腫瘤化療現(xiàn)狀和基本知識

1、關于腫瘤化療現(xiàn)狀與基本知識第一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤化療的發(fā)展史及治療現(xiàn)狀化療觀念的更新與策略的改進抗癌藥物分類腫瘤化療的基本知識第二張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 腫瘤內科學(medical oncology)是一門正在迅速發(fā)展的新興學科。腫瘤內科的治療一方面已從姑息性化療過渡到根治性治療，成為腫瘤綜合治療的重要手段；另一方面已從單純化療發(fā)展到以化學藥物治療為主，同時包括腫瘤預防、生物療法、內分泌治療、中醫(yī)中藥治療、微創(chuàng)治療以及為提高患者生存質量在內的多種防治方法和措施的綜合治療。第三張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1.腫瘤化療的發(fā)展史及治療現(xiàn)狀

2、第四張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1.1腫瘤化療的發(fā)展史（1）我國古代醫(yī)學西方醫(yī)學的認識現(xiàn)代腫瘤化學治療始于20世紀40年代。1942年：氮芥治療淋巴瘤，揭開了現(xiàn)代腫瘤化療的序幕。1965年美國國立腫瘤研究所（NCI）成立了全國腫瘤化療服務中心。歐共體組成“歐洲腫瘤治療協(xié)作組織（EORTC）。我國抗癌藥物研究于1958年啟動。第五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤化療的發(fā)展史（2）1940s 氮芥治療淋巴瘤。1950s CTX . 5-FU. 第1里程碑。1970s DDP. ADM . 第2里程碑。1990s 紫杉醇類. 拓撲異構酶抑制劑. 維甲酸3大發(fā)現(xiàn)。2000s

3、 分子靶向藥物:格列衛(wèi)、美羅華、 赫賽汀、易瑞沙。21世紀 AVASTIN、TARCEVA、 ALIMTA、XYOTAXTM。第六張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1.2腫瘤化療的治療水平與現(xiàn)狀第七張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤化療的發(fā)展與抗腫瘤新藥的發(fā)現(xiàn)息息相關。與此同時，化療保護劑、給藥途徑、新策略、新技術、新療法的不斷改進，使腫瘤內科治療水平上了一個新的臺階。第八張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 1988：Eloin Hitchimg 幾種腫瘤治療效果的今昔（5年生存率）過去1988骨肉瘤截肢 9%綜合治療 40%乳腺癌手術 22%綜合治療 59%上頜竇

4、癌手術 40%綜合治療 83%腎母細胞癌手術 30%綜合治療 90%第九張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月化療可治愈的晚期癌 Krakoff 1997腫瘤類型治愈率19551990滋養(yǎng)葉細胞癌090%（中等腫瘤負荷）60%(高度腫瘤負荷)兒童急淋75%成人急淋040%急粒015%HD080%兒童NHL060%彌散性大細胞淋巴瘤050%巴基特淋巴瘤050%睪丸腫瘤090%第十張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月化療可治愈的癌癥 （2001年Holland JF等）單獨化療可治愈的癌癥 治愈率50% 毛細胞白血病 急性早幼粒細胞白血病 兒童急淋 霍奇金病 伯基特（Burkitt）淋巴

5、瘤 濾泡中心大細胞淋巴瘤 睪丸胚胎癌 滋養(yǎng)葉癌。 治愈率50% 成人急性淋巴細胞性白血病 急性粒細胞白血病 惡性淋巴瘤的某些亞型輔助化療可治愈的腫瘤（治愈率50% ） 腎母細胞瘤 骨肉瘤 尤文肉瘤 胚胎性橫紋肌肉瘤 乳腺癌 小細胞肺癌 卵巢腺癌 上消化道鱗癌第十一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 目前有些腫瘤可能屬于不能治愈的即治愈前的(Precurable)腫瘤，如沙利度胺（反應仃）具有抗血管生成作用，治療MM的臨床研究顯示出MM將可被治愈。單抗Hererptin治療HER-2過度表達的乳腺癌，及美羅華治療CD20表達陽性的B細胞淋巴癌，可能使某些亞型的腫瘤成為治愈性腫瘤。第十二張

6、，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2.化療觀念的更新與策略的改進第十三張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞周期細胞周期：細胞分裂結束至下一次分裂結束所經(jīng)歷的過程細胞周期的時相(階段)： DNA合成前期 (G1):合成核酸(RNA)、蛋白質和其他制造DNA的物質 DNA合成期 (S): 復制一套DNA DNA合成后期 (G2):合成RNA、蛋白質有絲分裂期 (M)：一個細胞分裂成二個 G0期細胞：細胞行使正常的代謝功能,暫不進入細胞增殖周期(暫不分裂) 第十四張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第十五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞周期的調控機制受細胞周期蛋白

7、依賴性激酶（cdks）的調控。細胞周期蛋白（Cyclin A、B、C、D1、2、3 E）行正相調控。細胞周期蛋白依賴性激酶抑制物（CKI）行負相調控。許多癌基因，抑癌基因直接參與細胞周期的調控或其本身就是細胞周期調控機制的主要成分，了解細胞周期調控機制，可為更合理的靶向治療提供理論基礎。CKI KIP（激酶抑制蛋白）：P21、P27、P57 INK4：P16、P15、P18、P19第十六張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞動力學與化療策略的轉變Skipper理論：I級動力學對數(shù)級殺滅腫瘤細胞模式；Gompertzian生長模式：早期應用化療的理論及策略；Goldie-coldman定

8、律：克服耐藥嚴格交替化療的策略；Norton理論：高劑量、短間歇、多療程的序貫化療策略；細胞周期的調控機制靶向治療的基礎。第十七張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月Skipper理論： 對數(shù)級殺滅癌細胞模式。根據(jù)小鼠白血病模型提出體內腫瘤呈對數(shù)生長的模式，提出抗腫瘤藥物殺滅腫瘤細胞遵循I級動力學（first order kineties）的概念，即為對數(shù)級殺滅（log-kill），為一定劑量的抗癌藥殺滅一定比例的癌細胞。提示決定化療成功的關鍵與腫瘤體積、生長速度、藥物劑量的數(shù)目密切相關。這一理論成為制定多藥聯(lián)合治療腫瘤的重要理論基礎。同時，人類腫瘤生長的倍增時間存在顯著差異，如對化療敏感

9、的睪丸癌、絨癌、小細胞未分化癌，倍增時間均小于1個月，頭頸部鱗癌約2個月，結腸癌為3個月，腫瘤細胞的倍增時間從1周至1年不等，平均13個月。第十八張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月Gompertzian生長模式早期應用化療的策略腫瘤生長指數(shù)隨時間呈指數(shù)性下降，在腫瘤早期呈指數(shù)性生長，腫瘤體積大時，細胞倍增時間增加，而增殖比例降低。表明腫瘤體積越小，癌細胞生長速度越快，一定劑量的化療可殺滅更高比例的癌細胞，這一概念支持盡早開始輔助化療及早期應用化療的原則。 第十九張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月Goldie-Coldman模型 嚴格交替化療的策略腫瘤細胞固有的遺傳不穩(wěn)定性，發(fā)生

10、自發(fā)性突變，而產生耐藥性。耐藥細胞出現(xiàn)與腫瘤大小相關，瘤細胞數(shù)105個時，不產生耐藥株的概率是9，達107個時，概念僅0.45%。因此，腫瘤具有異質性及含有不同轉移性能的細胞亞群，即使是單一細胞起源，也是一個異質性的細胞群，也就是臨床上某些腫瘤開始化療后，可能達CR或PR，但當耐藥細胞增殖形成腫塊時，則臨床又會出現(xiàn)復發(fā)的原因之一。Goldie-Coldwan提出嚴格交替（strict alter nation）化療的治療策略。第二十張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月Goldie-Coldman模型前瞻性隨機試驗結論霍奇金淋巴瘤：經(jīng)典的MOPP/ABVD交替，生存期，完全緩解率優(yōu)于單用M

11、OPP或ABVD。小細胞肺癌：CVA/EP方案交替與CVA、EP方案治療局限期SCLC顯示有生存期優(yōu)勢。第二十一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月Norton：高劑量、短間歇、多療程的序貫化療策略Norton提出臨床前期腫瘤生長快，進行治療后腫瘤的再生長也加快，即使更大劑量的化療，如果不能達到根治，殘留細胞數(shù)在1個或10000個之間時，5年后的結局相同。據(jù)此他指出先用盡可能有效的化療藥，殺死快速生長的腫瘤細胞，再用另一組化療藥消滅低速生長的耐藥株細胞，達到根治目的。第二十二張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 乳腺癌的Gompertzian生長模式（1）第二十三張，PPT共六十七

12、頁，創(chuàng)作于2022年6月乳腺癌的Gompertzian生長模式（2）第二十四張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月乳腺癌的Gompertzian生長模式（3）第二十五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 化療在腫瘤治療中分為晚期或擴散性腫瘤的全身化療、輔助化療、新輔助化療、區(qū)域性化療。第二十六張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月聯(lián)合化療的基本原則合理選用藥物，選中的藥物必須單藥有效；或起協(xié)同或增效作用。選用作用機制不同的藥物。盡可能選用毒性不互相重疊的藥物。選擇藥物的最佳劑量和用法。聯(lián)合化療中每種藥物均應以最大劑量給予并注意定期實施。因減少劑量或延長周期間歇時間均會降低劑量強度

13、，當骨髓恢復后，應盡可能縮短周期間歇時間。第二十七張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月根治性化療指必須殺滅所有的惡性腫瘤細胞，即“完全殺滅”概念，這已成為臨床化療的重要指導原則。根治性化療的全程方案：誘導緩解強化治療鞏固治療。誘導緩解階段必須應用強有力聯(lián)合化療方案達到完全緩解（腫瘤細胞109），再經(jīng)強化達到完全殺滅（瘤細胞70%80%.I、II期：IIMMIIM維持治療至72周。III、IV期：IMMIIMMC維持治療至114周。第二十九張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月T細胞NHL（或淋巴母細胞型）化療方案（1）化療方案藥物劑量用藥安排IPred45mg/dd128減量7d、P

14、.0VCR1.5mg/d1、8、15、21、iv多柔比星30 mg/d1、8、15、iv門冬酰胺酶6000-8000u/d1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、ivAra-c1.5-2.0g/D2930、4243、5657、12h1次、ivCTX750 mg/d29、42、56、iv6-mp75 mg/d17、4249、5653、P.0、iv第三十張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月T細胞NHL（或淋巴母細胞型）化療方案（2）IIPred45 mg/dd128、減量7d、P.0VCR1.5 mg/d1、8、15、21、iv多柔比星30 mg/d1、8、15、iv門冬酰胺酶60

15、00-8000u/d1、3、5、7、9、11、13、15、ivCTX1.0g/Iv6-MP75 mg/D17、P.0Ara-c75 mg/D17，皮下12h1次第三十一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月T細胞NHL（或淋巴母細胞型）化療方案（3）CAra-c300 mg/D1、4、7、ivVp-16200 mg/D1、4、7、ivMMTX3.0g/d1、15，靜滴12hCF15 mg/MTX后36h起，1/6h,68次，iv6-MP75 mg/.dd17、1522,P.0鞘內MTX12.5 mg/IT：I、II期1/w4，后每3個月1次，至停藥Ara-cDXM30 mg/25mgIII

16、、IV：1/w6，后每3個月1次至停藥維持治療（28d一輪反復應用）MTX6-MPDred1530 mg/75mg/45mg/d1、8、15，P.0或imd121,P.0d2228,P.0VCR1.5 mg/d22, iv第三十二張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月解救治療（1） 近年來已成為腫瘤提高治愈率的一種重要決策。HD：MOPP/ABVD CEVD、MINE STANFORD V CR2 CVB、BEAM APBSCT 復發(fā)或難治性NHL，常規(guī)化療5年生存率15%。對于CR后1年復發(fā)可采用原有效方案，3個月者，二線化療仍可考慮繼用原方案；反之二線化療可考慮Topotecan或To

17、potecan+DDP，有效率24%29%。第三十四張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月Norton舉例乳腺癌輔助化療：ADM 4周期CMF 8周期與ADM/CMF交替（CMF2周期與1周期ADM交替，重復4次，共12周期）。兩組用藥總量相同，第一組DFS、OS優(yōu)于第二組。骨肉瘤T10、T12輔助化療方案：小無裂細胞淋巴瘤CODOX-M/IVAC方案序貫療效均顯示明顯的優(yōu)勢。第三十五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月骨肉癌T10方案：術前：HDMTX/CF方案在第0、1、2、3周各用1次。 MTX 812g/ iv 4h. d1/gw CF 1015mg，口服，每6h 1次，共1

18、0次（MTX后20h）手術： 第4周術后輔助：組織腫瘤學壞死90%，AD方案在0.3w ADM 25mg/靜注，d13 DDP 100 g/靜注，d1術后： BCD方案在第6周用 Ble 15 g/靜注，d1，2 CTX 600 mg/靜注，d1,2 ACTD 600 ug/靜注，d1,2 休息13周后重復上述AD+BCD方案2次，共3個療程， 5年DFS76%。第三十六張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月高度惡性小無裂淋巴瘤CODOX-M /IVAC方案CODOX-M 方案 CTX 800mg/d1，200 mg/d2-5 VCR 1.5 mg/d1，8,15 ADR 40 mg/d1

19、， MTX 6.7 mg/ 24h, iv inf，第36h起，CF d10 MTX 12 mg IT d15 Ara-c 70mg IT d1-3IVAC方案 IFO 1.5g/ d 1-5 Vp-16 60 mg/d1-5 Ara-c 2 g/ iv g12h,d1,2 MTX 12mg IT, d5每23周CODOX-M與IVAC交替，共34個月2年DFS92%。第三十七張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月輔助化療 輔助化療（adjuvant chemotherapy）指在采取有效的局部治療（手術或放療）后，主要針對可能存在的微轉移癌，為防止復發(fā)轉移而進行的化療。第三十八張，PPT

20、共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月輔助化療的原則：必須利用有效的聯(lián)合化療；原發(fā)腫瘤已手術切除；化療應在術后盡早開始（Gompertzian定律）；化療應給予最大耐受量（MTD）、I級動力學；在一定時間內化療應繼續(xù)46周期；當可能出現(xiàn)很少的免疫抑制時應停止化療。目前術后輔助化療有效的癌：腎母細胞癌、骨肉瘤、乳腺癌、睪丸腫瘤、SCLC、NSCLC、卵巢癌、消化道癌。第三十九張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月舉例（1）乳腺癌：1992年全球75000例乳腺癌術后輔助化療的Meta分析得出：化療藥和TAM作為術后輔助治療均提高OS和DFS。術后輔助化療主要適應癥：腋下淋巴結陽性患者，以及腋下淋巴

21、結陰性和原發(fā)灶 2cm 病理分級為23級 有腫瘤周邊血管侵犯 HER-2過表達或擴增 年齡 3陽性第四十一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月乳腺癌目前推薦低度危險：化療方案可以選擇CMF6周期或AC/EC4-6周期中度危險： FAC/FEC6高度危險：AC序貫T，F(xiàn)EC序貫T,TAC等現(xiàn)在認為Her-2的過度表達與輔助化療后的復發(fā)有關，尤其與對CMF方案的抗拒有關。故對Her-2（+）-（+）和淋巴結陽性者，首先應選擇含蒽環(huán)類或紫杉醇類化療，亦有建議赫賽汀+化療聯(lián)合靶向治療。第四十二張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月淋巴結陽性乳腺輔助化療的有效率臨床試驗方案病例數(shù)DFSOSHe

22、ndersonCTX+ADM158065%80%2003CTX+ADMPTX159070%（5Y）77%（5Y）CALGB9741ADMPTXCTXq3W200082%（q2W）92%（q3W）2003ADMPTXCTXq2W75%（q3W）90%（q3W）ADM+CTXPTXq3W（4Y）（3Y）ADM+CTXPTXq2W第四十三張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月舉例（2）肺癌：對于早期NSCLC術后輔助化療的意義一直是臨床研究的爭議的熱點之一。1995年BMJ（英國）報告52個隨機對照研究（9387例）Meta分析結果：烷化劑輔助化療無效，降低5%的5年生存率，增加15%的死亡危險

23、（P=0.005）。含鉑類化療有益、增加5%的5年生存率，降低10%的死亡危險（P=0.08）。結論：根治性NSCLC術后無需輔助化療。第四十四張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2004年：IALT(國際輔助肺癌試驗) 報告1867例完全切除的NSCLC, 其中、期分別占36%、25%、39%。術后采用以鉑類為主的聯(lián)合化療, 患者2、5年生存率分別為70%、44.5%, 而單純手術者為67%、40.4%。5年無病生存率(DFS)術后輔助化療組39.4%, 單純手術組34.3%。 2005年：ANITA（諾維本輔助治療國際試驗組織）研究,對840例完全切除的NSCLC術后用NVB+DDP

24、化療,5年生存率提高8%。第四十五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月對NSCLC術后輔助治療的共識為: 對于完全性切除后的NSCLC(bA期) , 應給予含鉑的方案術后輔助化療, 療程不超過4周期。對A、支氣管肺泡細胞癌、全肺切除、PS(體能狀態(tài))2、有手術合并癥致術后恢復慢和不適宜使用鉑類藥物的患者不宜進行術后輔助化療。完全切除的NSCLC不需常規(guī)術后輔助放療。 第四十六張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月新輔助化療 新輔助化療（new-adjuvant chemotherapy）也稱初始化療。其主要目的是將局部治療（手術或放療）均達不到完全控制的腫瘤而首先采用化療。第四十七張

25、，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月新輔助化療的主要優(yōu)點控制原發(fā)灶，降低腫瘤分期，提高手術切除率，保護正常器官功能；控制微小轉移灶，避免原發(fā)腫瘤切除后，體內潛伏的繼發(fā)灶因腫瘤細胞總數(shù)減少而加速生長；體內殘留的癌細胞在手術后因凝血機制加強及免疫抑制而易轉移；直接評價腫瘤對化療的敏感性，選擇輔助化療方案；早期化療減少細胞數(shù)，避免耐藥性；使手術時腫瘤細胞活力降低，不易播散入血。第四十八張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月目前新輔助化療已用于10余種腫瘤的治療，肛管癌、膀胱癌、喉癌、食管癌、結、直腸癌、乳腺癌、骨及軟組織肉瘤的化療作用已被多數(shù)學者認可。近年NSCLC（N2IIIA）、鼻咽癌、

26、胃癌、卵巢癌、子宮頸癌的治療中也顯示可喜的成績，目前仍進一步研究中。第四十九張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月區(qū)域性化療（1）Beattie（1998）報道用基質金屬蛋白酶抑制劑BB-94治療惡性腹水，72%癥狀減輕，生存期4個月。近年來腹腔內化療（IPCT）除治療癌性腹水外，也用于胃腸道和卵巢癌減瘤術后腹膜癌及腹膜高危復發(fā)患者的治療和預防。其早期化療已證明可減少復發(fā)和轉移，無進展生存期和總生存期延長。第五十張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月區(qū)域性化療（2）腹腔溫熱灌注化療（IHCP）是溫熱療法與化療相結合，具有協(xié)同的細胞毒作用，對提高消化道腫瘤的生存率有一定的裨益，但引起的器

27、官損傷亦應引起重視。動脈內灌注化療與栓塞療法聯(lián)合稱化療栓塞術，是比較成熟的技術，在頭頸部腫瘤、肺癌、肝癌、盆腔腫瘤等腫瘤的治療中，已獲得明顯的療效。第五十一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月劑量強度與劑量密度（1）劑量強度(dose intensity DI)：每周每平方米所給藥物劑量即mg/(m2周)來表示。實際上，劑量強度是劑量提高和劑量密度的結合，即包括提高藥物劑量水平，又包括縮短治療間歇期的劑量密度?；焺┝繌姸扰c治療效果正相關（量效關系）。通過提高劑量強度，克服耐藥性，盡可能根治腫瘤成為高劑量化療的主要理論依據(jù)。第五十二張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月劑量強度與劑量

28、密度（2）近十年來，高劑量化療加造血干細胞移植在急性白血病、惡性淋巴癌、睪丸腫瘤、神經(jīng)母細胞瘤、卵巢癌、小細胞肺癌等化療敏感性實體癌的治療中，也取得令人矚目的療效。本院治療復發(fā)淋巴瘤的5年生存率46.7%。目前對高劑量化療的適應癥，費用與效益比、遠期療效等問題仍有爭議，對乳腺癌的治療還需大樣本臨床試驗證實。高劑量化療對臟器、粘膜及免疫功能損傷遠大于常規(guī)化療，必須在有設備條件的醫(yī)院開展。第五十三張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月劑量強度與劑量密度（3）劑量密度療法是2003年來關注的課題，采用Norton-Simon理論：每2周給藥能最大程度地打擊腫瘤，最少地引起耐藥瘤株重新進入細胞周期

29、，使原來化療的療效平頂狀態(tài)又有所突破。2002年乳腺癌CALGB9741研究結果：將21天周期的標準AC+T改為14天周期，腫瘤復發(fā)風險減少26%(P=0.01)，3年死亡率減少31% (P= .013)。晚期結腸癌FOLFOX和FOLFIRI方案以及聯(lián)合使用(二周間歇)中位生存期可達27個月。以上表明這是人們對腫瘤細胞的生物學行為和藥物之間的作用機理深化研究的結果。第五十四張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月三 抗癌藥物分類第五十五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月化療藥物的作用點DNARNA氨基酸門冬酰氨酶DNA:DNA小分子前驅物抗代謝藥長春花堿類紫杉類烷化劑抗生素亞硝基脲類鉑類DNARNA蛋白質有絲分裂第五十六張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 按細胞增殖動力學分類 1 ) 細胞周期非特異性藥物（cell cycle nonspecific agents, CCNSA）：可殺傷處于各種增殖狀態(tài)的細胞，包括休止期（G0）細胞。 2）細胞周期特異性藥物(cell