醫(yī)學(xué)專題藥品生產(chǎn)與潔凈級(jí)別的探討

1、1藥品生產(chǎn)與潔凈級(jí)別的探討12021/7/20 星期二主要內(nèi)容第一部分：當(dāng)前對(duì)HVAC凈化級(jí)別理解的觀察第二部分：藥品生產(chǎn)工藝要求與級(jí)別相關(guān)條款的分析第三部分：如何正確理解GMP條款？222021/7/20 星期二3第一部分：當(dāng)前對(duì)HVAC凈化級(jí)別理解的觀察32021/7/20 星期二熱點(diǎn)問(wèn)題：關(guān)于區(qū)域劃分與級(jí)別設(shè)定問(wèn)題收集的問(wèn)題：洗瓶級(jí)別通常為D級(jí)，能否提高到C級(jí)？非最終滅菌產(chǎn)品容器清洗是否必須設(shè)計(jì)在D級(jí)區(qū)？C級(jí)區(qū)是否可行？無(wú)菌產(chǎn)品配液，按新版GMP要求，必須在C級(jí)下進(jìn)行，但有些傳統(tǒng)產(chǎn)品，按濃配D稀配C是否可行？如配液全部在C，其原料仍然在D級(jí)制備得到。洗瓶洗塞能否放到一個(gè)房間？消毒液配置和

2、接收是否需要單獨(dú)的房間？是否需要在B級(jí)區(qū)專門(mén)設(shè)置一個(gè)房間做為消毒劑存放間？衛(wèi)生潔具清洗與存放二間？是否可以合并一間？B級(jí)區(qū)內(nèi)是否可設(shè)置器具和潔具存放間？442021/7/20 星期二將洗瓶工序提高級(jí)別是否合理？配液與輔助區(qū)域混在一個(gè)大區(qū)域是否合理？52021/7/20 星期二目前GMP的改造現(xiàn)狀過(guò)度改造不管什么情況，推倒重來(lái)只關(guān)注HVAC的級(jí)別的“D”級(jí)的粒子等級(jí)、換氣次數(shù)的符合形式改造生產(chǎn)工藝設(shè)備的工藝控制、清洗有效性忠實(shí)不夠，只關(guān)心凈化級(jí)別不關(guān)心生產(chǎn)工藝功能滿足消毒方式的濫用，如甲醛、臭氧62021/7/20 星期二2010版口服制劑新的要求區(qū)域要求清洗區(qū)的要求取樣間的要求稱量室的要求凈化

3、系統(tǒng)10Pa壓差暴露生產(chǎn)區(qū)域“D”級(jí)設(shè)置交叉污染控制多品種同時(shí)生產(chǎn)的交叉污染控制消毒方式表面消毒劑的使用72021/7/20 星期二問(wèn)題分析:暴露生產(chǎn)區(qū)域“D”級(jí)設(shè)置現(xiàn)狀：錯(cuò)誤理解“D”級(jí)設(shè)置的概念，如采用D級(jí)進(jìn)行控制、采用無(wú)菌生產(chǎn)的更衣方式等等相關(guān)的國(guó)家技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)錯(cuò)誤規(guī)定，如不同級(jí)別規(guī)定不同的換氣次數(shù)對(duì)策：對(duì)于暴露物料與內(nèi)包裝材料區(qū)域的終端過(guò)濾器的型號(hào)進(jìn)行復(fù)核對(duì)于對(duì)產(chǎn)品污染機(jī)率高或人員接觸較為頻繁的操作可采用增設(shè)層流罩的方式進(jìn)行區(qū)域保護(hù)定期進(jìn)行區(qū)域的環(huán)境消毒與環(huán)境檢測(cè)82021/7/20 星期二GMP實(shí)施的困境教條主義？管理上脫離實(shí)際；執(zhí)行中脫離實(shí)際。形式主義？技術(shù)工作中的形式主義質(zhì)量管理工作

4、的形式主義機(jī)會(huì)主義？短視的實(shí)用主義追求時(shí)髦92021/7/20 星期二2010版對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)推動(dòng)作用提高了實(shí)施GMP的高度擴(kuò)寬了GMP實(shí)施的廣度加深了GMP實(shí)施的深度10102021/7/20 星期二2010版對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)不利影響沒(méi)有改變GMP實(shí)施的目標(biāo)，只顧認(rèn)證取證，藥品質(zhì)量沒(méi)有實(shí)質(zhì)性提高。沒(méi)有改變GMP實(shí)施的手段，只顧硬件改造，藥品生產(chǎn)工藝系統(tǒng)沒(méi)有實(shí)質(zhì)性完善。沒(méi)有改變GMP實(shí)施的思維，只顧條款符合性要求，藥品生產(chǎn)技術(shù)基礎(chǔ)體系沒(méi)有得到實(shí)質(zhì)完善。11112021/7/20 星期二為認(rèn)證而不顧一切去努力！沒(méi)有困難創(chuàng)造困難！122021/7/20 星期二13符合要求有效運(yùn)行持續(xù)改善追求卓越GM

5、P執(zhí)行水平GMP意識(shí)正確的能力正確的態(tài)度正確的方法132021/7/20 星期二14第二部分：藥品生產(chǎn)工藝要求與級(jí)別相關(guān)條款的分析142021/7/20 星期二法規(guī)要求：中國(guó)GMP：第七條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無(wú)菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微粒或微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。 第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。 15152021/7/20 星期二法規(guī)要求：歐盟GMP：2. 原料配制、產(chǎn)品加工和灌裝等不同操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)彼此分開(kāi)的單獨(dú)區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。3. 應(yīng)按所需環(huán)

6、境的特點(diǎn)確定無(wú)菌產(chǎn)品的潔凈級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度，以盡可能降低產(chǎn)品（或原料）被微?；蛭⑸锼廴尽?潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)，以達(dá)到“動(dòng)態(tài)”的潔凈要求。“靜態(tài)”是指安裝已經(jīng)完成并已運(yùn)行，但沒(méi)有操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)?！皠?dòng)態(tài)”是指生產(chǎn)設(shè)施按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)操作的狀態(tài)。 應(yīng)確定每一潔凈室或每組潔凈間的“動(dòng)態(tài)”及“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。 無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)一般可分為4個(gè)級(jí)別：16162021/7/20 星期二12. 清洗后的物料應(yīng)當(dāng)至少在D級(jí)區(qū)處理。除在配制后須滅菌或除菌過(guò)濾的產(chǎn)品外，無(wú)菌原料、物料的處理應(yīng)在B級(jí)區(qū)內(nèi)局部A級(jí)的條件下進(jìn)行。在

7、生產(chǎn)加工過(guò)程中須無(wú)菌過(guò)濾的藥液必須在C級(jí)區(qū)內(nèi)配制；配制后不作除菌過(guò)濾的產(chǎn)品，藥液的配制應(yīng)在B級(jí)區(qū)內(nèi)局部A級(jí)的條件下進(jìn)行。無(wú)菌制備的產(chǎn)品，其處理和灌裝必須在B級(jí)區(qū)內(nèi)局部A級(jí)的條件下進(jìn)行。17172021/7/20 星期二藥品生產(chǎn)污染的來(lái)源18污染類型舉例來(lái)源（舉例）處理方法非活性（粒子）金屬斑點(diǎn)衣物纖維儀器人員衣物外部空氣供水懸浮粒子由高效過(guò)濾器過(guò)濾接觸部分清潔和滅菌純化水系統(tǒng)活性（微生物）細(xì)菌酵母，霉菌人員水外部空氣儀器工具輔料活性物質(zhì)有限的無(wú)菌核心區(qū)干擾懸浮粒子由高效過(guò)濾器過(guò)濾溶液無(wú)菌過(guò)濾（0.2um）蒸汽滅菌或零件的輻射滅菌內(nèi)毒素（通常與空氣中的細(xì)菌無(wú)關(guān)）來(lái)源于某種有機(jī)體細(xì)胞壁（經(jīng)常水生的

8、）潮濕的設(shè)備或更換零件，或暴露一段時(shí)間后的容器/密封容器加熱的苛性鈉溶液高溫（大于200度）時(shí)間視情況而定182021/7/20 星期二無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝過(guò)程中污染途徑污染途徑污染物的類型危害程度無(wú)菌工藝要求程度預(yù)防手段直接污染容器、管道污染人員的手指無(wú)菌部件內(nèi)包裝材料嚴(yán)重機(jī)率大污染負(fù)荷高涉及范圍廣有可能整批報(bào)廢無(wú)菌操作人員手部的無(wú)菌要求與無(wú)菌操作行為無(wú)菌工藝部件的滅菌與密閉轉(zhuǎn)移隔離與封閉控制內(nèi)包裝材料的滅菌與滅菌后的保護(hù)單向氣流的局部保護(hù)微生物與粒子的連續(xù)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)間接污染無(wú)菌灌裝區(qū)的空氣操作人員的身體一般機(jī)率小污染負(fù)荷低涉及范圍小消毒區(qū)域的封閉控制人員的培訓(xùn)與更衣高效過(guò)濾器區(qū)域的氣流設(shè)計(jì)與控

9、制日常的消毒與監(jiān)測(cè)192021/7/20 星期二“保護(hù)產(chǎn)品”的含義？保護(hù)的對(duì)象：保護(hù)產(chǎn)品;保護(hù)與產(chǎn)品接觸的無(wú)菌工藝表面;保護(hù)最終處理完畢的(直接接觸產(chǎn)品的)內(nèi)包材和灌裝容器。 保護(hù)措施：通過(guò)空間(物理)隔離來(lái)保護(hù)產(chǎn)品通過(guò)程序手段保護(hù)產(chǎn)品使用時(shí)間隔離(有時(shí)稱為“階段性生產(chǎn)”或“時(shí)間隔離”)來(lái)保護(hù)產(chǎn)品 202021/7/20 星期二藥品生產(chǎn)工藝環(huán)境控制系統(tǒng)212021/7/20 星期二關(guān)于非無(wú)菌制劑工廠的凈化基本設(shè)置？強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)工藝的要求非無(wú)菌藥品生產(chǎn)HVAC設(shè)置的目的？滲透，防止未經(jīng)處理的空氣成為污染源；生產(chǎn)廠房應(yīng)維持與外界成正壓狀態(tài)；生產(chǎn)廠房應(yīng)密布。交叉污染控制合理的梯度壓差也可以通過(guò)置換方

10、式（低壓差，高流量）、壓差方式（高壓差，低氣流）或物理屏障方式實(shí)現(xiàn)防護(hù)功能；溫度與相對(duì)濕度控制粉塵控制排出氣體（廢氣）中的粉塵處理突出非無(wú)菌藥品生產(chǎn)污染和交叉污染的控制目的持續(xù)的環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)證實(shí)222021/7/20 星期二第四十八條應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無(wú)菌制劑生產(chǎn)的暴露工

11、序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無(wú)菌藥品”附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。232021/7/20 星期二級(jí)別狀態(tài)粒子指標(biāo)微生物指標(biāo)工藝保護(hù)水平A靜態(tài)A極其嚴(yán)格動(dòng)態(tài)AAB靜態(tài)A嚴(yán)格動(dòng)態(tài)BBC靜態(tài)B高動(dòng)態(tài)CCD靜態(tài)C一般動(dòng)態(tài)DD24級(jí)別與工藝保護(hù)水平242021/7/20 星期二區(qū)域與級(jí)別的特例分析（無(wú)菌更衣室級(jí)別）25？BBD隔離凳無(wú)菌更衣時(shí)，腳穿無(wú)菌區(qū)工作鞋，上身是非無(wú)菌工作服在穿無(wú)菌工作服時(shí)，人體不斷脫落粒子在這個(gè)污染的區(qū)域最終完成整個(gè)無(wú)菌工作服，鞋會(huì)不會(huì)被污染？這個(gè)區(qū)域是什么級(jí)？252021/7/20

12、 星期二區(qū)域與級(jí)別的特例分析26？BDBD工藝行為工藝要求污染負(fù)荷粒子指標(biāo)微生物指標(biāo)無(wú)菌著裝無(wú)菌粒子（低）BB無(wú)菌更衣操作無(wú)菌更衣粒子（由高變低）DCD級(jí)著裝非無(wú)菌粒子（高）微生物DD隔離凳262021/7/20 星期二制藥企業(yè)常見(jiàn)的分區(qū)與級(jí)別劃定典型藥品生產(chǎn)區(qū)域工藝環(huán)境要求生產(chǎn)工藝控制手段潔凈級(jí)別道路、餐廳、辦公室溫度無(wú)需控制普通區(qū)域庫(kù)房、實(shí)驗(yàn)區(qū)（物理與化學(xué)）、公用工程區(qū)溫度、濕度防蟲(chóng)、防鼠等措施日常清潔封閉設(shè)計(jì)控制區(qū)（NC）微生物實(shí)驗(yàn)區(qū)、口服制劑輔助與包裝區(qū)域溫度、濕度潔凈空氣關(guān)鍵物料與產(chǎn)品暴露的局部保護(hù)日常清潔與消毒人員衛(wèi)生與潔凈更衣（一般保護(hù)）受控未分級(jí)（CNC）局部的潔凈送風(fēng)保護(hù)（D

13、）非無(wú)菌物料與產(chǎn)品暴露制劑、包裝區(qū)域無(wú)菌生產(chǎn)輔助生產(chǎn)區(qū)、物料準(zhǔn)備區(qū)溫度、濕度潔凈空氣關(guān)鍵物料與產(chǎn)品暴露的局部保護(hù)無(wú)菌工藝生產(chǎn)所用的藥液配制背景環(huán)境溫度、濕度、粒子較高工藝保護(hù)要求日常清潔與消毒人員衛(wèi)生與潔凈更衣（嚴(yán)格保護(hù)）C無(wú)菌灌裝背景環(huán)境溫度、濕度、粒子（控制程度低）無(wú)菌工藝生產(chǎn)的要求日常清潔與消毒人員衛(wèi)生與無(wú)菌更衣無(wú)菌部件等需無(wú)菌化處理與密閉保存B（高效過(guò)濾器）無(wú)菌工藝灌裝點(diǎn)或其他無(wú)菌操作溫度、濕度、粒子（嚴(yán)格要求，無(wú)菌生產(chǎn)工藝要求日常清潔與消毒人員衛(wèi)生與無(wú)菌更衣無(wú)菌工藝操作控制A（高效過(guò)濾器、單向流）272021/7/20 星期二單向流/層流將臟空氣置換亂流-紊流 將臟空氣稀釋0.36

14、m/s凈化原理、氣流方式及HVAC作用 282021/7/20 星期二凈化原理、工藝環(huán)境控制與級(jí)別凈化原理凈化目標(biāo)HVAC實(shí)現(xiàn)手段對(duì)應(yīng)實(shí)際生產(chǎn)環(huán)境級(jí)別定義稀釋區(qū)域環(huán)境整體水平機(jī)組過(guò)濾F8/F9、F8/H10頂送頂回、頂送側(cè)回清洗、輔助操作、包裝CNC（D）終端過(guò)濾H14頂送側(cè)回暴露物料操作、工藝環(huán)境的微生物控制C（非無(wú)菌）B（無(wú)菌工藝）置換局部工藝保護(hù)層流技術(shù)頂送側(cè)回關(guān)鍵物料暴露操作、工藝潔凈保護(hù)“A”292021/7/20 星期二藥品生產(chǎn)區(qū)域與潔凈級(jí)別劃分步驟：步驟1:依照工藝操作、輔助操作的流程進(jìn)行區(qū)域劃分步驟2:區(qū)分不同工藝區(qū)域的環(huán)境條件與控制要求。步驟3:識(shí)別各自區(qū)域的污染負(fù)荷水平，確

15、定控制措施。 步驟4:進(jìn)行HVAC設(shè)置方式設(shè)計(jì)，能夠合理實(shí)現(xiàn)分區(qū)控制、靈活運(yùn)行。步驟5:最終確定HVAC系統(tǒng)設(shè)計(jì)參數(shù)（靜態(tài)級(jí)別）的確定，進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證與系統(tǒng)運(yùn)行控制。步驟6:建立各自區(qū)域的消毒程序、更衣程序，確定各自區(qū)域的環(huán)境控制監(jiān)測(cè)指標(biāo)（動(dòng)態(tài)級(jí)別）進(jìn)行日程監(jiān)測(cè)。30302021/7/20 星期二31問(wèn)題討論1：關(guān)于“靜態(tài)”與“動(dòng)態(tài)”的理解“靜態(tài)”靜態(tài)是指在全部安裝完成并已運(yùn)行但沒(méi)有操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)?！皠?dòng)態(tài)”動(dòng)態(tài)是指生產(chǎn)設(shè)施按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)操作的狀態(tài)。312021/7/20 星期二潔凈區(qū)分級(jí)的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)：“動(dòng)態(tài)”與“靜態(tài)”二種狀態(tài)進(jìn)行定義準(zhǔn)確定義“靜態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)

16、涵設(shè)計(jì)原則性能滿足準(zhǔn)確定義“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)涵義工藝滿足原則日?？刂剖侄螌?shí)施322021/7/20 星期二動(dòng)態(tài)與靜態(tài)狀態(tài)的差異靜態(tài)動(dòng)態(tài)設(shè)備安裝已安裝已安裝設(shè)備運(yùn)行運(yùn)行運(yùn)行人員更衣無(wú)需需要消毒程序無(wú)需建立需要建立生產(chǎn)狀態(tài)安裝試車(chē)工藝驗(yàn)證或工藝運(yùn)行模式環(huán)境監(jiān)測(cè)無(wú)需連續(xù)監(jiān)測(cè)需要進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)潔凈室驗(yàn)證OQ物理指標(biāo)（粒子、氣流、溫濕度等）PQ物理指標(biāo)（粒子、氣流、溫濕度等）微生物指標(biāo)（浮游菌、沉降菌）33332021/7/20 星期二問(wèn)題討論2：關(guān)于“A”級(jí)別的理解依靠送風(fēng)氣流的“活塞”般的擠壓作用，迅速把室內(nèi)污染排出 快速自凈，抗干擾，動(dòng)態(tài)潔凈屏障可以達(dá)到ISO5級(jí)及以上潔凈度級(jí)別進(jìn)行局部保護(hù)，提高關(guān)鍵操

17、作區(qū)域污染控制需求風(fēng)量大，換氣次數(shù)100/h, 能耗大342021/7/20 星期二降低污染的措施：氣流技術(shù)35MM產(chǎn)品經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾滅菌直接包材接觸部0.36-0.54 m/sGrade”A”Grade”B”關(guān)鍵點(diǎn)此圖引自張華 352021/7/20 星期二國(guó)內(nèi) 頭孢無(wú)菌粉末灌裝間362021/7/20 星期二37372021/7/20 星期二單向流罩UFH經(jīng)常稱為 “層流“, 但不是層流!如果您看到”LFH”, 那就意味著是一個(gè)高效過(guò)濾器罩面風(fēng)速通常是0.45米/秒 - 90 FPM - (+/- 20%) 在B級(jí)環(huán)境下，保持A 級(jí)條件相同的罩也可用于“本地保護(hù)”382021/7/20 星期

18、二39392021/7/20 星期二關(guān)于A/B與A/C（A/D）的“A”的理解？類型工藝要求物理指標(biāo)微生物指標(biāo)工程實(shí)現(xiàn)AB無(wú)菌工藝控制流型、風(fēng)速、恢復(fù)時(shí)間無(wú)菌工藝要求FFU、集中送風(fēng)、隔離系統(tǒng)ACAD污染負(fù)荷控制（局部保護(hù)）非無(wú)菌工藝要求40402021/7/20 星期二單向流性能指標(biāo)：流形流線平行度，保證塵源散發(fā)的塵粒不作垂直與流向的傳播關(guān)鍵區(qū)域不得有渦流速度均勻性流線之間質(zhì)點(diǎn)橫向交換最小0.4520% m/s最低送風(fēng)速度控制污染范圍抑制污染氣流上升快速自凈0.36 m/s412021/7/20 星期二問(wèn)題討論3：關(guān)于風(fēng)速測(cè)定與氣流測(cè)試收集到的問(wèn)題：測(cè)試風(fēng)速的要求？A級(jí)區(qū)的風(fēng)速（GMP要求0

19、.36-0.54為指導(dǎo)值），測(cè)試A級(jí)區(qū)的風(fēng)速在工作面（還是操作面）上多高進(jìn)行測(cè)試？WHO、歐盟檢查以及FDA檢查時(shí)要求，他們要求我們?cè)诓僮髅嫔蠝y(cè)試。該怎樣更好地理解操作面與工作面，對(duì)實(shí)際操作有幫助？我們感到很困惑。 關(guān)于A級(jí)層流，我們?cè)O(shè)計(jì)是主動(dòng)風(fēng)好還是被動(dòng)風(fēng)好？在很多大型的培訓(xùn)中，都在倡導(dǎo)設(shè)計(jì)被動(dòng)風(fēng)，房間布滿高效過(guò)濾器，把它有效的隔離起來(lái)，但是我們嘗試過(guò)很多的煙霧實(shí)驗(yàn)無(wú)法達(dá)到垂直層流。 42422021/7/20 星期二法規(guī)要求：中國(guó)GMP：第九條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別： A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作

20、的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。第三十二條 在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過(guò)適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周?chē)图?jí)別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。 應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。第三十三條 應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并有記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像）43432021/7/20 星期二A級(jí)層留罩也不能確保萬(wàn)無(wú)一失在罩碗內(nèi)和邊上的錐形湍流在送風(fēng)口下邊的湍流和循環(huán)產(chǎn)品小瓶邊的盲區(qū)。是否只有“潔凈”空氣

21、接觸了開(kāi)口的小瓶？通常，空氣流速越高會(huì)使得問(wèn)題更加嚴(yán)重ISO 5級(jí)高效過(guò)濾器罩瓶塞碗的基座和搖動(dòng)器Stopper bowl小瓶流型實(shí)驗(yàn)會(huì)告訴你442021/7/20 星期二不是一直保持0.45 m/s？關(guān)鍵的操作臺(tái)面LF HOODRigid Walls操作人員在百級(jí)區(qū)間外由于固體表面和湍流的原因這里的風(fēng)速為零濾器的面風(fēng)速可以是90 ft/min +/- 20%.對(duì)高效濾器通常每年檢查兩次。x當(dāng)過(guò)濾器的風(fēng)速讀數(shù)是可重復(fù)時(shí)，做“X”標(biāo)記對(duì)該風(fēng)速進(jìn)行周期性監(jiān)控。DP檢查高效過(guò)濾器的壓力降，以確保風(fēng)機(jī)正確的運(yùn)行速度。虛線所標(biāo)的氣流是湍流的，確認(rèn)不會(huì)從其他潔凈臺(tái)面到關(guān)鍵操作臺(tái)面的氣流循環(huán)。操作人員必須避

22、免進(jìn)入“關(guān)鍵區(qū)”在這個(gè)區(qū)域要使用潔凈的工具進(jìn)行操作。B級(jí)或C級(jí)用可見(jiàn)的“煙”確認(rèn)氣流的線性A報(bào)警風(fēng)機(jī)對(duì)工藝操作失敗進(jìn)行報(bào)警當(dāng)操作工藝變更或當(dāng)高效濾器的壓差增加很大時(shí)對(duì)風(fēng)速進(jìn)行重新確認(rèn)FDA稱之為開(kāi)放式的操作452021/7/20 星期二風(fēng)速策略誤差的因素不同的檢測(cè)儀器的局限性風(fēng)速衰減因素的復(fù)雜性送風(fēng)面積、房間的高度設(shè)備的外形、屏蔽的方式等差異風(fēng)速的不均勻性可以有替代的方式證明HVAC的合理性因此風(fēng)速測(cè)定都測(cè)出風(fēng)口下方20cm處，但通過(guò)氣流測(cè)試考察單向流的合理性46462021/7/20 星期二氣流可視化測(cè)試AB級(jí)區(qū)需要空氣流型測(cè)試；通過(guò)視頻的方法進(jìn)行證明；通過(guò)不同的“時(shí)態(tài)”的氣流測(cè)試，證明HV

23、AC系統(tǒng)的性能；氣流的實(shí)際狀態(tài)和工作區(qū)工藝操作聯(lián)系起來(lái)。472021/7/20 星期二氣流流形確認(rèn)的應(yīng)用HAVC系統(tǒng)的評(píng)價(jià)無(wú)菌工藝設(shè)備設(shè)計(jì)的依據(jù)無(wú)菌工藝操作設(shè)計(jì)的依據(jù)環(huán)境監(jiān)測(cè)點(diǎn)的設(shè)置的依據(jù)人員培訓(xùn)與評(píng)價(jià)48482021/7/20 星期二問(wèn)題4：實(shí)驗(yàn)室區(qū)域設(shè)置與級(jí)別保護(hù)收集到的問(wèn)題：取樣間可設(shè)置在車(chē)間嗎？、級(jí)取樣是否可以共用？無(wú)菌檢查是按C+A設(shè)計(jì)還是B+A設(shè)計(jì)？中國(guó)藥典2010版仍然規(guī)定1萬(wàn)級(jí)+100級(jí)。無(wú)菌檢查、陽(yáng)性對(duì)照室兩個(gè)以上房間是否各房間單獨(dú)設(shè)置更衣系統(tǒng)？空調(diào)系統(tǒng)是否分開(kāi)設(shè)置？陽(yáng)性對(duì)照室需要凈化設(shè)計(jì)嗎？49492021/7/20 星期二法規(guī)要求：中國(guó)GMP：第六十三條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常

24、應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)當(dāng)彼此分開(kāi)。第六十四條實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應(yīng)當(dāng)有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。50502021/7/20 星期二微生物試驗(yàn)室的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源與控制手段風(fēng)險(xiǎn)類型來(lái)源控制手段污染樣品包裝的外壁培養(yǎng)基的包裝的外壁試驗(yàn)用器具（進(jìn)樣器、吸管等）人員污染（手部、手腕處、口等）空氣污染檢驗(yàn)操作規(guī)范層流凈化臺(tái)密閉器材人員更衣與培訓(xùn)實(shí)驗(yàn)室封閉與凈化系統(tǒng)交叉污染樣品之間污染分空間檢驗(yàn)分時(shí)間檢驗(yàn)隔離系統(tǒng)混淆差錯(cuò)標(biāo)簽貼錯(cuò)操作失誤空間足夠樣品標(biāo)示系統(tǒng)人員復(fù)核人員技能檢驗(yàn)SOP與記錄結(jié)果復(fù)核51512021/7/20 星期二微生物試驗(yàn)室的設(shè)計(jì)功能與空間必要對(duì)