腫瘤以及其藥物治療

1、關(guān)于腫瘤及其藥物治療第一張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月我國(guó)每年死于惡性腫瘤的人數(shù)分析第二張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月概述惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病，已經(jīng)成為人類(lèi)死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬(wàn)人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學(xué)急迫要求解決的問(wèn)題，也是生物科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)主要研究的課題之一。第三張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤第四張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月惡性黑色素瘤 脂肪瘤 鱗狀細(xì)胞癌多囊性腎細(xì)胞癌 血管瘤 骨軟骨瘤 第五張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于20

2、22年6月世界上最動(dòng)聽(tīng)的話(huà)不是“我愛(ài)你”，而是“你的腫瘤是良性的！” 美國(guó)著名導(dǎo)演 伍迪.艾倫第六張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤及其藥物治療腫瘤的定義、病因和發(fā)病機(jī)制腫瘤的治療周期特異性藥物和周期性非特異性藥物腫瘤干細(xì)胞及應(yīng)用前景第七張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月I. 腫瘤的定義、病因和發(fā)病機(jī)制第八張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月定義 腫瘤（tumor）是機(jī)體在各種致瘤因素（oncogenic factor）作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物(neoplasm)。因常形成局部腫塊(mass

3、)而得名。第九張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤的分類(lèi)1. 按生長(zhǎng)特性分類(lèi)：分為良性腫瘤和惡性腫瘤第十張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤的分類(lèi)2.按組織來(lái)源分類(lèi)： 間胚葉腫瘤，如：纖維瘤、纖維肉瘤 上皮組織腫瘤,如：腺瘤、腺癌 神經(jīng)組織腫瘤,如：神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)纖維肉瘤 其它雜類(lèi)腫瘤,如：畸胎瘤、惡性畸胎瘤第十一張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤生長(zhǎng)方式膨脹性生長(zhǎng)：為大多數(shù)良性腫瘤的生長(zhǎng)方式。 外生性生長(zhǎng)：體表、體腔、或管道表面的腫瘤，向表面生長(zhǎng)形成突起的乳頭狀、菜花狀、息肉狀的腫物。良、惡性腫瘤均可呈外生性生長(zhǎng)。浸潤(rùn)性生長(zhǎng)：為大多數(shù)惡性腫瘤的生

4、長(zhǎng)方式。也可見(jiàn)于少數(shù)良性腫瘤，如血管瘤。 第十二張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤的擴(kuò)散方式 直接蔓延 淋巴道轉(zhuǎn)移 血道轉(zhuǎn)移 種植轉(zhuǎn)移第十三張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十四張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤的分級(jí)和分期 分 級(jí) 惡性腫瘤的分級(jí)是根據(jù)其分化程度的高低、異型性的大小、核分裂數(shù)的多少來(lái)確定惡性程度的級(jí)別I級(jí)： 分化良好，核分裂少見(jiàn)，屬低度惡性II級(jí)： 分化中等，核分裂易見(jiàn)，屬中度惡性III級(jí)：分化較差，核分裂較多，屬高度惡性第十五張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十六張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月惡性腫

5、瘤細(xì)胞的特點(diǎn)增殖失控侵略性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移第十七張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月病因和發(fā)病機(jī)制 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制涉及到多種因素多個(gè)步驟的病理過(guò)程，與一般的感染性疾病不同，腫瘤的惡性表型是多種因素相互作用導(dǎo)致正常細(xì)胞惡變的結(jié)果。第十八張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月病因和發(fā)病機(jī)制病 因 外在因素 化學(xué)致癌因素 物理致癌因素 生物致癌因素 內(nèi)在因素 遺傳因素 免疫因素 激素因素 性別和年齡因素 種族因素 精神因素DNA損傷修復(fù)能力第十九張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤形成的共同特點(diǎn) DNA發(fā)生改變一部分病人有家族遺傳傾向癌細(xì)胞中染色質(zhì)發(fā)生變化癌細(xì)胞中DNA的合

6、成或修復(fù)機(jī)制出現(xiàn)障礙致突變物和致癌物的活性有明顯相關(guān)性癌癥時(shí)，原癌基因常轉(zhuǎn)為癌基因 從正常細(xì)胞到轉(zhuǎn)變細(xì)胞、再到癌轉(zhuǎn)變細(xì)胞，最后形成癌，每個(gè)環(huán)節(jié)都可以查出DNA變化的蹤跡。第二十張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)病機(jī)制-分子生物學(xué)基礎(chǔ)（一）癌基因（二）腫瘤抑制基因（三）端粒和腫瘤 （四）多步癌變的分子基礎(chǔ)第二十一張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1. 原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物1 癌基因：具有潛在的轉(zhuǎn)化細(xì)胞能力的基因，首先在逆轉(zhuǎn)錄病毒（RNA病毒）中發(fā)現(xiàn)。在正常細(xì)胞的DNA中也發(fā)現(xiàn)了與病毒癌基因幾乎完全相同的DNA序列，稱(chēng)為細(xì)胞癌基因，如ras,myc等。2 原癌基因：細(xì)

7、胞癌基因在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在，稱(chēng)為原癌基因。3 原癌基因可以由于多種因素的作用使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，而被激活成為癌基因。4 細(xì)胞中正常的原癌基因突變?yōu)榘┗虿攀羌?xì)胞癌變的內(nèi)在根據(jù)第二十二張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月原癌基因的激活方式：突變：有點(diǎn)突變、染色體易位、插入誘變、基因缺失和基因擴(kuò)增。過(guò)度表達(dá)：產(chǎn)生過(guò)量的結(jié)構(gòu)正常的生長(zhǎng)促進(jìn)蛋白。癌基因編碼的蛋白質(zhì)（癌蛋白）與原癌基因的正常產(chǎn)物相似，但有質(zhì)或量的不同。通過(guò)生長(zhǎng)因子或生長(zhǎng)因子受體增加、產(chǎn)生突變的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子等機(jī)制，癌蛋白調(diào)節(jié)其靶細(xì)胞的代謝、促使該細(xì)胞逐步轉(zhuǎn)化，成為腫瘤細(xì)胞。第二十三張，PPT共一百

8、六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十四張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2. 腫瘤抑制基因 腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。其功能喪失可能促進(jìn)細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。Rb基因：在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)，編碼一種核結(jié)合蛋白質(zhì)（P105-Rb）。活化的Rb蛋白對(duì)細(xì)胞從G0/G1期進(jìn)入S期有抑制作用。如果由于點(diǎn)突變或13q14的丟失而使Rb基因失活，Rb蛋白出現(xiàn)異常表達(dá)，細(xì)胞可能持續(xù)地處于增殖期，并可能由此惡變。p53基因：定位于17號(hào)染色體。正常的p53蛋白（野生型）有阻礙細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的作用。在部分結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均發(fā)現(xiàn)有p53基因的點(diǎn)突變或丟失，從而引起異常的p53蛋白

9、表達(dá)，喪失其生長(zhǎng)抑制功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞增生和惡變。第二十五張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十六張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3. 端粒和腫瘤端粒是真核生物線性染色體末端的帽狀結(jié)構(gòu)，可保護(hù)染色體末端結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定染色體。細(xì)胞每分裂一次，端粒會(huì)縮短50-200bp，端粒縮短到一定程度會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)抑制，當(dāng)端粒短到閾值，染色體末端融合和斷裂融合使染色體發(fā)生異常并引發(fā)細(xì)胞凋亡。腫瘤細(xì)胞幾乎能無(wú)限制的復(fù)制，其存在某種端粒不縮短的機(jī)制，實(shí)驗(yàn)表明多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞都含有一定程度的端粒酶活性。第二十七張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月端粒酶（telomerase）端粒酶是獨(dú)

10、特的核蛋白酶，由RNA和逆轉(zhuǎn)錄酶兩個(gè)主要部分和相關(guān)蛋白組成。它用自身攜帶的RNA模板逆轉(zhuǎn)錄合成富含G的重復(fù)單位，增加染色體3端的端粒長(zhǎng)度。絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中可以檢測(cè)到端粒酶活性，正常細(xì)胞中沒(méi)有或者活性很低。腫瘤細(xì)胞可能是通過(guò)激活端粒酶，穩(wěn)定端粒長(zhǎng)度，持續(xù)增殖。第二十八張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月端粒酶的催化延長(zhǎng)作用爬行模型第二十九張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4. 多步癌變的分子基礎(chǔ)第三十張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三十一張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月.腫瘤的治療第三十二張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 目前惡

11、性腫瘤尚無(wú)滿(mǎn)意的防治措施，其治療仍為手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療等方法相結(jié)合的綜合治療。手術(shù)治療化學(xué)藥物治療基因治療生物治療放射治療光動(dòng)力治療第三十三張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一 手術(shù)治療手術(shù)切除屬于局部治療措施，目的在于清除或摧毀惡性腫瘤病灶。1） 手術(shù)治療是針對(duì)實(shí)體腫瘤而言的。2） I期腫瘤是必須積極手術(shù)治療的。此期手術(shù)，效果好，生存期長(zhǎng)。據(jù)報(bào)道:期食管癌的5年生存率可達(dá)90以上。 期腫瘤也應(yīng)積極手術(shù)治療。 期惡性腫瘤應(yīng)積極爭(zhēng)取手術(shù)治療。 期由于多有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，很難通過(guò)手術(shù)而治愈。第三十四張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二 化學(xué)藥物治療 化學(xué)藥物治療是主要全

12、身的系統(tǒng)治療方法。對(duì)于某些腫瘤，特別是有轉(zhuǎn)移的腫瘤來(lái)說(shuō)，約有17的腫瘤病人可通過(guò)化學(xué)治療而治愈。第三十五張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月化療的適應(yīng)證1.造血系統(tǒng)惡性疾病:白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。2.化療效果較好的實(shí)體瘤:皮膚癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎 睪丸腫瘤、小細(xì)胞肺癌等。3.實(shí)體瘤手術(shù)切除或局部放療后的鞏固治療。4.局部晚期的卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌和乳腺癌，可先 化療，以后爭(zhēng)取手術(shù)。介入治療可使肝癌、腎癌易于切除提高 治愈機(jī)會(huì)。5.實(shí)體瘤已有廣泛播散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)切除或放療者。6.實(shí)體瘤手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)或播散者。7.癌性積液，通過(guò)腔內(nèi)注射化療藥物，常

13、使積液控制或消失。8.腫瘤所致上腔靜脈、呼吸道、脊髓壓迫或腦轉(zhuǎn)移致顱內(nèi)壓增 高，常先用化療以減小體積，減輕癥狀，再進(jìn)行手術(shù)或放療。第三十六張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月惡性腫瘤化學(xué)治療的發(fā)展惡性腫瘤的化學(xué)治療發(fā)展約了經(jīng)歷三個(gè)階段：二十世紀(jì)四十年代 細(xì)胞毒劑如氮芥及其衍生物有抑瘤作用，但選擇性差二十世紀(jì)五十年代中期之后的10余年 毒性較低的抑制免疫功能的抗腫瘤藥物：巰嘌呤、阿霉素等二十世紀(jì)七十年代中期以來(lái) 多因素的免疫調(diào)節(jié)藥第三十七張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 目前普遍認(rèn)為化學(xué)治療正在由姑息治療向根治性治療過(guò)渡，即受化療的預(yù)期生命期將與正常人接近，如急性淋巴性白

14、血病、絨毛膜癌、霍奇金病、睪丸癌等，采用化療方法可使部分病人達(dá)到根治。而對(duì)慢性白血病、乳癌、肺癌、食管癌、胃腸癌等，化療的效果仍然不很滿(mǎn)意。 化療藥物的應(yīng)用雖然使惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量得到了明顯提高，延緩或減少了死亡，但仍存在著對(duì)腫瘤選擇性差、免疫抑制及不良反應(yīng)多而嚴(yán)重、可產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)?；瘜W(xué)治療的現(xiàn)狀第三十八張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月近年來(lái)，各國(guó)對(duì)抗腫瘤新藥的研究高度重視，利用高通量快速篩選、組合化學(xué)及基因工程等新的手段，加快了研究新藥的步伐。目前，在分子生物學(xué)、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、免疫學(xué)的理論指導(dǎo)下以及采用聯(lián)合用藥的方法，惡性腫瘤化學(xué)治療的療效取得了顯著的提高，并明顯減少了不

15、良反應(yīng)及耐藥性的發(fā)生?；瘜W(xué)治療的現(xiàn)狀第三十九張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月新抗腫瘤藥的作用靶點(diǎn)微管DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶腫瘤細(xì)胞分化誘導(dǎo)癌轉(zhuǎn)移癌基因與抑癌基因信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞凋亡腫瘤細(xì)胞的抗藥性第四十張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1. 微管 微管主要構(gòu)成細(xì)胞網(wǎng)架，是纖毛與鞭毛的基本結(jié)構(gòu)成分,它參與細(xì)胞的收縮, 運(yùn)動(dòng)和有絲分裂。 根據(jù)藥物與微管結(jié)合的位點(diǎn)不同，可將現(xiàn)有的抗微管藥分為三類(lèi)：在微管蛋白上有一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物抑制微管聚合：秋水仙堿、秋水仙酰胺和鬼臼毒素等。在微管蛋白上有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物抑制微管聚合（位點(diǎn)均與秋水仙堿不同）：長(zhǎng)春堿類(lèi)和美登素等。促進(jìn)微管聚合，抑制微

16、管解聚：紫杉醇第四十一張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2.DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶:通過(guò)切斷DNA的一條或兩條鏈中的磷酸二酯鍵，然后重新纏繞和封口來(lái)改變DNA連環(huán)數(shù)的酶。解鏈過(guò)程中，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶可改變DNA分子構(gòu)象，理順DNA鏈，使復(fù)制能順利進(jìn)行。抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶的抗腫瘤機(jī)制： 促進(jìn)拓?fù)涿附閷?dǎo)的DNA鏈斷裂； 影響基因轉(zhuǎn)錄。藥物有：喜樹(shù)堿類(lèi)（包括依林特康，拓?fù)涮乜担敱忍乜档龋?，VP-16，VM-26，阿霉素，玫瑰樹(shù)堿，新生霉素等。第四十二張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3.腫瘤細(xì)胞分化誘導(dǎo) 細(xì)胞分化是指同一來(lái)源的細(xì)胞通過(guò)分裂逐漸產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能上穩(wěn)定性差異

17、的過(guò)程。腫瘤是一種細(xì)胞分化異常的疾病。 然而近年發(fā)現(xiàn)，某些惡性細(xì)胞（如畸胎瘤、鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、白血病及黑色素瘤等）可在體外被某些化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)分化為正常細(xì)胞或近似正常細(xì)胞，這就為抗腫瘤藥的研究開(kāi)辟一條新的途徑。第四十三張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4.癌轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)移是指瘤細(xì)胞侵入淋巴管和（或）血管的過(guò)程?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)：腫瘤細(xì)胞存在廣泛的異質(zhì)性，許多癌癥在一開(kāi)始就有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 由于腫瘤細(xì)胞團(tuán)塊的生長(zhǎng)需要足夠的血液供應(yīng)，血管供應(yīng)必不可少，新形成的血管為癌轉(zhuǎn)移提供了一個(gè)理想的通道。因此，抗腫瘤血管形成可抑制癌轉(zhuǎn)移。晚近發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮抑素、血管抑素、金屬蛋白酶抑制劑等能抑制血管生成的一些

18、環(huán)節(jié)，產(chǎn)生抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，已引起廣泛關(guān)注。第四十四張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月5.癌基因與抑癌基因經(jīng)典的抗腫瘤化療機(jī)制較少涉及細(xì)胞的表型（生物學(xué)行為）。因此是缺乏選擇性的，不能在特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)不影響正常組織的生長(zhǎng)與功能。癌基因和抑癌基因的發(fā)現(xiàn)可使治療所針對(duì)的靶點(diǎn)嚴(yán)格限制于導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)的異常癌基因或與之相關(guān)的途徑上，因此可能設(shè)計(jì)出選擇性更高，更為合理的抗腫瘤治療手段。第四十五張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月6.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生與調(diào)控細(xì)胞增殖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中某個(gè)或某些環(huán)節(jié)發(fā)生病變有關(guān)。因此可以以病變信號(hào)轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)抗腫瘤藥物，這些

19、靶點(diǎn)包括突變信號(hào)蛋白的構(gòu)象、配基受體結(jié)合、信號(hào)蛋白的相互作用以及與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的酶等。 作用于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的新一代抗腫瘤藥物干擾的是引起病變的基本分子機(jī)制，比作用于由病理改變引起的后繼事件的傳統(tǒng)的化療藥物要更有效和更有針對(duì)性，且低毒，因而具有廣闊的發(fā)展前景。第四十六張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月7.細(xì)胞凋亡 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，多種抗腫瘤藥可引起一個(gè)共同的腫瘤細(xì)胞死亡模式凋亡。因此如果對(duì)凋亡機(jī)制進(jìn)行深入的研究，弄清能夠啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的信號(hào)，就有可能設(shè)計(jì)或篩選出能特異性引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡的高效抗腫瘤藥物。第四十七張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月8.腫瘤細(xì)胞的抗藥性抗藥性通常

20、指腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥的敏感性降低或消失。抗藥性細(xì)胞膜上的P-糖蛋白水平與抗藥性及細(xì)胞內(nèi)藥物積聚減少程度呈正相關(guān)。利用核酶和反義核苷酸可在mRNA水平上減少P-糖蛋白表達(dá)，逆轉(zhuǎn)MDR。一些MDR逆轉(zhuǎn)劑（即化療增敏劑，如鈣拮抗劑、胺碘酮等）也可以減少或減慢腫瘤細(xì)胞抗藥性的發(fā)生。第四十八張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月目前常用的抗腫瘤藥近百種傳統(tǒng)分類(lèi)（結(jié)構(gòu)和來(lái)源）：烷化劑、抗代謝藥物、抗生素、植物藥、激素、雜類(lèi)機(jī)制分類(lèi)：干擾核酸合成的藥物干擾蛋白質(zhì)合成的藥物直接與DNA結(jié)合，影響其結(jié)構(gòu)和功能的藥物改變機(jī)體激素平衡，從而抑制腫瘤的藥物近年來(lái)新進(jìn)展：?jiǎn)慰寺】贵w、分子靶點(diǎn)藥物、基因藥物第四十九

21、張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤化療藥物（一）干擾有絲分裂，抑制蛋白合成的藥物；（二）破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物；（三）干擾DNA前體合成及多胺合成的藥物（抗代謝藥）；（四）抗腫瘤激素類(lèi)藥物；（五）腫瘤新生血管生成抑制劑； （六）單克隆抗體藥物； （七）分子靶點(diǎn)藥物：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、端粒酶（八）高分子抗腫瘤藥物；（九）腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑；（十）靶向性治療惡性腫瘤的磁性藥物微球；（十一）腫瘤化療輔助藥物第五十張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（一）干擾有絲分裂藥-周期特異性藥物1. 阻止微管聚合藥 作用機(jī)制：與微管蛋白二聚體結(jié)合抑制微管聚合，使分裂的細(xì)胞不能形成紡錘體

22、而使得分裂停止于中期 藥物：長(zhǎng)春堿類(lèi)(VA)：異長(zhǎng)春花堿2. 抑制微管解聚藥 作用機(jī)制：與微管作用，抑制微管聚合，使紡錘體無(wú)法形成，從而使細(xì)胞停止于有絲分裂中期；或者促進(jìn)微管聚合，抑制微管解聚而抑制細(xì)胞分裂 藥物：紫杉醇(Taxol) 泰素帝第五十一張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月異長(zhǎng)春花堿（長(zhǎng)春瑞濱、諾維本）主要用于非小細(xì)胞肺癌乳腺癌卵巢癌和惡性淋巴瘤。單藥對(duì)非小細(xì)胞肺癌的有效率達(dá)25%-30%，與DDP聯(lián)合可達(dá)到40-50%作用機(jī)制：主要通過(guò)干擾微管蛋白而抑制中期有絲分裂。還可干擾： 1)氨基酸、cAMP和谷胱甘肽的代謝； 2）鈣調(diào)素依賴(lài)性鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶活性； 3）細(xì)胞呼

23、吸； 4）核酸和脂肪生物合成。第五十二張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月在小鼠完整晶胚培養(yǎng)中，長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春堿在相同濃度（2uM）時(shí)抑制微管形成的微絲分裂，包括阻斷細(xì)胞的中期分裂。長(zhǎng)春新堿在濃度為5uM時(shí)對(duì)軸突微管具有解聚作用，而長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春瑞濱在30uM和40uM時(shí)才具有這種作用。這些數(shù)據(jù)表明，長(zhǎng)春瑞濱對(duì)有絲分裂中期的微管作用具有相對(duì)選擇性。第五十三張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月【藥代動(dòng)力學(xué)】單獨(dú)靜脈注射30mg/m2，其代謝屬三室模型。血清半衰期為21小時(shí)，分布容積高。組織吸收迅速，并廣泛分布于組織中，組織與血的比率為20:80。肝臟的濃度最高，其次為

24、肺、脾、淋巴器官和股骨，幾乎不透過(guò)腦組織。在肺內(nèi)差別最大，而在脂肪和胃腸道組織中僅有微小差異。代謝主要發(fā)生在細(xì)胞外，大部分代謝物通過(guò)膽道由糞便排出，并且持續(xù)3-5周，僅10%-15%隨尿排泄，持續(xù)3-5天。藥物動(dòng)力學(xué)不受同時(shí)給予順鉑的影響。第五十四張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月【不良反應(yīng)】血液系統(tǒng)毒性：骨髓抑制，粒細(xì)胞減少 中度貧血； 神經(jīng)毒性反應(yīng)：一般限于深腱反射降低 麻木少見(jiàn) 偶見(jiàn)感覺(jué)異常 長(zhǎng)期用藥可出現(xiàn)下肢無(wú)力； 消化系統(tǒng)：主要是腸麻痹引起的便秘 麻痹性腸梗阻罕見(jiàn) 偶見(jiàn)惡心嘔吐； 呼吸系統(tǒng) ：呼吸困難或支氣管痙攣 心血管：局部靜脈炎 其他 ：進(jìn)行性中度脫發(fā) 下頜痛 第五十

25、五張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月【藥物相互作用】與絲裂霉素配伍用藥時(shí)發(fā)生急性肺反應(yīng)。與順鉑合用時(shí)的粒細(xì)胞減少的發(fā)病率比單用顯著增加。同時(shí)或隨后多烯紫杉醇的患者，應(yīng)檢測(cè)神經(jīng)病癥狀?？稍黾訉?duì)放射作用的敏感性。與肝藥酶抑制劑同時(shí)給藥可能加快副作用的發(fā)生或增加副作用的強(qiáng)度。第五十六張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月紫杉醇主要用于治療晚期乳腺癌非小細(xì)胞肺癌卵巢癌頭頸部癌，Holmes報(bào)告紫杉醇單藥治療晚期乳腺癌25例，總有效率為56%常用劑量135-175mg/m2毒副反應(yīng)：骨髓抑制外周神經(jīng)病變過(guò)敏反應(yīng)脫發(fā)第五十七張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月泰索帝從紫杉樹(shù)針

26、葉提取合成的，與紫杉醇相比，水溶性較高，促使微管蛋白聚合力較強(qiáng)。該藥抑制細(xì)胞增殖的作用比紫杉醇強(qiáng)2.5倍推薦劑量：60100mg/m2，每3周1次毒副反應(yīng)：同紫杉醇.第五十八張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（二）破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物（1）破壞DNA的藥物-細(xì)胞周期非特異性藥物1.烷化劑作用機(jī)制：在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性化合物，與生物大分子（DNA、RNA、酶）含有的豐富電子基團(tuán)（羥基、氨基、巰基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或DNA分子發(fā)生斷裂。代表藥物：環(huán)磷酰胺2.烯二炔類(lèi)抗腫瘤抗生素 ：C10273.鉑類(lèi) ：草酸鉑（奧沙利鉑） 第五十九張，PPT

27、共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月草酸鉑（奧沙利鉑）【藥理毒理】屬于第三代鉑類(lèi)抗癌藥，優(yōu)于卡鉑，僅有較低的血液毒性。 通過(guò)產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復(fù)制。復(fù)制過(guò)程中的DNA合成，其后DNA的分離、RNA及細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成均被抑制，某些對(duì)順鉑耐藥的細(xì)胞系治療有效。【主要適應(yīng)癥】大腸癌和卵巢癌，胃癌，非小細(xì)胞肺癌，頭頸部癌亦有一定療效。第六十張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月【藥代動(dòng)力學(xué)】 奧沙利鉑與順鉑的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)有明顯差別，順鉑的DNA結(jié)合動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)呈雙相，快相結(jié)合需15分鐘，慢相結(jié)合需48小時(shí)；而奧沙利鉑則在15分鐘內(nèi)完成全部DN

28、A結(jié)合。奧沙利鉑可特異性地與紅細(xì)胞結(jié)合，產(chǎn)生蓄積性，但不引起嚴(yán)重貧血，其游離鉑對(duì)腎臟無(wú)損害，主要經(jīng)尿排泄。 第六十一張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月【不良反應(yīng)】神經(jīng)系統(tǒng)：外周神經(jīng)的感覺(jué)遲鈍和異常，遇冷則加重?？砂橛锌谇恢?chē)?、上呼吸道和上消化道的痙攣及感覺(jué)障礙,甚至類(lèi)似于喉痙攣的臨床表現(xiàn)而無(wú)解剖學(xué)依據(jù)。可自行恢復(fù)而無(wú)后遺癥。這些癥狀常因感冒而激發(fā)或加重。感覺(jué)異?？稍谥委熜菹⑵跍p輕，但在累積劑量大于800mg/m2(6個(gè)周期)時(shí)，有可能導(dǎo)致永久性感覺(jué)異常和功能障礙。造血系統(tǒng)：貧血、白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少、血小板減少消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹瀉。這些癥狀有時(shí)很?chē)?yán)重。第六十二張，PPT共一百六

29、十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月【藥物相互作用】必須用注射用水或5%葡萄糖稀釋。因與氯化鈉和堿性溶液(特別是5-FU)之間存在配伍禁忌，該藥不要與上述制劑混合或通過(guò)同一條靜脈同時(shí)給藥。體外研究顯示，在紅霉素、水楊酸鹽、紫杉醇和丙戊酸鈉等化合物存在的情況下，該藥的蛋白結(jié)合無(wú)明顯變化。在動(dòng)物和人的體內(nèi)研究中顯示，與5-FU聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用。第六十三張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）嵌入DNA中的藥物柔紅霉素主要用于白血病，多柔比星多用于實(shí)體瘤。兩者都具有累積性心肌毒性，可引起致死性心力衰竭 。依達(dá)柔比星：與阿糖胞苷合用治療成人急性粒細(xì)胞白血病，耐藥性較少，心臟毒性較低，骨髓抑制、

30、脫發(fā)常見(jiàn)。表阿霉素：臨床用于乳腺癌、淋巴瘤、胃腸癌等。第六十四張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月表阿霉素【藥理作用】 細(xì)胞周期非特異性藥物，其主要作用部位是細(xì)胞核。作用機(jī)制與其能與DNA結(jié)合有關(guān)。體外培養(yǎng)的細(xì)胞加入本藥可迅速透入胞內(nèi)，進(jìn)入細(xì)胞核與DNA結(jié)合，從而抑制核酸的合成和有絲分裂。 已證實(shí)表阿霉素具有廣譜的抗實(shí)驗(yàn)性腫瘤的作用，對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶也有抑制作用。第六十五張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月【藥代動(dòng)力學(xué)】 體內(nèi)代謝和排泄較阿霉素快，平均血漿半衰期約40小時(shí)，主要在肝臟代謝，經(jīng)膽汁排泄。48小時(shí)內(nèi)，910的給藥量由尿排出，4天內(nèi)，40的給藥量由膽汁排出。該藥不通過(guò)

31、血腦屏障。對(duì)有肝轉(zhuǎn)移和肝功能受損的病人，該藥在血漿中的濃度維持時(shí)間較長(zhǎng)，故應(yīng)適當(dāng)減小劑量。腎功能正常與否對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)特性影響不大。第六十六張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月【適用證】 用于治療白血病，惡性淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，乳腺癌 、肺癌 、軟組織肉瘤、胃癌 、肝癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌等。 【不良反應(yīng)】1.與阿霉素相似，心臟毒性和骨髓抑制毒性程度較低2.其它不良反應(yīng)有：脫發(fā)：6090的病例可發(fā)生，一般可逆，男性有胡須生長(zhǎng)受抑；粘膜炎：用藥的第510天出現(xiàn)，通常發(fā)生在舌側(cè)及舌下粘膜；胃腸功能紊亂：如惡心、嘔吐、腹瀉；曾有報(bào)道偶有發(fā)熱、寒顫、尋麻疹、色素沉著、關(guān)節(jié)疼痛。第六十七

32、張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月【注意事項(xiàng)】（1）可導(dǎo)致心肌損傷，心力衰竭（這種心力衰竭甚至可以在終止治療幾周后發(fā)生，并可能對(duì)相應(yīng)的藥物治療無(wú)效）。在治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心功能；蒽環(huán)類(lèi)，尤其是阿霉素所引起的心肌病，在心電圖上表現(xiàn)為QRS波群持續(xù)性低電壓、收縮間期的延長(zhǎng)超過(guò)正常范圍（PEP/LVET），以及射血分?jǐn)?shù)減低。（2）表阿霉素經(jīng)肝臟系統(tǒng)排泄，故肝功能不全者應(yīng)減量。（3）表阿霉素可因腫瘤細(xì)胞的迅速崩解而引起高尿酸血癥。（4）骨髓抑制可引起白細(xì)胞及血小板減少。（5）表阿霉素注射時(shí)溢出靜脈會(huì)造成組織的嚴(yán)重?fù)p傷甚至壞死。小靜脈注射或反復(fù)注射同一血管會(huì)造成靜脈硬化。建議以中心靜脈輸注較

33、好。第六十八張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（3）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥 真核細(xì)胞的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由TopoI和TopoII調(diào)節(jié)，兩者在DNA的復(fù)制轉(zhuǎn)錄、重組，形成正確的染色體結(jié)構(gòu)，染色體分離和濃縮過(guò)程中發(fā)揮重要作用。拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑： 拓?fù)涮婵?伊立替康拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑：依托泊苷和替尼泊苷 作用機(jī)制：一是與DNA結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制和RNA依賴(lài)的RNA酶的合成；二是在體內(nèi)產(chǎn)生自由基，殺傷腫瘤；三是與細(xì)胞膜金屬離子結(jié)合，降低酶的活性。第六十九張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月拓?fù)涮婵怠舅幚碜饔谩?拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑。是S期細(xì)胞周期特異性藥物。該藥與拓?fù)洚悩?gòu)酶I和

34、DNA形成的三元復(fù)合物與復(fù)制酶相互作用時(shí)產(chǎn)生雙股DNA的損傷。而哺乳動(dòng)物的細(xì)胞不能有效地修復(fù)這些雙股DNA鏈的中斷。第七十張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月【藥代動(dòng)力學(xué)】 口服血中有較低的峰濃度和較長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間，絕對(duì)生物利用度為42%，T1/2平均為3.1小時(shí)，較靜脈注射2.0小時(shí)明顯延長(zhǎng)?？崭购椭撅嬍硨?duì)藥物吸收有很小影響。與糖蛋白抑制劑結(jié)合口服，可以明顯增加生物利用度(40%97%)。 【適應(yīng)癥】 小細(xì)胞肺癌。晚期轉(zhuǎn)移性卵巢癌經(jīng)一線化療失敗者。第七十一張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月【不良反應(yīng)】血液系統(tǒng):骨髓抑制（主要是中性粒細(xì)胞），治療期間要監(jiān)測(cè)外周血象，與其它

35、細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可加重骨髓抑制。消化系統(tǒng):惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、腸梗阻。皮膚及附件:脫發(fā)、偶見(jiàn)嚴(yán)重的皮炎及搔癢。神經(jīng)肌肉:頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、全身痛。 呼吸系統(tǒng):可致呼吸困難。肝臟:有時(shí)出現(xiàn)肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶升高。全身:乏力、不適、發(fā)熱。局部:靜脈注射時(shí)，若藥液漏在血管外局部可產(chǎn)生局部刺激、紅腫。過(guò)敏反應(yīng):罕見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)及血管神經(jīng)性水腫。第七十二張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月伊立替康（CPT-11）為半合成的水溶性喜樹(shù)堿的衍生物，是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑，為細(xì)胞周期S期特異性藥物。 主要適應(yīng)癥：大腸癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌 毒副反應(yīng)：延遲性腹瀉 對(duì)腸癌的單藥有效率為23

36、-32%第七十三張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（三）干擾DNA前體合成及多胺合成的藥物作用機(jī)制：通過(guò)對(duì)DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷等進(jìn)行干擾，抑制腫瘤的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤死亡。1. 干擾葉酸代謝藥 甲氨蝶呤（MTX）雷替曲特2. 抗嘌呤藥 噴妥司丁(Pentostatin) 噻唑呋啉3. 抗嘧啶類(lèi) 希羅達(dá) 卡培他濱第七十四張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月希羅達(dá)一種新型的氟脲嘧啶衍生物，它口服經(jīng)腸道吸收后，在肝臟及腫瘤中經(jīng)三重酶的活化而轉(zhuǎn)化成5-FU。其最后一步轉(zhuǎn)化，由脫氧氟脲苷經(jīng)胸苷磷酸化酶（TP）轉(zhuǎn)化成5-FU。由于腫瘤組織中T

37、P酶活性明顯高于正常組織，因此有較高的選擇性。適應(yīng)癥：乳腺癌和大腸癌，2150mg/m2/天 ，分2次口服，連服14天，休息7天為1周期。毒副反應(yīng)：手足綜合癥，皮膚色素沉著，腹瀉等，血液毒性輕微。第七十五張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月卡培他濱 在體內(nèi)經(jīng)過(guò)酶的作用轉(zhuǎn)化為5-FU。 卡培他濱易于從胃腸道吸收。在肝中，一種60KD的磷酸酯酶將卡培他濱大部分水解為5-脫氧-5-氟胞苷（5-DFCR）。接著由存在于大多數(shù)組織包括腫瘤組織中的胞苷脫氨酶將其轉(zhuǎn)化為5-脫氧-5-氟尿苷（5-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶將其水解成5-FU。人體許多組織表達(dá)胸苷磷酸化酶，一些人類(lèi)腫瘤表達(dá)這種酶的濃

38、度高于周?chē)M織。第七十六張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月【不良反應(yīng)與藥物相互作用】土耳其Kurt等報(bào)告了2例與口服卡培他濱相關(guān)的嚴(yán)重高甘油三酯血癥的病例。Ann Pharmacother 2006,40(2)328土耳其學(xué)者Yildirim等最近報(bào)告了1例癌癥病人因同時(shí)應(yīng)用卡培他濱與華法林,發(fā)生藥物相互作用的不良反應(yīng),出現(xiàn)結(jié)膜下和鼻出血。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),已有5例相關(guān)報(bào)告。Int J Clin Pharmacol Ther 2006 ,44(2) 80第七十七張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（三）干擾DNA前體合成及多胺合成的藥物4 核糖核苷酸還原酶抑制劑 核糖核苷酸還

39、原酶是5-磷酸脫氧核糖核苷酸生物合成過(guò)程中的限速因子，該酶的活性隨癌細(xì)胞的增殖而增加。 Trimiox(3,4,5-三羥基苯甲酰胺肟) ：作用比羥基脲強(qiáng)10倍。5 抑制多胺合成的化合物 聚胺在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞增生和分化作用中起非常重要的作用，鳥(niǎo)氨酸脫羧酶和S-腺苷基蛋氨酸脫羧酶是聚胺生物合成中的限速酶，在腫瘤的發(fā)展中起重要作用。藥物：CGP48664(4-咪基茚二酮-2-咪基腙 )等。第七十八張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月6 DNA多聚酶抑制劑（1）阿糖胞苷 （2）吉西他濱 DNA多聚酶是DNA修復(fù)所必需的核酸蛋白。7 蛋白激酶A及其抑制劑 PKA分cAMP依賴(lài)的PKAI和PKA

40、II，研究表明，cAMP結(jié)合的蛋白表達(dá)異常與結(jié)腸癌的發(fā)生有關(guān)。8-氯環(huán)磷酸脲苷主要用于結(jié)腸癌第七十九張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月吉西他濱（澤菲，健擇） 【適應(yīng)癥】適用于治療中、晚期非小細(xì)胞肺癌，膀胱癌和乳腺癌等。是30多年來(lái)首次被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療晚期胰腺癌的藥物?？梢院投喾N抗癌藥物聯(lián)合，如順鉑，阿霉素，紫杉醇等。 【不良反應(yīng)】血液系統(tǒng)：骨髓抑制，貧血、白細(xì)胞降低和血小板減少。胃腸道；轉(zhuǎn)氨酶異常；惡心和嘔吐。腎臟：輕度蛋白尿和血尿(50%)，不明原因的腎衰。過(guò)敏：皮疹(25%)，的患者出現(xiàn)瘙癢，支氣管痙攣(1%)。其他：流感樣表現(xiàn)(20%)；水腫 (30%)；脫發(fā)(13%)

41、、嗜睡(10%)、腹瀉(8%)、口腔毒性(7%)及便秘(6%)。第八十張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（四）抗腫瘤激素類(lèi)藥物抗雌激素受體(ER)藥物：他莫昔芬是雌激素受體拮抗劑，對(duì)晚期復(fù)發(fā)的乳腺癌和卵巢癌有良好的療效。芳香化酶抑制劑：抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。福美斯坦、阿那屈唑等抗雄性激素藥：比卡他胺，1995年在英國(guó)上市，治療晚期前列腺癌。 第八十一張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（五）抑制腫瘤新生血管生成 腫瘤生長(zhǎng)是血管依賴(lài)型的，血管生成涉及腫瘤從形成到轉(zhuǎn)移全過(guò)程，腫瘤通過(guò)血管從宿主吸收營(yíng)養(yǎng)和氧，并向宿主的其他部位輸送腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。血管前期（休眠期）：瘤

42、細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)物攝取、廢物的排出是通過(guò)簡(jiǎn)單的擴(kuò)散作用而實(shí)現(xiàn)的，因此，腫瘤僅能生長(zhǎng)至1-2mm直徑或厚度（約107個(gè)細(xì)胞）。血管期：一旦新生血管長(zhǎng)入瘤體內(nèi)，并建立腫瘤本身的微循環(huán)時(shí)，腫瘤迅速增長(zhǎng)，分裂增殖的瘤細(xì)胞圍繞毛細(xì)血管群集成圓柱狀。第八十二張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月血管生成抑制劑作用靶點(diǎn)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其增殖和遷移抑制促血管生成因子活性抑制整合蛋白識(shí)別多靶點(diǎn)非特異性抑制第八十三張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月部分進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗腫瘤血管生成藥物第八十四張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月幾種腫瘤血管生成抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶

43、抑制劑反應(yīng)停(thalidomide)Vitaxin煙曲霉素類(lèi)似物(TNP-470) 抗生素類(lèi)抑制血管生長(zhǎng)因子：-干擾素， SU5426、其他天然血管抑制因子單克隆抗體封閉血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子VEGF抗體、其他：鈣抑制劑第八十五張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1. 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 MMP能夠降解胞外基質(zhì)，參與腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移過(guò)程。 第一代基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑：口服生物利用度低。巴馬司他( Batimastat,BB-94)：I期臨床用于18例惡性胸腔積液病人，胸腔內(nèi)注射15300mg，Bid，其中16例治療3個(gè)月內(nèi)不需再行胸穿抽液。 第二代基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑：療效高，毒

44、副反應(yīng)低，口服生物利用度較第一代高。第八十六張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 馬立馬司他 (Marimastat,BB-2516):期臨床觀察了64 例晚期胰腺癌，劑量為575mg，存活時(shí)間延長(zhǎng)，21 病人存活時(shí)間超過(guò)1年，長(zhǎng)期口服安全，常見(jiàn)劑量依賴(lài) 型毒副反應(yīng)為骨骼肌疼痛，停藥后可消失。 Bay12-9566:由Bayer公司開(kāi)發(fā)。27例常規(guī)治療失敗的 晚期腫瘤病人每日口服1001600mg，有14例至少4個(gè) 月病情未發(fā)展，且副作用小。 AG3340:由Agouron公司開(kāi)發(fā)。期臨床試驗(yàn)，單獨(dú)或 與紫杉醇/卡鉑合用治療非小細(xì)胞肺癌，與米托蒽醌/ 潑尼松合用與晚期激素不敏感性前列

45、腺癌，已顯示初 步療效。第八十七張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2.反應(yīng)停（thalidomide) 反應(yīng)停是20世紀(jì)50年代上市的一種鎮(zhèn)靜劑，后因引起畸胎而被禁用，1994年發(fā)現(xiàn)其致畸作用與其抑制胎兒發(fā)育過(guò)程中肢芽的血管生成有關(guān)，在經(jīng)過(guò)一系列動(dòng)物試驗(yàn)后，臨床開(kāi)始試用于激素不敏感性前列腺癌，轉(zhuǎn)移性乳腺癌、Kaposis肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。 在一項(xiàng)期臨床試驗(yàn)中，12例激素不敏感性前列腺癌病人接受反應(yīng)停治療，4例中出現(xiàn)前列腺特異抗原(PSA)水平明顯下降，1例AIDS引起的Kaposis肉瘤病人腫瘤明顯消退，同時(shí)病人外周血中病毒DNA消失。 第八十八張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2

46、022年6月3. Vitaxin Vitaxin是整合蛋白v3人源化單克隆抗體。由v亞型整合蛋白介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用是血管生成的必要環(huán)節(jié)， v3抗體在動(dòng)物試驗(yàn)中有很好的抗腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移作用。 此外，Merck公司的v3拮抗劑EMD121974是一種小分子的肽類(lèi)似物，也有較好的作用。第八十九張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4.抗生素類(lèi) 煙曲霉素及其衍生物TNP-470，已用于臨床，其毒副作用是體重下降，改變化學(xué)結(jié)構(gòu)后，可大大減弱其副作用。第九十張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月5.抑制血管生長(zhǎng)因子蘇拉明（suramin）可抑制堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FG

47、F-B）和其他促血管生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合，從而抑制血管的生長(zhǎng)，已用于前列腺癌的治療，但毒副作用太大。-干擾素：已用于臨床治療小兒血管瘤，對(duì)成人血管瘤無(wú)效。第九十一張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月其他天然血管抑制因子凝血栓蛋白（TSP）：抑制內(nèi)皮細(xì)胞的移動(dòng)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的增生效應(yīng)。血管抑制素（angiostatin）：由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生分泌入血，從血液中分離出來(lái)的血管抑制素是血纖維蛋白溶酶原的一個(gè)組分，注入此血管抑制素后可封閉新生血管的形成和抑制腫瘤的生長(zhǎng)。第九十二張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月6. 單抗封閉血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子堿性成纖維細(xì)胞生

48、長(zhǎng)因子抗體血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體第九十三張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（六）單克隆抗體單克隆抗體對(duì)相應(yīng)的抗原具有高度特異性，針對(duì)特定的分子靶點(diǎn)，利用特定的抗腫瘤抗生素作為彈頭物質(zhì)，分別與不同的單抗進(jìn)行連接，可形成一系列靶向各種癌癥的抗腫瘤單抗藥物。單抗和藥物偶聯(lián)物對(duì)表達(dá)有關(guān)抗原的細(xì)胞作用強(qiáng)，顯示選擇性殺傷作用。自1997年以來(lái)，Rituxan、Herceptin和Mylotarg（單抗和抗生素Calicheamycin連接）在美國(guó)相繼被批準(zhǔn)用于臨床腫瘤治療。這兩種單抗藥物是單抗導(dǎo)向藥物研究的新成果，有學(xué)者認(rèn)為是今后抗癌導(dǎo)向藥物研究的發(fā)展方向。第九十四張，PPT共一百六十六頁(yè)，

49、創(chuàng)作于2022年6月 Rituxan(又名Mabthera,利妥昔單抗,美羅華)是針對(duì)B淋巴細(xì)胞CD20抗原的單克隆抗體，能誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞凋亡，對(duì)非霍奇金淋巴瘤的治療有明顯效用，總的有效率在50%左右。用法為375 mg/m2，每周1次，連用4周和6周。 不良反應(yīng)：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、低血壓等。 Hercepin(赫賽汀，何塞停, 注射用曲妥珠單抗)是針對(duì)HER2基因單抗，可用以治療乳腺癌，對(duì)一部分患者有效，與化療合用能增強(qiáng)療效，使生存期延長(zhǎng)?？偟挠行试?4%左右。 不良反應(yīng)：發(fā)熱，寒戰(zhàn)，心臟毒性。第九十五張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月其他單抗格列衛(wèi)主要用于：慢粒胃腸道基質(zhì)瘤結(jié)

50、直腸癌艾比特思(Cetuximab)Edorecolomab(17-1A抗體）：針對(duì)EGFR的單抗第九十六張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（七）分子靶點(diǎn)藥物以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的藥物蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制劑法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑蛋白激酶C（PKC）調(diào)解劑以端粒酶為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物第九十七張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（1）以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的藥物1.蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制劑蛋白酪氨酸激酶能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，從而激活各種底物酶，通過(guò)一系列反應(yīng)，影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、

51、增殖和分化。多數(shù)腫瘤細(xì)胞PTK活性異常升高，因此PTK是重要的抗腫瘤靶點(diǎn)。Erbstatin是PTK的雙底物競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，Herbimycin A是不可逆的共價(jià)抑制劑。第九十八張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2 法尼基轉(zhuǎn)移酶（farnesyl transferase,FTase）抑制劑Ras蛋白是GTP結(jié)合蛋白，調(diào)控細(xì)胞的有絲分裂。當(dāng)ras與GTP結(jié)合時(shí)，細(xì)胞增殖；與GDP結(jié)合時(shí)，細(xì)胞分裂終止。突變的ras蛋白損害了GTPase的活性，仍保持與GTP的結(jié)合狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。而ras蛋白最終與胞漿膜結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，從胞漿到胞漿膜需要ras蛋白的翻譯后修飾，即從半胱氨酸

52、殘基法尼基化開(kāi)始，由法尼基轉(zhuǎn)移酶催化該反應(yīng)，因此抑制了FTase活性，阻止ras蛋白法尼基化可以有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。微生物代謝產(chǎn)物是法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的廣闊來(lái)源。Gliotoxin 和乙酰Gliotoxin，首次報(bào)道的微生物來(lái)源的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。第九十九張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月RasRasRasGTPGDP細(xì)胞增殖細(xì)胞分裂終止GTPase活性喪失細(xì)胞惡化FRasRasF與胞漿膜結(jié)合FF半胱氨酸法尼基化從胞漿移動(dòng)到胞膜法尼基轉(zhuǎn)移酶第一百?gòu)?，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3 絲裂原活化的蛋白激酶（mitogen activated proteinkinas

53、e,MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑刺激信號(hào)-MAPKK-MAPK-C-fasC-jun-轉(zhuǎn)錄-基因表達(dá)-生物效應(yīng)。在腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用的一些生長(zhǎng)因子及其受體都是通過(guò)MAPK通路發(fā)揮作用的。L783290 抑制人腫瘤細(xì)胞依賴(lài)性MAPK磷酸化。Geldanamycin特異性結(jié)合熱休克蛋白90（heat shock protein,Hsp90）,破壞Hsp90-Raf-1復(fù)合物，促進(jìn)raf-1 降解，從而破壞Raf-1-MEK1-MAPK的信號(hào)傳遞，抑制細(xì)胞增殖。第一百零一張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月PKC是Ca2+ 和磷脂依賴(lài)性蛋白激酶家族，需由第二信使二酰基甘油(DA

54、G)激活。PKC過(guò)度表達(dá)和耗竭的細(xì)胞則有可能逃脫生長(zhǎng)因子的負(fù)反饋控制，成為失控的增殖細(xì)胞而致癌。PKC活化劑一般都有促癌活性，而許多PKC抑制劑可以抗癌。Staurosporine是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的PKC抑制劑，已進(jìn)入臨床。4. 蛋白激酶C（PKC）調(diào)解劑第一百零二張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月艾比特思(Cetuximab)是大分子的EGFR-TK抑制劑，與依林特肯（CPT-11）合用于消化道腫瘤能增效及減毒。甲磺酸伊馬替尼(STI-571)能抑制細(xì)胞膜表面上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的活性，對(duì)慢性中幼粒細(xì)胞性白血病的完全緩解率可達(dá)90以上，對(duì)胃腸道基質(zhì)肉瘤也有效(2

55、0%54%)。FDA已批準(zhǔn)其上市，對(duì)癌轉(zhuǎn)移的療效仍在研究中。它賽瓦(OSI-774)是小分子的EGFR抑制劑，對(duì)晚期乳癌有效，亦抑制Her-2/neu(乳癌的致癌基因)的高表達(dá)，與赫賽汀合用能提高療效。第一百零三張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）以端粒酶為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides）與端粒酶RNA配對(duì)的一段短鏈DNA，與靶RNA形成雜合子，阻斷端粒酶的表達(dá)。錘頭型核酶：具有核酸內(nèi)切酶活性的小RNA分子，通過(guò)催化中心的反義序列識(shí)別靶位，使端粒酶活性降低，端?？s短。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（RTI）：端粒酶是依賴(lài)RNA的DNA聚合酶，

56、所以，RTI可以結(jié)合到DNA上阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶的鏈延伸。例如：齊多夫定。第一百零四張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（八）高分子抗腫瘤藥物 高分子藥物具有被細(xì)胞吞噬的作用，易被腫瘤細(xì)胞攝取，而小分子藥物經(jīng)過(guò)高分子載體固定后，具有長(zhǎng)效、緩釋的特點(diǎn)。 多糖類(lèi)：香菇多糖 多肽類(lèi)： dolastatins1-15 高分子修飾的小分子藥物：殼聚糖第一百零五張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（九）腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑 (RRA)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物耐藥是化療失敗的主要原因。腫瘤耐藥機(jī)制可能與藥物代謝障礙，DNA修復(fù)機(jī)制障礙，DNA多聚酶活性改變以及凋亡抑制有關(guān)。在腫瘤組織中高度表達(dá)的P-糖蛋白

57、能量依賴(lài)型藥物外排泵，能將腫瘤細(xì)胞內(nèi)的抗腫瘤藥物泵出胞外，降低化療藥物在胞內(nèi)的蓄積濃度是腫瘤產(chǎn)生多藥耐藥的重要原因之一。P-糖蛋白逆轉(zhuǎn)劑可提高腫瘤細(xì)胞化療藥物濃度，改善療效。如：鈣拮抗劑、針對(duì)腫瘤細(xì)胞p-糖蛋白mRNA表達(dá)的反義核酸或核酶。第一百零六張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（十）靶向性治療惡性腫瘤的磁性藥物微球 提高藥物靶向性，降低藥物的毒副作用。脂質(zhì)體：美國(guó)FDA批準(zhǔn)多柔比星脂質(zhì)體上市。磁性毫微粒：在足夠強(qiáng)的外磁場(chǎng)作用下，引導(dǎo)負(fù)載藥物在體內(nèi)定向移動(dòng)、濃集。然而，藥物磁性毫微粒經(jīng)靜脈給藥后，往往由于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬作用而被動(dòng)靶向于肝、脾，難以實(shí)現(xiàn)其他組織的靶向給藥。磁性

58、微球：是將藥物和鐵磁性物質(zhì)共同包藏于載體中所形成的穩(wěn)定制劑，在足夠強(qiáng)的外磁場(chǎng)的 作用下逐漸集中于腫瘤部位，緩慢釋放化療藥物，起到高效、緩慢、低毒的作用。第一百零七張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（十一）腫瘤化療輔助藥物5-HT受體拮抗劑：格拉司瓊，雷莫司瓊等用于化療藥物引起的急性嘔吐。雙磷酸鹽：依替膦酸鈉、替魯膦酸鈉等，在晚期腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移疼痛、高鈣血癥及骨質(zhì)疏松等情況下使用。氨磷?。簭V譜的細(xì)胞保護(hù)劑，選擇性保護(hù)正常組織，減輕化療引起的耳毒性、腎毒性、血液學(xué)毒性和神經(jīng)毒性等，對(duì)腫瘤組織沒(méi)有保護(hù)作用。造血細(xì)胞集落刺激因子：惠爾血和格拉諾賽特，廣泛用于 預(yù)防和治療常規(guī)劑量化療所引起的

59、中性粒細(xì)胞減少以及骨髓或外周血干細(xì)胞移植后造血功能的恢復(fù)。白介素：重組人白介素-11是由美國(guó)Genetics Institute公司研制成功，是目前治療化療導(dǎo)致的血小板減少癥的唯一批準(zhǔn)上市的有效藥物。第一百零八張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三 基 因 治 療腫瘤的發(fā)生是與某些原癌基因的激活、抑癌基因的失活以及凋亡相關(guān)基因的改變有關(guān)。針對(duì)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)背景，將外源性目的基因?qū)肽[瘤細(xì)胞或其他體細(xì)胞內(nèi)，使其在腫瘤部位表達(dá)高濃度產(chǎn)物或者在體外相關(guān)細(xì)胞內(nèi)重組后再導(dǎo)入到體細(xì)胞表達(dá)，通過(guò)基因整合后，成為宿主遺傳物質(zhì)的一部分，以糾正過(guò)度活化或補(bǔ)償缺陷的基因，從而達(dá)到控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的，

60、稱(chēng)為腫瘤的基因治療。第一百零九張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤基因治療的主要途徑（一）針對(duì)癌基因和抑癌基因的治療（二）腫瘤免疫基因治療（三）自殺基因治療（四）腫瘤耐藥基因及藥物增敏基因治療 （五）靶向腫瘤血管生成的基因治療（六）腫瘤基因放射療法第一百一十張，PPT共一百六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（一）針對(duì)癌基因和抑癌基因的治療1 抑癌基因治療：將正常的抑癌基因如p53、p21、p16等導(dǎo)入到腫瘤細(xì)胞中，以補(bǔ)償和代替突變或缺失的抑癌基因，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。2 癌基因治療：與癌基因有關(guān)的基因療法包括反義核苷酸封閉或阻斷癌基因、將癌基因產(chǎn)物作為疫苗的主動(dòng)免疫治療等。3 反義技