2013.04.09+襄陽(yáng)-偏差管理PPT

1、2013.04.09 襄陽(yáng) 概述偏差識(shí)別及分類(lèi) 偏差調(diào)查 偏差處理小結(jié)提綱2概述-基本概念 什么是偏差？ 背離已批準(zhǔn)的指令或已建立的標(biāo)準(zhǔn)。Departure from an approved instruction or established standard.偏差的適用范圍適用于藥品生產(chǎn)Manufacturing的全過(guò)程。3什么是偏差管理？ 定義企業(yè)如何應(yīng)對(duì)偏差的體系。偏差管理的依據(jù)-法規(guī)/指南中國(guó)GMP（2010年修訂）WHO_TRS_961EU GMP21CFRICH Q7ICH Q10概述-基本概念 4概述-法規(guī)要求 中國(guó)GMP:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理、質(zhì)量控制的基本要求：生產(chǎn)全過(guò)程及取樣

2、、檢查、檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有記錄，偏差均經(jīng)過(guò)調(diào)查并記錄。各部門(mén)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正常執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。 521 CFR：任何偏差（包括理論收率超過(guò)主生產(chǎn)記錄所規(guī)定的最高或最低標(biāo)準(zhǔn)）或超標(biāo)，都必須進(jìn)行徹底調(diào)查，不論該批是否已被放行。調(diào)查應(yīng)延伸至與此超標(biāo)或偏差相關(guān)的同產(chǎn)品其他批次及其他產(chǎn)品。要求有書(shū)面調(diào)查報(bào)告，并包含結(jié)論及后續(xù)行動(dòng)。EU GMP：基本要求-完全記錄并調(diào)查任何重要偏差。對(duì)于嚴(yán)重偏差或中間產(chǎn)品、原料的超標(biāo)，應(yīng)建立并遵循書(shū)面程序，調(diào)查應(yīng)延伸至與此超標(biāo)或

3、偏差相關(guān)的其他批次。應(yīng)盡可能避免與操作程序或指令的偏離，一旦發(fā)生偏離，必須經(jīng)有資格人員審批，必要時(shí)，質(zhì)量部門(mén)應(yīng)參與。任何偏差、超標(biāo)報(bào)告應(yīng)作為批生產(chǎn)/包裝記錄審核的一部分，在產(chǎn)品放行前予以審核。 概述-法規(guī)要求 6管理層承諾透明而健全的溝通氛圍有效的管理流程明確的職責(zé)描述知識(shí)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 概述-偏差管理基本原則 7概述-偏差管理基本原則 8概述-偏差管理與知識(shí)管理 知識(shí)管理知識(shí)管理是獲取、分析、保存和傳播信息（與產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝和組分相關(guān)）的系統(tǒng)方法。知識(shí)管理貫穿于產(chǎn)品的生命周期。藥物商業(yè)化生產(chǎn)階段的偏差所引發(fā)的對(duì)工藝、質(zhì)量的后續(xù)研究，以及相應(yīng)的持續(xù)改進(jìn)和變更管理活動(dòng)，是知識(shí)管理的重要內(nèi)容。

4、9概述-偏差管理與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理偏差管理中，希望達(dá)到利益、風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡，因此需要運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法與工具。在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，準(zhǔn)確、健全的數(shù)據(jù)信息決定了輸出的質(zhì)量。不確定性往往是因未能全面了解工藝和工藝的變異性而造成的，在制藥科學(xué)、產(chǎn)品及工藝?yán)斫馍系闹R(shí)缺陷是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中不確定性的典型來(lái)源。 10概述-偏差管理的意義 改善內(nèi)部管理符合法規(guī)要求 制藥企業(yè)中排名第一的GMP問(wèn)題 2011年US FDA針對(duì)藥企的警告信分類(lèi)11概述-偏差管理常見(jiàn)缺陷 未調(diào)查出根本原因;主觀/錯(cuò)誤地確定根本原因；調(diào)查缺乏邏輯性和系統(tǒng)性；未能有效記錄調(diào)查過(guò)程；支持判斷及結(jié)論的數(shù)據(jù)不充分或不合理;不是所有的相

5、關(guān)部門(mén)都參與調(diào)查；完成時(shí)限不符合流程要求;“操作工再培訓(xùn)”作為改進(jìn)措施過(guò)于頻繁;未針對(duì)根本原因制訂改進(jìn)措施; 未切實(shí)跟蹤改進(jìn)措施的完成情況，并評(píng)估其有效性；“計(jì)劃內(nèi)偏差”評(píng)估不周全，處理措施不完善。 12偏差識(shí)別及分類(lèi) 如何確保偏差被及時(shí)識(shí)別并報(bào)告？就偏差管理的意義達(dá)成共識(shí)制訂清晰、明確的標(biāo)準(zhǔn)確保標(biāo)準(zhǔn)為員工所了解、掌握高效、務(wù)實(shí)的偏差管理流程 13偏差識(shí)別及分類(lèi)-分類(lèi)根據(jù)其性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度：重要偏差次要偏差質(zhì)量管理部門(mén)基于偏差調(diào)查結(jié)果進(jìn)行偏差分類(lèi)。14偏差識(shí)別及分類(lèi)-分類(lèi) 根據(jù)偏差事件所屬系統(tǒng)：生產(chǎn)系統(tǒng)偏差包裝與貼簽系統(tǒng)偏差物料/產(chǎn)品系統(tǒng)偏差設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)偏差QC系統(tǒng)偏差QA

6、系統(tǒng)偏差 15偏差識(shí)別及分類(lèi)-偏差示例 生產(chǎn)系統(tǒng)偏差：配料差錯(cuò)（數(shù)量、順序）工藝參數(shù)控制結(jié)果超標(biāo)收率、物料平衡超標(biāo)產(chǎn)品（中間產(chǎn)品）可能被污染在已過(guò)清場(chǎng)有效期的操作間組織生產(chǎn) 16偏差識(shí)別及分類(lèi)-偏差示例 包裝與貼簽系統(tǒng)偏差：印刷包材數(shù)量不平衡使用了非現(xiàn)行版本的印刷包材包裝過(guò)程打印信息錯(cuò)誤包裝質(zhì)量在中間控制中確定為不符合要求正在包裝的產(chǎn)品中混入了其他產(chǎn)品或同一產(chǎn)品的其他批次 17偏差識(shí)別及分類(lèi)-偏差示例 物料/產(chǎn)品系統(tǒng)偏差：物料發(fā)放無(wú)故未遵循先進(jìn)先出、近效期先出的原則錯(cuò)誤發(fā)放了已過(guò)貯存期或有效期的物料/產(chǎn)品物料/產(chǎn)品的貯存條件超出規(guī)定要求物料/產(chǎn)品的入庫(kù)數(shù)、發(fā)放數(shù)、庫(kù)存數(shù)不能平衡物料/產(chǎn)品狀態(tài)標(biāo)

7、識(shí)錯(cuò)誤物料/產(chǎn)品貯運(yùn)過(guò)程包裝破損 18偏差識(shí)別及分類(lèi)-偏差示例 設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)偏差：設(shè)施設(shè)備運(yùn)行中發(fā)生故障公用系統(tǒng)運(yùn)行參數(shù)超出規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)潔凈廠房、水系統(tǒng)未按規(guī)定周期消毒生產(chǎn)線上正在運(yùn)行的關(guān)鍵儀表超出校驗(yàn)有效期設(shè)備確認(rèn)參數(shù)范圍未覆蓋實(shí)際運(yùn)行參數(shù)范圍未正常執(zhí)行設(shè)備預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃 19偏差識(shí)別及分類(lèi)-偏差示例 QC系統(tǒng)偏差：檢驗(yàn)儀器未按規(guī)定程序?qū)嵤┐_認(rèn)試驗(yàn)室環(huán)境條件超出規(guī)定要求實(shí)際檢驗(yàn)操作與檢驗(yàn)規(guī)程不符檢驗(yàn)結(jié)果異?；虺厔?shì)穩(wěn)定性試驗(yàn)溫濕度超出規(guī)定限度未按時(shí)開(kāi)展穩(wěn)定性樣品檢測(cè) 20偏差識(shí)別及分類(lèi)-偏差示例 QA系統(tǒng)偏差：錯(cuò)誤地放行了來(lái)自于非合格供應(yīng)商的物料QA簽發(fā)的設(shè)備確認(rèn)標(biāo)簽上信息錯(cuò)誤未正確識(shí)別變更并引

8、入變更控制批準(zhǔn)了不符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未按時(shí)完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析未完成某產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃 21偏差調(diào)查-偏差調(diào)查流程 22偏差調(diào)查-偏差調(diào)查流程 23偏差調(diào)查-基本的分析流程 24偏差調(diào)查-原因分析工具 5個(gè)為什么 - 5 Whys 因果圖（魚(yú)骨圖）- Cause & Effect Diagram (Fishbone) 用于整理和展開(kāi)關(guān)于某個(gè)問(wèn)題的根本原因的各種假設(shè)之間的相互關(guān)系。柏拉圖 - Pareto Chart 將影響因素劃分優(yōu)先次序、區(qū)分“關(guān)鍵的少數(shù)”和“有用的多數(shù)”。散布圖- Scatter Diagram 用來(lái)確定兩變量之間是否存在可能為因果關(guān)系的關(guān)聯(lián)關(guān)系。故障模式與

9、影響分析Failure Modes and Effective Analysis ( FMEA) 用以識(shí)別產(chǎn)品在設(shè)計(jì)、生產(chǎn)過(guò)程中可能的失敗的分步驟實(shí)施的方法。 25偏差調(diào)查-案例 偏差概述：某口服片劑成品脆碎度檢查時(shí)，其減失重量0.56%，接近內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)上限（0.60%）。應(yīng)急處理措施：不需要偏差調(diào)查：Step 1：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別Step 2：風(fēng)險(xiǎn)分析Step 3：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Step 4：后續(xù)調(diào)查安排 26偏差調(diào)查-案例1 Step 1：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別樣品跌落人員儀器物料料環(huán)境轉(zhuǎn)速準(zhǔn)確性方法樣品保存樣品包裝分析室濕度圓筒的角度時(shí) 間左右輪安裝樣品轉(zhuǎn)移計(jì)時(shí)準(zhǔn)確性天平準(zhǔn)確性上崗資格震 動(dòng)稱量數(shù)據(jù)記錄減失重量OOT

10、27偏差調(diào)查-案例1 Step 2：風(fēng)險(xiǎn)分析28偏差調(diào)查-案例1 Step 3：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)（R）=嚴(yán)重性（S）可能性（P）29偏差調(diào)查-案例1 Step 3：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)30偏差調(diào)查-案例2 XXXX類(lèi)制劑有關(guān)物質(zhì)偏差調(diào)查第一階段調(diào)查安排第二階段調(diào)查安排第二階段調(diào)查結(jié)果偏差評(píng)估 31偏差調(diào)查-調(diào)查安排 調(diào)查安排表32偏差調(diào)查-意義 確定偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，為偏差對(duì)象處理措施的制訂提供前提，并保證偏差被準(zhǔn)確分類(lèi)（重大、次要）界定根本原因，確保CAPA有“的”放矢重視影響范圍調(diào)查 偏差調(diào)查不成功的主要原因： 33偏差處理 實(shí)質(zhì)-風(fēng)險(xiǎn)控制糾正(Correction)：為消除已發(fā)現(xiàn)的不符合所采取的措施

11、，即對(duì)偏差對(duì)象的處理。糾正措施 (Corrective Action)：為消除已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不期望情形的原因所采取的措施。預(yù)防措施(Preventive Action) ：為消除潛在的不符合或其他潛在不期望情形的原因所采取的措施。 34偏差處理 并非所有偏差都需要制訂CAPA，對(duì)于情節(jié)輕微、偶然出現(xiàn)的偏差，可以只實(shí)施糾正。但影響面廣、質(zhì)量危害大、重復(fù)出現(xiàn)的偏差，必須基于根源糾正措施和預(yù)防措施予以改進(jìn)。 35偏差處理-案例1 事件概述： 某API中間體后處理過(guò)程需調(diào)節(jié)pH值至酸性（3.54），但實(shí)際調(diào)節(jié)至pH為3。調(diào)查結(jié)果： a)根本原因：酸液計(jì)量裝置液位管堵塞，讀數(shù)與實(shí)際加入量不一致，導(dǎo)

12、致調(diào)酸過(guò)頭。 b)次要原因：現(xiàn)行工藝控制要求酸液加量至500L后增加pH中控頻次,當(dāng)液位顯示故障時(shí)，無(wú)法及時(shí)實(shí)施中控，pH值控制失敗的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。 36偏差處理-案例1 糾正： 該批料液及時(shí)離心，所得中間產(chǎn)品加測(cè)酸降解雜質(zhì)，后續(xù)生產(chǎn)過(guò)程不得與其他批次混合，成品與正常批開(kāi)展質(zhì)量等同性評(píng)估。 CAPA：修改計(jì)量罐液位管清洗周期；完善pH調(diào)節(jié)過(guò)程中控頻次要求；對(duì)其他API生產(chǎn)中類(lèi)似的加料計(jì)量系統(tǒng)及工藝控制要求進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，必要時(shí)作類(lèi)似改進(jìn)。 37偏差處理-案例2 事件概述：片劑B使用以乙醇為溶劑的粘合劑進(jìn)行制粒，監(jiān)測(cè)干顆粒殘留乙醇量，發(fā)現(xiàn)殘留值為0.58%（標(biāo)準(zhǔn)：不得過(guò)0.5%）。調(diào)查結(jié)果： 根本

13、原因：干燥過(guò)程中，干燥設(shè)備出風(fēng)閥開(kāi)啟不到位，影響溶劑揮發(fā)。 糾正： 該批半成品（顆粒）返工干燥； CAPA：對(duì)干燥設(shè)備出風(fēng)閥進(jìn)行維修；縮短干燥設(shè)備出風(fēng)閥的檢查及維護(hù)周期；對(duì)所有干燥設(shè)備的排風(fēng)系統(tǒng)進(jìn)行檢查，結(jié)合以往的設(shè)備回顧結(jié)果評(píng)價(jià)既定檢查、維護(hù)周期的合理性，對(duì)不合理的周期進(jìn)行調(diào)整。 38偏差處理-CAPA CAPA的審核、批準(zhǔn)環(huán)節(jié)，應(yīng)對(duì)建議措施的合理性進(jìn)行評(píng)估 ：措施是否重點(diǎn)圍繞根源制訂 ，措施是否具有可操作性， 措施是否與法律法規(guī)或體系內(nèi)其他規(guī)定相沖突 ，措施的實(shí)施是否存在引發(fā)其他不符合的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)批準(zhǔn)的CAPA進(jìn)入實(shí)施環(huán)節(jié)后，應(yīng)跟蹤其執(zhí)行情況，確認(rèn)既定措施是否按時(shí)、按要求落實(shí)。 若跟蹤發(fā)現(xiàn)C

14、APA未按時(shí)完成，須查明其原因，并再次評(píng)估既定措施的合理性，此時(shí)的合理性評(píng)估以可操作性評(píng)估為重點(diǎn)。 經(jīng)再次評(píng)估確認(rèn)為不合理的CAPA，應(yīng)重新制定。 39偏差處理-CAPA 在制定CAPA的同時(shí)，應(yīng)制定CAPA有效性、充分性的評(píng)估方案，待實(shí)施完畢，根據(jù)既定的方案來(lái)評(píng)估措施是否達(dá)到了預(yù)期效果。 為避免評(píng)估的主觀隨意性，此評(píng)估應(yīng)盡可能通過(guò)可量化的指標(biāo)去實(shí)現(xiàn)。 認(rèn)定CAPA有效、充分是CAPA關(guān)閉的必備前提，否則，應(yīng)該重新制訂改進(jìn)措施，甚至重新組織原因調(diào)查。 CAPA與變更控制有時(shí)，CAPA會(huì)涉及到系統(tǒng)內(nèi)某些硬件、軟件的變化或調(diào)整，此時(shí)需要進(jìn)行變更識(shí)別。 若界定為變更，則應(yīng)引入到變更控制系統(tǒng)下開(kāi)展相關(guān)的變更評(píng)估、計(jì)劃、實(shí)施及跟蹤確認(rèn)、審批工作。 40小結(jié) 偏差識(shí)別：良好