負(fù)荷劑量他汀類藥物在PCI術(shù)前應(yīng)用探究進(jìn)展

1、負(fù)荷劑量他汀類藥物在PCI術(shù)前的應(yīng)用進(jìn)展支曉明目前已經(jīng)明確血漿膽固醇水平與心血管疾病的死亡率有著密切的關(guān)系。大量 研究證實(shí)，血液中高水平的脂質(zhì)含量，尤其是低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高可顯著增加冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物 是羥甲基戊二酸單酰輔酶 A(Hydroxymethyl-glutaryl coenzyme A，HMA CoA) 還原酶抑制藥，可通過(guò)阻斷肝臟膽固醇合成，促進(jìn)肝細(xì)胞表面LDL-C受體的表 達(dá)，降低血中LDL-C。已有充分的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，他汀類藥物不但能明顯 降低LDL-C水平，而且對(duì)于冠心病的

2、一、二級(jí)預(yù)防具有積極的作用。他汀類藥 物在冠心病慢性期的治療中主要起到降脂、穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊的作用，而 在冠心病的急性期，獨(dú)立于其降脂作用，主要起著抗炎、抗氧化、抗血栓作用。 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary interventions, PCI)是冠心病治療 的重要手段之一，但手術(shù)在改善冠狀動(dòng)脈血流的同時(shí)，也會(huì)引起冠脈內(nèi)膜損傷、 斑塊碎屑脫落、局部炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致PCI圍手術(shù)期心血管事件發(fā)生率較高， 影響術(shù)后療效和預(yù)后。那么術(shù)前如何用藥以達(dá)到最佳手術(shù)效果、減少不良事件及 改善遠(yuǎn)期預(yù)后已經(jīng)成為心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，大量研究在PCI術(shù)前應(yīng) 用負(fù)荷劑

3、量他汀類藥物(N常規(guī)劑量的2倍)，結(jié)果證實(shí)在PCI術(shù)前應(yīng)用負(fù)荷劑 量他汀類藥物對(duì)圍手術(shù)期心肌有保護(hù)作用，可以使冠心病死亡和心肌梗死發(fā)生率 顯著降低1，從而為患者提供更有效的心血管保護(hù)作用。本文將探討負(fù)荷劑量他 汀類藥物在PCI術(shù)前的應(yīng)用及其可能的作用機(jī)制。PCI術(shù)前應(yīng)用負(fù)荷劑量他汀類藥物的臨床證據(jù)PRIMITIVE試驗(yàn)表明，PCI術(shù)前應(yīng)用瑞舒伐他汀，尤其是負(fù)荷劑量的瑞舒 伐他汀(2.5mg/d VS 20mg/d，連用5-7天)可以明顯降低圍手術(shù)期心肌損傷的發(fā) 生率。在沒(méi)有應(yīng)用過(guò)他汀類藥物的患者，瑞舒伐他汀的心肌保護(hù)作用更為明顯； 而在已經(jīng)應(yīng)用他汀類藥物的患者，2種劑量瑞舒伐他汀的心肌保護(hù)作用

4、無(wú)明顯統(tǒng) 計(jì)學(xué)差異2。這一結(jié)果支持pci術(shù)前應(yīng)使用負(fù)荷劑量他汀以達(dá)到更好的心肌保護(hù) 效果。ROMA試驗(yàn)表明，擇期PCI術(shù)前1天給予40mg負(fù)荷量的瑞舒伐他汀可以 明顯降低圍手術(shù)期心肌損傷的發(fā)生率，并可降低手術(shù)后30天及1年的心血管事 件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)閔。ROMA II試驗(yàn)表明，即使在長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類藥物的患者中，PCI 術(shù)前再次給予負(fù)荷量的阿托伐他汀（80mg）或瑞舒伐他?。?0mg）不僅能夠降 低術(shù)后心肌損傷的程度；同時(shí)可以降低1個(gè)月及6-12個(gè)月的心血管不良事件發(fā) 生風(fēng)險(xiǎn)。ROMA II試驗(yàn)還表明，無(wú)論是降低PCI圍手術(shù)期心肌損傷還是減少術(shù) 后心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀具有相似的效果囹

5、。Lyu等對(duì)接 受急診 PCI 的 ST 段抬高心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction， STEMI）患者進(jìn)行的薈萃分析表明，術(shù)前應(yīng)用他汀類藥物可以改善PCI患者術(shù)后 心肌灌注。而在非ST段抬高急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)前應(yīng)用負(fù)荷劑量阿托伐 他汀同樣可以減少PCI術(shù)對(duì)患者造成的心肌損傷，降低PCI術(shù)后不良心臟事件 的發(fā)生率。Sun等研究認(rèn)為，PCI前短期應(yīng)用負(fù)荷劑量阿托伐他汀可明顯減 少圍手術(shù)期心肌損傷。ARMYDA-RE-CAPTURE研究入選了 383例長(zhǎng)期接受低 劑量他汀的不穩(wěn)定心絞痛患者，發(fā)現(xiàn)在PCI術(shù)前予以負(fù)荷劑量他汀組的圍手術(shù)

6、期 心梗發(fā)生率和心血管死亡發(fā)生率顯著降低，提示術(shù)前給予大劑量他汀對(duì)長(zhǎng)期服用 低劑量他汀患者仍然有益。STATIN STEMI研究證實(shí)術(shù)前給予負(fù)荷劑量他汀還 可改善STEMI患者PCI術(shù)后冠脈的TIMI血流分級(jí)。同時(shí)有研究提示PCI術(shù)前 單次應(yīng)用負(fù)荷劑量的阿托伐他?。?0mg/d），可顯著降低圍術(shù)期心肌標(biāo)志物水平 10，減輕炎癥反應(yīng)、降低STEMI患者術(shù)中無(wú)復(fù)流的發(fā)生率11。NAPLESH研究入選668例既往未曾接受他汀類藥物治療的擇期PCI患者，隨 機(jī)分入他汀治療組和對(duì)照組。他汀治療組患者在術(shù)前24 h內(nèi)接受阿托伐他汀80 mg。研究主要終點(diǎn)為阿托伐他汀治療30 d內(nèi)的圍手術(shù)期心肌梗死，后者定

7、義為肌 酸激酶同工酶（CK-MB）升高至正常上限3倍以上，伴或不伴有胸痛或心電圖ST-T 異常改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀治療組和對(duì)照組的圍手術(shù)期CK-MB高于正常 上限3倍的比例分別為9.5%和15.8%，肌鈣蛋白【高于正常上限3倍的比例分別為 26.6%和39.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，與基線C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein， CRP）較低者比較，阿托伐他汀對(duì)CK-MB的作用在基線CRP升高者中更為顯著， 肌鈣蛋白I升高率相似12，降低圍手術(shù)期心梗發(fā)生率。楊勇13 等為探討PCI術(shù)前 阿托伐他汀強(qiáng)化治療對(duì)STEM I患者術(shù)后ST段回落、血清炎癥因子及內(nèi)皮功能的 影響，納入

8、了發(fā)病事件小于12小時(shí)、擬行急診PCI的S TEMI患者95例，分為3組， A組（術(shù)前給予阿托伐他汀80mg，術(shù)后給予阿托伐他汀40mg/d）； B組（術(shù)前不 服用他汀類藥物，術(shù)后給予阿托伐他汀40mg/d）； C組（術(shù)前不服用他汀類藥物， 術(shù)后給予常規(guī)劑量阿托伐他汀20mg/d)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后90分鐘內(nèi)A組ST段回落比 例更高，同時(shí)回落幅度也更大，與B組和C組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；術(shù)后24小時(shí)，A 組超敏C反應(yīng)蛋白(High sensitivity C- reaction protein，hs-CRP)下降水平與8組、 C組無(wú)顯著差異；術(shù)后3天和7天，A組hs-CRP進(jìn)一步下降，且與B組和C組達(dá)到

9、統(tǒng) 計(jì)學(xué)差異；術(shù)后24小時(shí)及術(shù)后3天，A組一氧化氮合成酶(Nitric oxide synthase， NOS)水平高于B組和C組，但與B組和C組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；術(shù)后7天，A組 NOS水平繼續(xù)升高，與B組和C組達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究結(jié)果提示急診PCI術(shù)前 一次性給予大劑量阿托伐他汀強(qiáng)化治療有利于STEM I患者心肌灌注恢復(fù)，并能夠 降低炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能。余湘寧等14通過(guò)研究不同劑量瑞舒伐他汀 對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛患者介入治療圍手術(shù)期心肌損傷及炎性因子的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 與PCI術(shù)前比較，PCI術(shù)后18-24小時(shí)，20mg組患者的hs-CRP、腫瘤壞死因子a(Tumor necrosis

10、factor-a，TNF-a)、干擾素-Y (Interferon-Y，IFN-y)和白 介素-6(Interleukin-6，IL-6)水平具有下降趨勢(shì)，而5mg組和10mg組患者h(yuǎn)s-CRP 明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；各組術(shù)后白介素-10 (IL-10)較術(shù)前均明顯升高， 20mg組升高最為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此PCI術(shù)前給予大劑量的瑞舒伐他 汀可以更有效降低炎性因子的水平，減少術(shù)后心肌損傷，而使用5mg、10mg劑量 的瑞舒伐他汀仍不足以抑制PCI術(shù)引起的炎性因子釋放。大劑量他汀類藥物在PCI術(shù)前應(yīng)用可能發(fā)揮的機(jī)制他汀類藥物起初在臨床上主要應(yīng)用于降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。

11、 現(xiàn)如今，隨著對(duì)他汀類藥物的深入研究，其臨床多效性越來(lái)越受到人們的重視， 包括提高一氧化氮生物利用度、修復(fù)受損內(nèi)皮、抗炎、抗氧化、促進(jìn)新生血管生 成、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、改善內(nèi)皮細(xì)胞等。他汀類的降脂作用需要一定的時(shí) 間才有作用，但多效性在服藥后短時(shí)間內(nèi)就可以發(fā)揮作用，目前認(rèn)為服用他汀類 藥物1小時(shí)內(nèi)就可以改善血管的微循環(huán)，而多效性依賴于藥物的劑量，所以在 PCI患者術(shù)前早期應(yīng)用大劑量他汀類藥物，可以使PCI患者獲益更多。hs-CRP是一種炎癥反應(yīng)時(shí)相蛋白，主要由細(xì)胞因子刺激肝臟產(chǎn)生，在炎癥 反應(yīng)時(shí)顯著升高，hs-CRP的另一個(gè)重要作用是誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種炎癥介質(zhì)， 促使單核細(xì)胞向內(nèi)膜下浸潤(rùn)

12、。對(duì)STEMI患者進(jìn)行尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，粥樣硬化斑塊破裂 的纖維帽局部有大量活化的巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞浸潤(rùn)，提示炎癥反應(yīng)參與其中， 大量研究也證實(shí)hs-CRP是預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生最有價(jià)值的細(xì)胞因子。TNF-a是 一種重要的促進(jìn)炎性細(xì)胞因子，可以抑制心肌的收縮功能，激活中性白細(xì)胞，促 進(jìn)中性白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)眾多的黏附分子，導(dǎo)致中性白細(xì)胞在組織中聚集， 引起組織損害。IFN-Y是一種促炎細(xì)胞因子，主要由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的Thl 細(xì)胞產(chǎn)生，它可增強(qiáng)斑塊內(nèi)T淋巴細(xì)胞的聚集，促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞（Antigen presenting cell，APC）的活化，并上調(diào)各種促Thl細(xì)胞分化的各種細(xì)胞因子的分 泌。

13、IL-10是Th2分泌的細(xì)胞因子，被認(rèn)為是拮抗促炎因子分泌的抗炎因子。 Derkaez等15 研究結(jié)果證實(shí)，血清IL-10的增加有助于減少PCI術(shù)后心肌損傷。目 前已確認(rèn)，慢性炎癥過(guò)程參與了冠心病的整個(gè)發(fā)生發(fā)展過(guò)程。在急性冠脈綜合征 患者中，病灶局部可產(chǎn)生急性炎癥，釋放炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)白細(xì)胞聚集，促進(jìn)斑塊 破裂及血栓形成。在接受PCI治療的不穩(wěn)定冠心病患者中，患者的預(yù)后仍然與炎 癥反應(yīng)進(jìn)程密切相關(guān)US他汀類藥物在冠心病急性期有明確抗炎作用，該作用 獨(dú)立于調(diào)脂作用。他汀可明顯降低IFN-Y、TNF-a、IL-6及CRP等促炎癥因子， 且他汀類藥物抗炎強(qiáng)度呈劑量依賴性。多項(xiàng)研究17-20 均提示無(wú)論

14、是阿托伐他汀還 是瑞舒伐他汀，PCI術(shù)前給予負(fù)荷量他汀可顯著降低hs-CRP、IL-6、可溶性細(xì)胞 間黏附因子（soluble intercellular adhesionmolecule，sICAM）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）等炎癥因子，而隨著阿托伐他汀劑量的升高，其抗炎作用越顯著， 有利于預(yù)防再狹窄。直接PCI術(shù)前給予負(fù)荷劑量他汀藥物改善患者術(shù)后的冠狀動(dòng)脈血流及心肌灌 注21，但其機(jī)制目前仍未清楚。研究發(fā)現(xiàn)缺血再灌注后內(nèi)皮損傷、微血管痙攣、 血小板的活化、栓塞和微血栓形成導(dǎo)致心肌微循環(huán)結(jié)構(gòu)損傷或功能障礙是影響 PCI術(shù)后心肌灌注的重要病理生理機(jī)制，而良好的微循環(huán)狀態(tài)與血管內(nèi)皮細(xì)胞功

15、能密切相關(guān)。內(nèi)皮素（Endothelin，ET）與一氧化氮（Nitric oxide，NO）均為反 映內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)22,23，ET具有促進(jìn)血小板黏附、聚集而致血栓形成的作 用。NO為重要的舒張冠狀動(dòng)脈物質(zhì)，此外NO還能抑制血小板聚集、黏附及減 輕炎癥反應(yīng)，防止血栓形成，降低血液粘滯度，增加側(cè)支血流從而改善微循環(huán)。 陳章強(qiáng)等24 研究發(fā)現(xiàn)對(duì)ACS患者PCI術(shù)前給予負(fù)荷阿托伐他汀，術(shù)后給予高維持 量的阿托伐他汀能明顯降低血小板活性因子（CD62P和GP II b/IIIa）、ET-1的表達(dá) 水平，升高NO水平，同時(shí)提高心臟收縮功能。纖溶系統(tǒng)是機(jī)體防止血管內(nèi)血栓 形成的重要途徑，其活性受組織型

16、纖溶酶原激活劑(Tissue type plasminogen activator, t-PA )和血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1 (Plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)的調(diào)節(jié)。心肌梗死患者常合并纖溶功能紊亂，表現(xiàn)為t-PA水平降低和PAI-1 水平升高，從而妨礙細(xì)胞外基質(zhì)和纖維蛋白降解，加速膠原沉積和促進(jìn)血栓形成。 劉學(xué)軍等25 在ACS患者PCI術(shù)前分別給予不同劑量的阿托伐他汀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)負(fù)荷 劑量組術(shù)后黏附分子sICAM、血管細(xì)胞黏附分子(soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1)、纖溶分

17、子PAI-1顯著降低。雷曉明26等回顧性研究入選 了 162例STEMI患者，隨機(jī)分為他汀組(術(shù)前給予80mg阿托伐他汀)和對(duì)照組(術(shù) 前不給于他汀類藥物)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀組患者術(shù)后心肌灌注水平、血管內(nèi)皮細(xì)胞 功能和纖溶活性的指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，CK-MB峰值低于對(duì)照組，術(shù)后1周患者 左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)高于對(duì)照組。提示STEMI 患者PCI術(shù)前使用大劑量他汀能改善術(shù)后患者的心肌灌注水平，保護(hù)缺血心肌， 其機(jī)制與改善血管內(nèi)皮功能及纖溶活性相關(guān)。此外有研究提示PCI術(shù)前應(yīng)用負(fù)荷 劑量阿托伐他汀能有效抑制血小板活化、聚集，從而減

18、少PCI術(shù)后血栓事件的發(fā) 生27。平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移伴隨脂質(zhì)沉積是動(dòng)脈粥樣硬化及血管成形術(shù)后再 狹窄時(shí)血管壁的主要病變。抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移是阻止動(dòng)脈粥樣硬化和 血管成形術(shù)后再狹窄的重要環(huán)節(jié)。膽固醇合成的中間產(chǎn)物如甲羥戊酸等類異戊二 烯類是細(xì)胞增殖所必需的物質(zhì)，因此凡能阻斷甲羥戊酸代謝通路的藥物都具有抗 細(xì)胞增殖的作用。而他汀類能阻止甲羥戊酸合成，減少膽固醇生物合成途徑中其 他幾種重要的類異戊二烯中介物的生成，因而能抑制細(xì)胞增殖。他汀類藥物還可 促進(jìn)急性缺血后的血管新生，加速球囊損傷血管的再內(nèi)皮化并減少新內(nèi)膜形成， 而這兩個(gè)作用均與內(nèi)皮祖細(xì)胞密切相關(guān)。內(nèi)皮祖細(xì)胞可以自我增殖，定向分化

19、為 血管內(nèi)皮細(xì)胞。他汀類主要通過(guò)促進(jìn)骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員及分化；抑制內(nèi)皮祖細(xì) 胞的衰老，促進(jìn)其增殖；增加循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量；上調(diào)內(nèi)皮祖細(xì)胞整合素的 表達(dá)，提高其黏附能力；增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移能力從而促進(jìn)缺血部位的血管新生， 修復(fù)損傷內(nèi)膜，益于冠心病的防治。問(wèn)題及展望已有大量研究證實(shí)PCI術(shù)前應(yīng)用負(fù)荷劑量他汀類藥物可以減少心肌損害， 改善患者手術(shù)預(yù)后。無(wú)論是穩(wěn)定性心絞痛的患者還是急性冠脈綜合征患者，PCI 術(shù)前應(yīng)用負(fù)荷劑量的他汀類藥物較常規(guī)劑量或小劑量他汀類藥物，可使患者受益 更多。且目前認(rèn)為負(fù)荷劑量他汀類藥物在治療中發(fā)揮的臨床多效性獨(dú)立于其降脂 作用。然而他汀類藥物的不良反應(yīng)與劑量呈正相關(guān)性，無(wú)

20、論是肝功能損傷還是橫 紋肌溶解的發(fā)生機(jī)率都呈劑量依賴性。潘朝鋅等28的研究將60例ACS患者隨機(jī) 分為兩組，24小時(shí)內(nèi)分別給予阿托伐他汀20mg/d和60mg/d，用藥時(shí)間1年， 結(jié)果提示兩組胃腸道反應(yīng)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度增高等不良反應(yīng)無(wú)顯著差異，均未見(jiàn) 明顯肝腎功能損傷、肌溶解及其它不良反應(yīng)，且60mg/d組調(diào)脂及減少心血管事 件作用更佳。徐長(zhǎng)福等29的研究對(duì)確診為STEMI的患者PCI術(shù)前給予阿托伐他 汀80mg，術(shù)后予以40mg/d繼續(xù)治療1個(gè)月，全程觀察肝腎功能等藥物安全性指 標(biāo)，結(jié)果提示圍術(shù)期使用負(fù)荷量阿托伐他汀是安全的。胡海雷等30在擇期行PCI 術(shù)的老年（年齡N60歲）不穩(wěn)定型心絞痛

21、的患者中觀察到PCI術(shù)前給予負(fù)荷量 瑞舒伐他汀（20mg）組與對(duì)照組均無(wú)肝毒性和肌毒性發(fā)生，提示PCI術(shù)前應(yīng)用 負(fù)荷量瑞舒伐他汀對(duì)老年冠心病患者亦是安全有效的。雖然目前多項(xiàng)研究證實(shí)了 大劑量他汀類藥物治療的安全性，但由于個(gè)體差異、藥物相互作用等影響，臨床 在應(yīng)用大劑量他汀類藥物時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)可能發(fā)生的不良反應(yīng)。盡管已有一系列 的研究提示在PCI術(shù)前給予大劑量他汀類藥物治療可使患者進(jìn)一步獲益，但是大 劑量他汀類藥物治療對(duì)PCI患者預(yù)后的影響仍缺乏大樣本、長(zhǎng)期隨訪的前瞻性隨 機(jī)對(duì)照的研究證實(shí)。參考文獻(xiàn)Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA, et al. Meta-a

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