精選變更制劑包裝材料補(bǔ)充申請(qǐng)常見(jiàn)問(wèn)題分析

1、變更制劑包裝材料補(bǔ)充申請(qǐng)常見(jiàn)問(wèn)題分析發(fā)布日期 20230817 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)化藥質(zhì)量控制 標(biāo)題 變更制劑包裝材料補(bǔ)充申請(qǐng)常見(jiàn)問(wèn)題分析 作者 王建嬌 馮欣1 張豹子 張夢(mèng) 卓陽(yáng)2 許慶銳 林煥冰 唐年忠3 張玉琥 蔣煜4 部門 化藥藥學(xué)二部 正文內(nèi)容 變更藥品的包裝材料以下簡(jiǎn)稱包材是一類較為常見(jiàn)的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)。隨著新型包裝技術(shù)和包裝材料的不斷涌現(xiàn)，變更制劑所用包材的補(bǔ)充申請(qǐng)數(shù)量呈逐年增加的趨勢(shì)。 在日常審評(píng)工作中，我們發(fā)現(xiàn)局部申請(qǐng)人在進(jìn)行變更包材補(bǔ)充申請(qǐng)研究時(shí)，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量要求的提高以及監(jiān)管部門發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原那么或技術(shù)要求未引起足夠的重視，導(dǎo)致在申報(bào)資料中常常出現(xiàn)某些共性問(wèn)題。我們對(duì)近期變

2、更包材補(bǔ)充申請(qǐng)中發(fā)現(xiàn)的共性問(wèn)題進(jìn)行了梳理和匯總分析，供研究者參考。 一、變更包材的研究根本思路 在進(jìn)行變更包材研究工作之前，首先需要對(duì)該產(chǎn)品的平安有效性、劑型和規(guī)格合理性進(jìn)行立題審查。 在立題可行的前提下，應(yīng)分析、評(píng)估是否需要對(duì)原處方工藝進(jìn)行調(diào)整，并應(yīng)結(jié)合處方、工藝的特點(diǎn)，包裝材料的特性對(duì)變更后的產(chǎn)品進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗(yàn)證工作，重點(diǎn)關(guān)注藥品與包材的相容性研究。對(duì)于注射液由玻璃瓶變更為塑料包裝的情況，應(yīng)進(jìn)行提取試驗(yàn)、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)及平安性評(píng)價(jià)，并充分驗(yàn)證變更包材未對(duì)藥品的質(zhì)量和平安性產(chǎn)生影響。在此根底之上，應(yīng)對(duì)變更后藥品的質(zhì)量、穩(wěn)定性進(jìn)行全面的考察，并與原研制劑或變更前產(chǎn)品進(jìn)行比擬，并關(guān)注質(zhì)量

3、標(biāo)準(zhǔn)的更新情況。 二、常見(jiàn)問(wèn)題分析和建議 1、藥物與包裝材料/容器的相容性研究 藥包材為藥品提供保護(hù)，以滿足其預(yù)期的平安有效性用途，但同時(shí)也與藥品直接接觸，應(yīng)與藥品有良好的相容性。 問(wèn)題1、未提供藥物與包材相容性試驗(yàn)研究資料。 建議：對(duì)于局部與包裝材料發(fā)生相互作用可能性較高的高風(fēng)險(xiǎn)制劑如注射劑等，研究者應(yīng)按照目前相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行藥物與包材相容性研究工作，并在申報(bào)資料中提供相關(guān)的研究資料，包括提取試驗(yàn)、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)以及可能的毒理試驗(yàn)等。 問(wèn)題2、未提供包材以及相關(guān)配件的粒料、組成成分以及添加物信息。 建議：包材以及相關(guān)配件的粒料、組成成分以及添加物信息對(duì)于評(píng)估相容性研究是否充分非常重要。對(duì)

4、于需要進(jìn)行藥品與包材相容性研究的品種，申請(qǐng)人應(yīng)提供上述信息，并根據(jù)這些組成成分和添加物的信息進(jìn)行后續(xù)的提取和遷移試驗(yàn)。 問(wèn)題3、未說(shuō)明藥物與包材相容性試驗(yàn)采用的是加速試驗(yàn)還是長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)樣品，以及留樣的時(shí)間。 建議：申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明相容性研究所采用藥品的貯藏條件和時(shí)間。應(yīng)對(duì)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)?zāi)┢跇悠愤M(jìn)行遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)。 問(wèn)題4、提供的變更后包裝系統(tǒng)與藥物相容性研究不充分。如僅進(jìn)行了提取試驗(yàn)，未采用含藥制劑進(jìn)行遷移試驗(yàn)；或者在不清楚包材以及配件的組成成分以及添加物信息情況下，僅對(duì)幾種塑料包材中常用的抗氧劑進(jìn)行遷移試驗(yàn)；或者方法學(xué)驗(yàn)證不全面。 建議：注射劑藥物與塑料包裝容器的相容性試驗(yàn)包括

5、提取試驗(yàn)、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)以及可能的毒理試驗(yàn)等。申請(qǐng)人可參考?化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么?進(jìn)行研究。 提取試驗(yàn)的目的是對(duì)包裝材料中可能遷移的成分稱為可提取物，如塑料添加物、單體及其降解物等進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并明確潛在的目標(biāo)浸出物，并依據(jù)該試驗(yàn)獲得的可提取物種類和水平信息，建立靈敏的、專屬的分析方法，以指導(dǎo)后續(xù)的浸出物研究遷移試驗(yàn)。所以應(yīng)在掌握包材以及配件的組成成分以及添加物信息根底上，采用多種溶劑，在較劇烈的條件下，對(duì)包裝組件材料進(jìn)行提取。提取試驗(yàn)主要進(jìn)行方法專屬性、靈敏度等簡(jiǎn)單的方法學(xué)驗(yàn)證。 遷移試驗(yàn)的目的是考察藥物制劑在正常生產(chǎn)、包裝和貯藏條件下，包裝材料中的組

6、分和添加劑遷移進(jìn)入制劑的程度。遷移試驗(yàn)的方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容包括：準(zhǔn)確度、精密度重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性、專屬性、檢測(cè)限、定量限，線性及范圍和耐用性等。由于痕量分析的特殊性，應(yīng)特別關(guān)注分析儀器、各驗(yàn)證內(nèi)容的可接受性。 對(duì)于含量較小的藥物以及輔料如抗氧劑、防腐劑，應(yīng)進(jìn)行吸附試驗(yàn)。推薦選擇該藥品加速試驗(yàn)以及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)條件溫度和時(shí)間進(jìn)行吸附試驗(yàn)，主要對(duì)藥品以及擬考察輔料的含量等進(jìn)行檢查。 2、處方工藝研究 處方、工藝是藥品研究的根底。局部研究者往往會(huì)認(rèn)為處方、工藝與包材變更的相關(guān)性不大，容易無(wú)視對(duì)處方、工藝的研究。 問(wèn)題1、未提供變更包材后的處方、工藝。 建議：藥品的處方、工藝與變更藥包材的研究有密切

7、的相關(guān)性，是設(shè)計(jì)變更研究?jī)?nèi)容和評(píng)估變更研究是否充分的重要依據(jù)，申請(qǐng)人應(yīng)提供詳細(xì)的變更包材后的處方、工藝資料。并應(yīng)說(shuō)明變更包材前后處方工藝是否有變更，如果有變更，應(yīng)在申請(qǐng)變更事項(xiàng)中注明并進(jìn)行相應(yīng)的支持該變更的研究。 問(wèn)題2、變更包材后樣品的滅菌工藝研究資料不充分。 建議：由于不同包材適用溫度不同，申請(qǐng)人應(yīng)提供詳細(xì)的變更包材后樣品滅菌工藝的篩選和驗(yàn)證資料，說(shuō)明變更包材后滅菌工藝的合理性，產(chǎn)品的無(wú)菌保障水平不應(yīng)因變更包材而降低。滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)按照?化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑根本技術(shù)要求?國(guó)食藥監(jiān)注20237號(hào)文中相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。某些藥物的性質(zhì)不穩(wěn)定，在溶液狀態(tài)下容易發(fā)生氧化或水解等降解反響，應(yīng)

8、說(shuō)明是否需要采用特殊保護(hù)性措施，并提供研究驗(yàn)證資料。 3、質(zhì)量研究 質(zhì)量研究是包材變更研究的重點(diǎn)，研究者需要進(jìn)行全面系統(tǒng)的質(zhì)量研究。應(yīng)采用原研制劑或變更前樣品，進(jìn)行質(zhì)量比照分析。 問(wèn)題1、未關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的更新。 建議：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是產(chǎn)品質(zhì)量研究和控制的根底。在進(jìn)行質(zhì)量研究前，需要關(guān)注該品種在國(guó)內(nèi)外藥典的收錄情況，并對(duì)該品種的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、中國(guó)藥典、國(guó)外主流藥典進(jìn)行比擬，同時(shí)參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原那么，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否合理進(jìn)行分析，評(píng)估質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否符合當(dāng)前技術(shù)要求。如果國(guó)內(nèi)外對(duì)該品種質(zhì)控要求已經(jīng)提高，申請(qǐng)人應(yīng)采用質(zhì)控水平較高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)特別是某些關(guān)鍵工程，如有關(guān)物質(zhì)等開(kāi)展質(zhì)量研究工作。 問(wèn)題2、未進(jìn)行質(zhì)量比照

9、研究。 建議：變更包材是在不降低產(chǎn)品質(zhì)量為前提的變更，應(yīng)與原研制劑或變更前產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量比照研究，并全面涵蓋有關(guān)物質(zhì)、顏色、含量等關(guān)鍵工程以及與變更內(nèi)容密切相關(guān)的研究工程，從而分析變更包材對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 如果可獲得原研制劑，應(yīng)與原研制劑進(jìn)行質(zhì)量比照研究，特別關(guān)注與原研制劑進(jìn)行雜質(zhì)譜比擬研究。 如果無(wú)法獲得原研制劑，可與變更前樣品進(jìn)行質(zhì)量比照研究，并參照?化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么?的要求對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行研究。 問(wèn)題3、質(zhì)量研究缺少局部關(guān)鍵質(zhì)控工程。 建議：質(zhì)量研究應(yīng)全面涵蓋有關(guān)物質(zhì)、顏色、含量以及與變更內(nèi)容密切相關(guān)的工程。 問(wèn)題4、有關(guān)物質(zhì)研究不充分，如缺少對(duì)單個(gè)未知雜質(zhì)的限度控制，缺少對(duì)

10、單個(gè)結(jié)構(gòu)的特定雜質(zhì)的限度控制，對(duì)樣品中超過(guò)鑒定限度的未知雜質(zhì)未按雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么進(jìn)行研究等。 建議：參照原研企業(yè)的質(zhì)控要求、中國(guó)藥典、國(guó)外主流藥典對(duì)同品種結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)未知的特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)的控制要求進(jìn)行研究。如果在質(zhì)量研究及穩(wěn)定性考察中，樣品檢出超過(guò)鑒定限度的單一未知雜質(zhì)，應(yīng)與原研制劑進(jìn)行比擬，或者按雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么進(jìn)行定性等相關(guān)研究。 問(wèn)題4、未針對(duì)產(chǎn)品本身特性產(chǎn)生的特殊雜質(zhì)進(jìn)行研究。 建議：如甲硝唑、替硝唑等硝唑類產(chǎn)品，有文獻(xiàn)報(bào)道在高溫條件下甲硝唑、替硝唑等硝唑類產(chǎn)品可分解生成亞硝酸鈉，且與溫度相關(guān)明顯，BP中甲硝唑注射液中已對(duì)亞硝酸鹽進(jìn)行了單獨(dú)控制。因此對(duì)此類品種的變更，質(zhì)

11、量研究中應(yīng)對(duì)亞硝酸鹽進(jìn)行研究，并將其訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 4、穩(wěn)定性研究 研究者需要對(duì)變更包材后的三批樣品進(jìn)行至少6個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察。局部補(bǔ)充申請(qǐng)的穩(wěn)定性研究資料存在如下問(wèn)題： 問(wèn)題1、穩(wěn)定性試驗(yàn)中，加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)的試驗(yàn)條件不符合相關(guān)指導(dǎo)原那么。 建議：穩(wěn)定性試驗(yàn)條件需參照SFDA發(fā)布的?化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么?以及中國(guó)藥典2023年版附錄XIX C?原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原那么?的要求制定。特別是對(duì)于半透性容器，如聚丙烯輸液瓶、聚丙烯輸液袋或三層或五層共擠輸液用膜制袋等，需關(guān)注其在溫濕度條件如低濕方面的特殊性。另外，對(duì)于變更膠塞或容器接口的補(bǔ)充申請(qǐng)，應(yīng)采用容器倒置

12、等適宜的放置條件考察藥液與膠塞或容器接口接觸條件下的產(chǎn)品穩(wěn)定性。 問(wèn)題2、穩(wěn)定性研究考察工程不全面。 建議：藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)參照SFDA發(fā)布的?化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么?以及中國(guó)藥典2023年版附錄XIX C?原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原那么?的要求，并在試驗(yàn)?zāi)┢谂c變更前樣品進(jìn)行比擬，考察指標(biāo)要全面涵蓋雜質(zhì)、含量以及與變更內(nèi)容密切相關(guān)的工程。審評(píng)中常見(jiàn)的問(wèn)題為穩(wěn)定性研究中未對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察或考察不充分，例如未對(duì)單個(gè)雜質(zhì)的變化趨勢(shì)進(jìn)行分析研究，或未分析雜質(zhì)譜的變化情況等。 另外，對(duì)塑料包材，還應(yīng)在常規(guī)檢測(cè)工程根底上適當(dāng)增加局部檢測(cè)工程，如抗跌落、熱合強(qiáng)度、水蒸氣透過(guò)量等，以考察試驗(yàn)條件對(duì)塑料包材的影響。 問(wèn)題3、對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)的特殊變化情況未進(jìn)行分析。 建議：檢測(cè)數(shù)據(jù)的特殊變化可能是由檢測(cè)方法不適用、更換檢測(cè)設(shè)備或者產(chǎn)品本身的質(zhì)量問(wèn)題所造成，例如雜質(zhì)或含量的變化趨勢(shì)不與時(shí)間呈對(duì)應(yīng)關(guān)系，出現(xiàn)忽高忽低的現(xiàn)象，或穩(wěn)定性試驗(yàn)中期突兀地出現(xiàn)較大的色譜峰，但在試驗(yàn)?zāi)┢趨s未見(jiàn)該色譜峰。研究者應(yīng)對(duì)此種情況進(jìn)行分析和研究，并與原研制劑或變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究情況進(jìn)行比照，以說(shuō)明產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。 問(wèn)題4、穩(wěn)定性研究顯示最大單個(gè)雜質(zhì)已超過(guò)雜質(zhì)指導(dǎo)原那么的鑒定限，但未進(jìn)行研究，也未與