膽道感染治療中的地位一個(gè)嚴(yán)肅而沉重的話題牛津小組Alexander Fleming Howard Walter Florey 1945年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) Ernst Boris Chain 1929： 英國 弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素40年代： 青霉素應(yīng)用于臨床抗生素20世紀(jì)最偉大的創(chuàng)造造福人類，有效延長生命喜抗生素濫用細(xì)菌耐藥靈丹妙藥 無藥可用憂國外感染患者抗生素占總治療花費(fèi)的比例 (40%: 兒科、婦產(chǎn)科、耳鼻喉科、口腔科3039：內(nèi)科、皮

3、膚科、眼科25：外科 中國臨床藥學(xué)雜志 2003; 12: 236占門診處方24.5 中國藥物與臨床 2006; 6: 128住院病人抗菌藥的使用情況中華醫(yī)院感染雜志 2004; 14:668住院病人抗菌藥使用率87 聯(lián)合應(yīng)用57預(yù)防性應(yīng)用64 治療性應(yīng)用36外科手術(shù)病人使用抗菌藥100，I類切口聯(lián)合應(yīng)用54；使用時(shí)間764天中國抗菌藥物不合理應(yīng)用現(xiàn)象嚴(yán)重3：藥比1.國內(nèi): 抗菌藥物費(fèi)用/總住院費(fèi) 30%不合理的抗菌藥比2001-2003年長江流域6城市抗菌藥使用金額及占總藥品的百分比(長江流域醫(yī)院用藥信息網(wǎng)資料)城市200120022003金 額(億元)%金 額(億元)%金 額(億元)%上海

4、7.8277.8269.225杭州2.8313.6314.231南京2.5312.7303.431成都1.6312.0322.531武漢2.4383.0393.940重慶1.8401.9392.337合計(jì)19.03121.03025.430不恰當(dāng)抗生素初始治療: 死亡率Ibrahim EH. Chest 2000, 118: 146-155銅綠假單胞菌菌血癥Ibrahim et al. Chest 2000; 118: 146-155492 例菌血癥APACHE II 分值: 23.4 (8.7)外科病人 (30.3%)內(nèi)科病人 (69.7&)治療得當(dāng)治療不當(dāng)0305010機(jī)械通氣時(shí)間2040

5、ICU住院時(shí)間 抗生素治療不當(dāng)?shù)挠绊? 治療時(shí)間延長總住院時(shí)間農(nóng)、林、漁、牧業(yè)濫用美國：70%抗生素用來飼養(yǎng)動(dòng)物中國：生產(chǎn)700噸喹諾酮/每年 1/2用于養(yǎng)殖業(yè) 多數(shù)為預(yù)防性用藥多寶魚事件!一項(xiàng)全球性的災(zāi)難：細(xì)菌耐藥敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株藥物治療Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800給予抗菌治療后，因?yàn)槊舾芯甑南嗬^死亡，突變菌株被選擇出來耐藥的克隆在過去曾是敏感的菌落中生長在治療過程中耐藥成為臨床表現(xiàn)耐藥是選擇的結(jié)果PRSP 青霉素耐藥肺炎鏈球菌MRSA 甲氧西林耐藥金葡菌VRE 耐萬古霉素的腸球菌ESBL 超廣譜-

6、內(nèi)酰胺酶MDRPA 多重耐藥的銅綠桿菌細(xì)菌耐藥-全球性難題主要耐藥問題 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000金葡菌VRSAESBL腸桿菌科細(xì)菌腸球菌VRE抗菌藥物的開展史也就是細(xì)菌耐藥性的開展史青霉素頭孢菌素氟喹諾酮類碳青霉烯類肺炎鏈球菌大腸埃希菌QNR萬古霉素MRSAPISPPRSP鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌PDR鮑曼不動(dòng)桿菌特性: 屬非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌，氧化酶陰性需氧菌、廣泛存在于自然界。 對(duì)濕熱、紫外線、化學(xué)消毒劑有較強(qiáng)的抵抗力；臨床意義：1是引起院內(nèi)感染的常見條件致病菌之一2在不動(dòng)桿菌屬中，臨床別離率和耐藥率最高、用藥最棘手，被稱為 “革蘭氏陰性桿菌的

7、MRSA 在醫(yī)院感染中占第四位,僅次于銅綠假單胞菌在某些地區(qū)不動(dòng)桿菌的感染甚至已超過銅綠假單胞菌。泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌PDR-Ab 多重耐藥菌株 ：對(duì)青霉素、氨芐青霉素和頭孢他啶均耐藥，大多數(shù)菌株對(duì)氯霉素耐藥，對(duì)氨基糖苷類抗生素耐藥的菌株也逐漸增多，不同菌株對(duì)二代和三代頭孢菌素耐藥性不同“全耐藥菌的發(fā)現(xiàn) 2002.12 臺(tái)灣 從住院患者的呼吸道分泌物別離出1株“全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌PDRA，此后3個(gè)月內(nèi)又從7例患者的各種標(biāo)本中(主要從呼吸道)別離出15株。 對(duì)每個(gè)別離菌株都應(yīng)進(jìn)行藥敏試驗(yàn) 2007年12家醫(yī)院3157株不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌的耐藥率%抗菌藥物耐藥敏感阿米卡星51.846.4慶大霉素62.

8、536.4氨芐西林/舒巴坦43.343.5哌拉西林/他唑巴坦54.437.8頭孢噻肟62.56.7頭孢他啶52.439.7頭孢吡肟5539.3頭孢哌酮/舒巴坦5.373.9頭孢西丁97.42.6亞胺培南35.363.1美羅培南39.958.6環(huán)丙沙星6037.3米諾環(huán)素32.954.2對(duì)所測(cè)試抗菌藥耐藥率均較高30%兩種碳青霉烯類耐藥率均35%僅頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率較低 (5.3%)關(guān)于“全耐藥不動(dòng)桿菌不動(dòng)桿菌已成為醫(yī)院感染的主要致病菌；多重耐藥不動(dòng)桿菌的增多對(duì)臨床治療造成了威脅；標(biāo)準(zhǔn)合理的使用抗生素是減少其耐藥的一個(gè)有效方法；應(yīng)重視院內(nèi)不動(dòng)桿菌感染的預(yù)防： 隔離傳染源，切斷傳播途徑，保護(hù)易

9、感者 積極治療原發(fā)病，盡早去除誘因，增強(qiáng)患者體質(zhì)。泛耐藥銅綠假單胞菌pan-resistant Pseudomonas aeroginosaPost-antibiotic era！CHINET： 2007院內(nèi)常見G-菌耐藥率排名舒普深亞胺培能美洛培能哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟頭孢他啶大腸桿菌（產(chǎn)ESBL)4.200.17.430.60.6肺克(產(chǎn)ESBL)14.60.90.327.636.148.6變形桿菌(產(chǎn)ESBL)1.801.703124.1不動(dòng)桿菌5.335.339.954.45552.4綠膿桿菌22.835.828.532.82629.3腸桿菌屬90.90.922.414.336.9

10、非發(fā)酵菌15.641.837.939.638.338.3綠色表示耐藥率30%交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院：2007院內(nèi)常見G-菌耐藥率排名舒普深亞胺培能美洛培能哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟頭孢他啶大腸桿菌3.6003.917.718.5肺克50.4011.310.622陰溝腸桿菌19.45.16.137.822.455.1奇異變形桿菌0002.110.26.1綠膿桿菌22.629.119.628.519.627.2不動(dòng)桿菌8.745.846.361.862.665.2綠色表示耐藥率30%同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院：2007下半年院內(nèi)常見G-菌耐藥率舒普深亞胺培南美羅培南哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟頭孢他啶大腸桿

11、菌2.30.20.711.551.668.3肺炎克雷伯10.73.33.125.35365.4銅綠假單胞菌634.525.129.32123.6不動(dòng)桿菌01.68.535.230.543.9嗜麥芽窄食單孢菌0無數(shù)據(jù)無數(shù)據(jù)無數(shù)據(jù)無數(shù)據(jù)無數(shù)據(jù)綠色表示耐藥率30%我們能否贏得這場(chǎng)戰(zhàn)爭？ 我們應(yīng)該怎樣應(yīng)對(duì)危機(jī)？2004SSC指南(包括歐、美危重病協(xié)會(huì)在內(nèi)11個(gè)國際組織 )2004年8月19日我國衛(wèi)生部第一次發(fā)布了“抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原那么2005年以來各省市陸續(xù)制訂了的實(shí)施方法或細(xì)那么上海市衛(wèi)生局委托上海市醫(yī)學(xué)會(huì)組成專家組起草細(xì)那么，成員來自各級(jí)醫(yī)院，草案廣泛征求了各科別醫(yī)藥人員意見，修改后于公布2

12、021年1月人民衛(wèi)生出版社出版“抗菌藥物臨床應(yīng)用指南2021年4月15日衛(wèi)生部發(fā)布“衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知 (衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)202148號(hào)文件);Alliance for the prudent use of antibiotics根據(jù)?抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原那么?合理應(yīng)用抗菌藥物抗菌藥物治療性應(yīng)用的根本原那么掌握指征: 細(xì)菌性感染方有應(yīng)用抗菌藥物的指征； 預(yù)防性:針對(duì)病原: 根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物；正確用藥: 根據(jù)藥效動(dòng)力學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)用藥； 正確藥物、正確劑量、正確給藥、正確療程、正確撤藥綜合治療 病情 + 病原菌種類 + 抗菌藥物特點(diǎn) 治療方案抗

13、菌藥不能代替外科根本原那么無菌原那么、引流 抗感染治療療效的決定因素藥 物人體狀況(病情) 感染種類 免疫狀態(tài) 根底疾病治療效果微生物學(xué) 病原菌 耐藥性藥代動(dòng)力學(xué) 吸收、分布 代謝、排泄 組織濃度 給藥方案藥效學(xué) 抗菌活性 抗菌譜 時(shí)間/濃度依賴型 殺菌劑/抑菌劑 抗菌時(shí)效 臨床研究結(jié)果 臨床效果 細(xì)菌去除 患者依從性 耐受性 時(shí)效 價(jià)格 綜合治療！聯(lián)合用藥適應(yīng)證病因不明嚴(yán)重感染(粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱等)單一抗菌藥不能控制的嚴(yán)重混合感染單一抗菌藥不能有效控制的心內(nèi)膜炎或敗血癥 腸球菌心內(nèi)膜炎氨芐+慶大 綠膿桿菌敗血癥哌拉西林+慶大4. 需長期用藥有產(chǎn)生耐藥可能者 INH+利福平，兩性BFC目標(biāo)性治療

14、 藥敏試驗(yàn)細(xì)菌耐藥性試驗(yàn)(藥敏)及時(shí)、正確、反復(fù)標(biāo)本采樣 根據(jù)培養(yǎng)和藥敏選擇敏感抗生素36 (7 天 + 使用過抗生素)Rello et al. Am Jounal Respir Crit Care Med 1999;160:608613經(jīng)驗(yàn)用藥：預(yù)測(cè)致病菌和 耐藥狀況 了解當(dāng)?shù)氐牟≡V、耐藥譜致病菌 (%)外科手術(shù)預(yù)防性用藥目的: 預(yù)防手術(shù)部位感染根本原那么 : 有否污染/可能污染? 清潔手術(shù) 清潔-污染手術(shù) 污染手術(shù) 抗菌藥的選擇和給藥方法有關(guān)膽道感染的假設(shè)干問題討論蔡 端復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院外科學(xué)系復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院外科(一).膽道感染的細(xì)菌學(xué)研究膽道感染的主要途徑： 逆行感染血循環(huán)淋巴

15、途徑順行感染 因此膽道感染的主要細(xì)菌與腸道同源引起膽道感染的高危因素 梗阻 手術(shù) 其他 老年人、免疫力低下、并發(fā)癥問題一 正常膽汁是無菌的嗎？ 膽汁中檢出細(xì)菌是否就構(gòu)成膽道感染？ 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為：正常膽汁是無菌的 依據(jù)：膽汁細(xì)菌培養(yǎng)以半定量PCR和16SrRNA序列對(duì)照法檢測(cè) 絕大多數(shù)膽汁中均存在細(xì)菌 急、慢性膽道感染：67100% + 膽色素結(jié)石患者 ： 7089% + 膽固醇結(jié)石患者： 080% + 非膽道疾病患者? “正常膽汁 ?表1、以PCR和16SrRNA序列對(duì)照法檢測(cè)細(xì)菌DNA的陽性率分組 n 膽汁 膽囊粘膜 DNA陽性率%菌落數(shù) DNA陽性率 菌落數(shù)(“正常組)P 0.05 Swi

16、dsinski20例 膽固醇結(jié)石病人 膽汁細(xì)菌培養(yǎng)- 采用PCR和16SrRNA序列分析法復(fù)驗(yàn)結(jié)果：結(jié)石中細(xì)菌DNA陽性率高達(dá)80%， 其中痤瘡丙酸桿菌的陽性率為45%。問題二：膽道感染常見細(xì)菌有哪些？島田：大腸埃希氏菌、克雷白氏菌和脆弱擬桿菌Finegold：脆弱擬桿菌。多數(shù)為厭氧菌和需氧菌混合感染本組458例： 腸道桿菌大腸、克雷伯、腸桿菌6080% 腸球菌 14% 類桿菌 10% 梭菌 7% 30%膽石病人膽汁中檢出HP 葡萄球菌不易在膽汁中生長，但近年發(fā)現(xiàn)膽汁中也存在主要是腸道桿菌科細(xì)菌大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌等 約占60%80%； 腸球菌占14%，類桿菌占10%，梭狀芽孢桿菌占7%

17、 銅綠假單胞菌 早期一般無銅綠假單胞菌， 隨病程延長或接受膽腸吻合或接受膽道支架，檢出率增加在膽源性菌血癥中，位居前三位的致病菌: 大腸桿菌、腸桿菌、非發(fā)酵菌包括銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌等膽系感染 致病菌構(gòu)成特點(diǎn)應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見草案VIII。中華外科雜志，2004, 42(2): 117-118膽系感染致病菌構(gòu)成復(fù)雜，病情越嚴(yán)重，混合感染的風(fēng)險(xiǎn)越高不動(dòng)桿菌：非發(fā)酵革蘭陰性桿菌 非發(fā)酵革蘭陰性桿菌 分為6類假單胞菌屬: 銅綠假單胞、熒光假單胞、惡臭假單胞、斯氏假單胞不動(dòng)桿菌屬 Acinetobacter 原歸奈瑟氏菌科，現(xiàn)歸入莫拉氏菌科。 32個(gè)基因種，僅7個(gè)基因種有菌名：基因種

18、1：乙酸鈣不動(dòng)桿菌基因種2：鮑曼不動(dòng)桿菌 基因種4：溶血不動(dòng)桿菌基因種5：瓊氏不動(dòng)桿菌基因種7：約氏不動(dòng)桿菌基因種8：洛菲不動(dòng)桿菌寡養(yǎng)單胞菌屬、產(chǎn)鹼桿菌屬、軍團(tuán)菌屬、其他非發(fā)酵革蘭陰性桿菌鮑曼乙酸鈣不動(dòng)桿菌關(guān)于“全耐藥不動(dòng)桿菌(2)廣泛分布于自然和醫(yī)院環(huán)境中:能在潮濕和枯燥的外表生存，也可存在于健康人的皮膚;在不動(dòng)桿菌中其別離陽性率僅次于銅綠假單胞菌 條件致病菌:僅對(duì)體弱者引起感染;能獲得多重耐藥性：對(duì)青霉素、氨芐青霉素和頭孢他啶均耐藥，大多數(shù)菌株對(duì)氯霉素耐藥，對(duì)氨基糖苷類抗生素耐藥的菌株也逐漸增多，不同菌株對(duì)二代和三代頭孢菌素耐藥性不同， 對(duì)每個(gè)別離菌株都應(yīng)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。 多重耐藥菌株最常多

19、見于鮑曼不動(dòng)桿菌和溶血不動(dòng)桿菌引起的醫(yī)院獲得性感染有增加的趨勢(shì)：常見于呼吸道、手術(shù)部位、 ICU或應(yīng)用器械的患者“全耐藥菌的發(fā)現(xiàn)關(guān)于“全耐藥不動(dòng)桿菌(3)：鮑曼不動(dòng)桿菌屬非發(fā)酵、革蘭氏陰性球桿菌，專性需氧菌；在枯燥的物體外表可以存活25天以上；對(duì)濕熱、紫外線、化學(xué)消毒劑有較強(qiáng)的抵抗力；常規(guī)消毒劑只能抑制生長，不能殺滅，耐受肥皂； 醫(yī)務(wù)人員手上、醫(yī)療器械、物體外表最常別離到的革蘭氏陰性桿菌。關(guān)于“全耐藥不動(dòng)桿菌(4)不動(dòng)桿菌已成為醫(yī)院感染的主要致病菌；多重耐藥不動(dòng)桿菌的增多對(duì)臨床治療造成了威脅；標(biāo)準(zhǔn)合理的使用抗生素是減少其耐藥的一個(gè)有效方法；應(yīng)重視院內(nèi)不動(dòng)桿菌感染的預(yù)防： 隔離傳染源，切斷傳播途

20、徑，保護(hù)易感者 積極治療原發(fā)病，盡早去除誘因，增強(qiáng)患者體質(zhì)。問題三、膽汁感染帶菌的臨床意義1、術(shù)后切口感染率升高 Wells(1989) 644例 有菌者19% 術(shù)后感染率：22%2、術(shù)后全身感染率升高 Chetlin：有菌者術(shù)后發(fā)生膿毒癥的時(shí)機(jī)為無菌者的40倍3、細(xì)菌與結(jié)石形成有密切關(guān)系問題四：膽道感染的抗生素治療選擇抗生素的依據(jù)： & 抗菌譜：G-、綠膿、厭氧菌廣譜 & 耐藥情況 & 較高血藥濃度：三代頭孢、廣譜青霉素 & 在肝膽組織和膽汁中形成高濃度高于血清濃度：哌拉西林、頭孢曲松、頭孢哌酮、氨芐西林、克林霉素、利福平低于血清濃度：一、二代頭孢、氨基糖甙類、萬古霉素推薦方案一抗銅綠假單胞

21、菌青霉素甲硝唑氨芐西林+慶大霉素甲硝唑第三代頭孢菌素+甲硝唑或克林霉素IMP或MERTC/CL、PIP/TZ、優(yōu)立新氨曲南+克林霉素 鐘明康、張靜華主編：藥學(xué)效勞手冊(cè)P235推薦方案(二)1、哌拉西林24克iv.q8h+甲硝唑氨芐青+阿米卡星+甲硝唑哌拉西林/他唑巴坦3.375 q6h替卡西林/克拉維酸3.1g q6h氨芐西林/舒巴坦3g q6h2、頭孢曲松12g qd+甲硝唑頭孢噻肟 +甲硝唑或克林霉素 0.40.6 q8h氨曲南2g q8h+克林霉素*參考Sanford guide to antimicrobial therapy36th(2006)和Surgical InfectionP

22、reventionguideline.CID. 2004,38:1706-1715G+菌G-菌綠膿腎毒性酶穩(wěn)定一代+二代+三代+/+四代+頭孢菌素類Cephalosporins頭孢烯各代頭孢菌素的特點(diǎn)第3、4代頭孢菌素藥代動(dòng)力學(xué)比較頭孢噻肟唑肟曲松哌酮他定頭孢吡肟半衰期（h）1.51.781.91.82.0血清峰濃度（mg/L） 45851501007080膽汁/血清濃度11101011排泄（代謝）途徑肝膽，腎腎肝膽，腎肝膽，腎腎腎腎功不全時(shí)調(diào)整劑量+抗菌藥物平安性的比較* *汪復(fù)等,抗菌藥物臨床應(yīng)用新編,上海醫(yī)科大學(xué)出版社,1993幾個(gè)問題: 膽結(jié)石 ; 過敏 致死頭孢曲松與膽結(jié)石？2007

23、-2-15 SFDA發(fā)布?關(guān)于修訂頭孢曲松說明書中警示語和本卷須知的通知急件? 根據(jù)平安性不良事件信息，要求在頭孢曲松鈉制劑說明書中增加警示語：“本品不能參加哈特曼乳酸鈉林格注射液以及林格復(fù)方氯化鈉注射液等含鈣的溶液中使用。本品與含鈣劑或含鈣產(chǎn)品合并用藥有可能導(dǎo)致致死性結(jié)局的不良事件頭孢曲松鈉與含鈣制劑相關(guān)鏈接1988年Schood等首次報(bào)告： 注射頭孢曲松鈉誘發(fā)可逆性膽結(jié)石，并稱之為假結(jié)石癥pseudolithiasis；2004年Bor等報(bào)告： 年齡1月-17歲38例患兒，用頭孢曲松治療10天后，B超顯示11例28.9%發(fā)生膽石病，2例3.9%發(fā)生膽囊泥沙，伴消化道病癥，復(fù)查示：結(jié)石多在2

24、個(gè)月內(nèi)消失。1990年Cochat等報(bào)告： 注射頭孢曲松鈉可誘發(fā)可逆性腎結(jié)石,至2000年已報(bào)告?zhèn)€案9例,8例為小兒,發(fā)病后5天3周后自動(dòng)排盡.頭孢曲松鈉與含鈣制劑相關(guān)鏈接2006年Biner等報(bào)告： 156例用頭孢曲松治療 (iv或im) 50mg-100mg), 2007年Mohkam等報(bào)告，284例患兒用曲松后，4例1.4%發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石，3個(gè)月恢復(fù)正常。2006年Kim等報(bào)告，因使用頭孢曲松鈉而引發(fā)膽結(jié)石，同時(shí)誘發(fā)急性壞死性膽囊炎的少見病例。 B超檢查發(fā)現(xiàn) 27例(17%)膽囊超聲圖異常: 16例(10%) 有膽結(jié)石； 11例(7%) 有膽囊泥沙, 1 例 (0.6%) 有尿路結(jié)石； 5

25、例 (3%) 有病癥, 平均16天(10-30天)消失。頭孢曲松鈉與含鈣制劑相關(guān)鏈接Mohkam等2007年報(bào)告，284例患兒用曲松后，4例1.4%發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石，3個(gè)月恢復(fù)正常。2006年Kim等報(bào)告，因使用頭孢曲松鈉而引發(fā)膽結(jié)石，同時(shí)誘發(fā)急性壞死性膽囊炎的少見病例。機(jī)制：頭孢曲松鈉不能與含鈣注射液合用頭孢曲松鈉為陰離子，極易與陽離子鈣形成不溶性沉淀，屬化學(xué)配伍禁忌；含有“沉淀或微?？勺枞?xì)血管，還可在組織中沉積并形成肉芽腫，假設(shè)發(fā)生在心、腦、腎、肺等重要器官，那么可導(dǎo)致患者死亡。頭孢曲松鈉主要由腎排泄55%和膽道系統(tǒng)排泄，故不溶性頭孢曲松鈣沉淀物，很快在膽管、膽囊或腎收集系統(tǒng)形成結(jié)石或泥沙。

26、2007-12-17 ADR中心與藥審中心討論頭孢曲松平安性問題 背景：1982年羅氏廠開發(fā)，1984年上市，1989年我國以“菌必治進(jìn)口，1994年上海羅氏公司成立，根據(jù)藥品命名法改為“羅氏芬，1996年專利權(quán)到期，1996年后，我國仿制品大量上市，至今國內(nèi)有111家生產(chǎn)，進(jìn)口的還有韓國、中國臺(tái)灣。2007-12-17 ADR中心與藥審中心討論頭孢曲松平安性問題1998-2007年6月：ADR中心收到“曲松不良反響26000例， 嚴(yán)重非死亡1093例，死亡83例， 年齡：1-9歲170例，40-49歲198例 有過敏史71例、家族史487例 其他未問或不詳 8例在皮試中發(fā)生，山東、河南、江蘇

27、占前3位。1093例 中：不合理用藥為100%，主要為上感、圍手術(shù)期、手術(shù)中或術(shù)后，及混合用藥，混合用藥41例，主要有地米、中藥、含鈣注射液。死亡83例：在二級(jí)以上醫(yī)院37例，衛(wèi)生院37例，皮試2例，以及轉(zhuǎn)運(yùn)途中涉及廠家32家，其中羅氏芬6例。2007-12-17 ADR中心與藥審中心專家討論意見1、ADR報(bào)告屬藥物過敏反響，應(yīng)提倡合理用藥和注意個(gè)體過敏反響。2、過敏反響主要與個(gè)體反響、藥物質(zhì)量、以及不合理配伍禁忌有關(guān)。3、要加強(qiáng)對(duì)藥品質(zhì)量的控制，不符合國際標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)堅(jiān)決關(guān)、停、撤市。4、保護(hù)品牌：這是在兒科和成人抗感染治療中常用藥，藥品依從性好，不良反響總體少，耐藥產(chǎn)生慢，受到醫(yī)生歡送。5、不贊

28、成對(duì)頭孢曲松鈉的過敏反響單發(fā)一個(gè)通報(bào)，以免以噎廢食。6、任何不良反響要考慮使用量及發(fā)生率的關(guān)系。3位含三嗪環(huán)的側(cè)鏈?zhǔn)蛊浍@得較高的蛋白結(jié)合率，從而使其半衰期長達(dá)8小時(shí)7位的氨噻肟基側(cè)鏈?zhǔn)蛊鋵?duì)內(nèi)酰胺類的穩(wěn)定性高于早期的頭孢菌素頭孢曲松的化學(xué)結(jié)構(gòu)三嗪環(huán)側(cè)鏈氨噻肟基側(cè)鏈方案的修正經(jīng)驗(yàn)治療需注意本地區(qū)、本醫(yī)院的耐藥情況 舉例1: 腸桿菌對(duì)頭孢噻肟的耐藥率： 北京、上海：10%25% 云南：5% 舉例2:金葡菌對(duì)慶大霉素的耐藥率： 北京：10%23% 湖北：1%6% 氨基糖甙類一般不作為膽道感染首選藥物 & 膽汁/血清濃度比較低 & 黃疸病人易發(fā)生腎功能損害，三代頭孢菌素、廣譜青霉素幾乎無腎毒性方案評(píng)估在

29、經(jīng)驗(yàn)用藥的同時(shí)，應(yīng)積極收集標(biāo)本鼻膽管引流液、術(shù)中膽汁作細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)得到培養(yǎng)結(jié)果后，要重新評(píng)估用藥方案要同時(shí)進(jìn)行臨床評(píng)估和藥敏報(bào)告評(píng)估如果藥敏報(bào)告與臨床結(jié)果不一致，應(yīng)以臨床及病人的具體情況進(jìn)行評(píng)估用藥72小時(shí)后進(jìn)行臨床評(píng)估，不宜過早及頻繁換藥臨床療效不好的原因和對(duì)策藥物未能覆蓋病原菌抗菌力度不夠藥物在膽汁中濃度過低 病原菌特別耐藥合并真菌感染有手術(shù)指征1、病原學(xué)診斷2、適當(dāng)擴(kuò)大抗菌譜1、聯(lián)合用藥2、增加B-內(nèi)酰胺類用藥次數(shù)， 縮短用藥間隔時(shí)間調(diào)整品種調(diào)整方案抗真菌經(jīng)驗(yàn)治療緊急手術(shù)或經(jīng)內(nèi)鏡減壓引流 問題五: 應(yīng)用抗生素預(yù)防膽道手術(shù)后感染SSI 正確指征 必要性？正確藥物 選用何種抗生素？正確

30、用藥 用藥時(shí)機(jī)、劑量、方法和療程預(yù)防用藥易犯的錯(cuò)誤正確指征、正確藥物、正確劑量正確給藥、 正確療程、正確撤藥手術(shù)后感染： SSI + 術(shù)后可能發(fā)生的全身感染抗生素對(duì)SSI的預(yù)防作用不容置疑 德國28所醫(yī)院的前瞻性研究*：4477例膽道手術(shù) 未用抗生素預(yù)防：感染率 5.0%113/2217 用抗生素預(yù)防者：感染率 1.0%23/2260 常規(guī)膽囊切除OC：1349例， 腹腔鏡膽囊切除LC3128例， *Lippert, et al.Chemotherapy, 1998, 44:355 問題五:應(yīng)用抗生素預(yù)防膽道手術(shù)后感染 1指征未用抗生素預(yù)防：感染率 6.8%用抗生素預(yù)防者：感染率 1.7%未用

31、抗生素預(yù)防：感染率 2.8%用抗生素預(yù)防： 感染率 0.47%預(yù)防性使用抗生素的適應(yīng)證急性膽囊膽管炎病情較復(fù)雜，預(yù)計(jì)膽汁有菌膽總管或肝膽管結(jié)石合并膽管狹窄高齡70歲有伴發(fā)病如肥胖、糖尿病、免疫低下?lián)衿谛訪C是否需預(yù)防性應(yīng)用抗生素 尚存爭議:國外許多學(xué)者主張不用 感染率低，僅0.5%,主要是戳孔感染上述德國研究強(qiáng)烈主張用 術(shù)中污染不可防止，兩組差異明顯國內(nèi)大都用抗生素建議： 單純膽囊切除如隆起性病變，不必預(yù)防用藥 預(yù)計(jì)LC操作有困難、可能中轉(zhuǎn)手術(shù)者，以及病人有感染高危因素者，應(yīng)進(jìn)行預(yù)防 膽道手術(shù):抗生素預(yù)防膽道手術(shù)后感染 2預(yù)防性用藥的選擇覆蓋范圍主要是G-腸道桿菌/金葡菌(?)常規(guī)手術(shù)不考慮綠

32、膿桿菌和厭氧菌首選二、三代頭孢菌素頭孢呋辛、曲松、噻肟等 或廣譜青霉素如哌拉西林一代頭孢和氨基糖苷類不作為首選關(guān)于預(yù)防性應(yīng)用頭孢唑啉的討論 常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表手術(shù)部位 抗菌藥物選擇頭頸外科 第一代頭孢菌素血管外科 第一代頭孢菌素乳房手術(shù) 第一代頭孢菌素腹外疝 第一代頭孢菌素應(yīng)用植入物或假體 第一、二代頭孢菌素胃十二指腸 第二代頭孢菌素闌尾手術(shù) 第二代頭孢菌素或頭孢噻肟； +甲硝唑結(jié)、直腸手術(shù) 第二代頭孢菌素或頭孢曲松或 頭孢噻肟；+甲硝唑泌尿外科 第二代頭孢菌素；環(huán)丙沙星膽道 手術(shù) 第二代頭孢菌素，有反復(fù)感染 史者可選頭孢曲松，頭孢哌酮, 頭孢哌酮/舒巴坦 有報(bào)告提出: 在腹部污染手術(shù)，頭孢曲松優(yōu)于其他二、三代頭孢,但對(duì)厭氧菌、不動(dòng)桿菌無效； 頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌有效； Dietrich綜合分析40篇報(bào)告的13303例手術(shù)，使用頭孢曲松者，傷口感染的相對(duì)危險(xiǎn)度比用其他方案者降低30%RR:0.7;P=0.0002) Dietrich et al，Chemotherapy, 2002,48:49 Lip