藥物分子設(shè)計策略

1、關(guān)于藥物的分子設(shè)計策略第一張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月一、藥物研發(fā)的現(xiàn)狀國內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展?fàn)顩r 進(jìn)入21世紀(jì)以來，全世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)年增速高達(dá)12%-15%，是全球GDP增長率的34倍。2006年醫(yī)藥總產(chǎn)值達(dá)7000億美元 第二張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月產(chǎn) 品 格 局化學(xué)藥是主體，生物藥和天然藥物增長迅速, 成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新的增長點第三張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月2005年世界前10強(qiáng)制藥公司暢銷品種分布第四張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月國產(chǎn)暢銷藥10強(qiáng)銷售額分布第五張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月第六張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月問

2、 題：a.盲目性大，活性不能被預(yù)測。 b.尋找比現(xiàn)有藥物更優(yōu)秀的藥物己日漸困難。 c.疾病種類不斷增多，而對新出現(xiàn)的疾病的本質(zhì)認(rèn)識不足。d.對新藥的有效性和安全性的要求越來越高。第七張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月二、藥物分子設(shè)計理想的藥物* 特異的藥效學(xué)*良好的物化性質(zhì)、合理的藥代動力學(xué)* 盡可能低的不良反應(yīng)有效性可控性安全性這些取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，諸多屬性凝集于化學(xué)結(jié)構(gòu)之中第八張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月創(chuàng)制新藥的四要素靶點的確定模型的建立先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的優(yōu)化生物科學(xué)(藥理學(xué))藥物化學(xué)生物技術(shù)相互配合第九張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物分子設(shè)計以理性的

3、策略和科學(xué)的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實體方法：天然產(chǎn)物、虛擬篩選、QSAR等分子結(jié)構(gòu)的多樣性、互補(bǔ)性和相似性，是藥物分子設(shè)計的策略基礎(chǔ)第十張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 分子的多樣性分子的多樣性是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的物質(zhì)基礎(chǔ)天然活性物質(zhì): 次級代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的新穎性組合化學(xué)合成: 多組份反應(yīng)和骨架的多樣性組合生物合成: 用基因克隆方法合成非天然的 天然產(chǎn)物組合生物催化: 在溫和條件下對天然產(chǎn)物的多 元衍生化功能基轉(zhuǎn)化隨機(jī)篩選: 法人化合物庫的高通量篩選第十一張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月1).天 然 活 性 物 質(zhì)動物、植物、微生物和海洋生物的多樣性，決定了天然產(chǎn)物

4、的結(jié)構(gòu)多樣性生活在極端條件下的生物，產(chǎn)生獨特結(jié)構(gòu)的次生代謝產(chǎn)物天然活性物質(zhì)作為次級代謝產(chǎn)物，是為自身的防御和種群繁衍而產(chǎn)生的天然活性產(chǎn)物是良好的先導(dǎo)物，但本身未必是藥物第十二張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月Small Molecule New Chemical Entities 01/1981-10/2008, By Source (N =1024)an unmodified natural producta modified natural producta synthetic compound with a natural product pharmacophore showing

5、 competitive inhibition of the natural product substratea synthetic compound with a natural product pharmacophorea synthetic compound showing competitive inhibition of the natural product substratea synthetic compound with no natural product conceptionJ. Nat. Prod. 2007, 70, 461 Chem. Rew. 2009 in p

6、ress (updated)Nature as a source not only of potential chemotherapeutic agents but also of lead compounds that have provided the basis and inspiration for the semisynthesis or total synthesis of effective new drugs.第十三張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造以天然活性成分為先導(dǎo)物，作結(jié)構(gòu)改造以優(yōu)化活性和（或）藥代，是非?；钴S的領(lǐng)域 紫杉醇 喜樹堿 大環(huán)內(nèi)酯 青蒿

7、素 Combretastatin A1(4) 烯二炔類 FK 506（免疫抑制劑和促神經(jīng)生長，簡化物） 頭孢類第十四張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月第十五張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月長春堿長春瑞賓5失碳15,20-失水長春堿第十六張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月第十七張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月喜樹堿依利替康拓?fù)涮婵迪趸矘鋲A第十八張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月微生物來源-桔青霉菌的代謝產(chǎn)物洛伐他汀辛伐他汀第十九張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月動物來源-九肽替普羅肽（Teprotide）從巴西毒蛇的毒液中分離得到口服活性差，沒有良好的臨

8、床價值。卡托普利（Captopril）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑第二十張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月2)經(jīng)典方法a.分子生物學(xué)途徑 西咪替丁組胺 第二十一張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月b.代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)地西泮替馬西泮第二十二張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月c. 臨床藥物的副作用磺胺異丙噻噠唑甲磺丁脲第二十三張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月2) 組 合 化 學(xué)組合化學(xué)，突破了傳統(tǒng)的逐一合成和評價的研究模式，快速產(chǎn)生具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物庫。該新型合成策略和高通量篩選技術(shù)相整合有機(jī)小分子化合物庫為研究的主導(dǎo)方向從過去隨機(jī)制備組合化合物庫轉(zhuǎn)為目標(biāo)化合物庫，提

9、高了效率和多樣性與基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計相結(jié)合的模式。 與虛擬篩選（virtual screening）接軌。提高入圍化合物（hits)的質(zhì)量第二十四張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十五張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十六張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十七張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月3)組 合 生 物 合 成原理：基因重組并克隆到不同生物體內(nèi)新酶系新代謝產(chǎn)物整合了基因重組技術(shù)與組合化學(xué)策略，將產(chǎn)生次級代謝產(chǎn)物的酶系編碼的基因克隆到微生物細(xì)胞中，使產(chǎn)生多樣的非天然的天然物質(zhì)，實現(xiàn)分子的多樣性。第二十八張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月聚酮是

10、一大類生物活性物質(zhì)，大多是由放線菌或真菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。在結(jié)構(gòu)上分：大環(huán)內(nèi)酯、多環(huán)芳香酮由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等經(jīng)酶促Claisen縮合、還原、脫水、環(huán)合等反應(yīng)而生成。 通過遺傳操作，將聚酮合酶編碼的基因，以組合的方式（混合、匹配或交換）克隆到微生物細(xì)胞中。第二十九張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月用組合方式，將紅霉素A的基因發(fā)生多處變異，重組到微生物中，得到上百個6-deoxuerythronolide B類似物，超過了天然存在的大環(huán)內(nèi)酯數(shù)目(McDaniel RM, Thamchaipenet A, Gustafsson C

11、et al. Proc Nat Acad Sci USA 1999, 96: 1846-1851)。第三十一張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月4)組 合 生 物 催 化酶催化優(yōu)點：對熱敏感的先導(dǎo)物或產(chǎn)物保持穩(wěn)定；高度區(qū)域選擇性和立體特異性酶既可以識別先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)特征，也能識別功能基的性質(zhì)，故可以催化結(jié)構(gòu)不同的化合物大多結(jié)構(gòu)骨架和功能基都可采用該法第三十二張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月5)組 合 生 物 催 化 cDNA表達(dá)酶先導(dǎo)物組合生物催化衍生物生物功能藥效利用天然催化劑（酶，細(xì)胞）以及重組酶的多樣性, 對重要的天然活性物質(zhì)直接衍生化。與組合生物合成之區(qū)別在溫和的條件下，用組

12、合化學(xué)策略，將天然產(chǎn)物衍生出眾多化合物第三十三張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月對黃嘌呤氧化酶和尿激酶的抑制作用600個衍生物第三十四張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 分子的互補(bǔ)性分子識別是生物體實現(xiàn)特定功能的基本過程，在生命現(xiàn)象和藥物作用中起中心作用分子識別是受體與配體（底物，藥物）選擇性結(jié)合并產(chǎn)生特定功能的過程，是在超分子水平上進(jìn)行信息處理的基礎(chǔ)分子識別是受體配體結(jié)合的原動力，分子間互補(bǔ)性是識別之基礎(chǔ)?；パa(bǔ)性包括立體形狀、靜電作用、氫鍵形成、疏水相互作用。互補(bǔ)結(jié)合導(dǎo)致系統(tǒng)能量的下降第三十五張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月1).計算機(jī)輔助藥物篩選尋找先導(dǎo)化合物基于受

13、體結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計 * 數(shù)據(jù)庫搜尋: 分子對接 * 全新分子設(shè)計: 原子生成和片斷組裝第三十六張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十七張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月基于數(shù)據(jù)庫搜尋的分子設(shè)計在基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計中，用數(shù)據(jù)庫搜尋方法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物是最常用的技術(shù)，其中分子對接（DOCK）是一種重要的方法。分子對接是通過模擬藥物分子與受體結(jié)合部位相互作用并評價結(jié)合的優(yōu)劣來進(jìn)行藥物分子設(shè)計的。第三十八張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月分子對接 藥物或配體分子與受體的結(jié)合是個復(fù)雜過程，包括受體與配體分子的去溶劑化，構(gòu)象的變化和兩者之間的相互作用等。藥物與受體的結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)

14、合的自由能變化（G結(jié)合），結(jié)合的自由能變化與藥物-受體復(fù)合物的離解常數(shù)的對數(shù)成線性關(guān)系： G結(jié)合 -2.303 R T log Ki 第三十九張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月全新藥物分子設(shè)計基本原理：以配體與受體活性中心的表面及它們之間重要基團(tuán)的相互作用作為產(chǎn)生配體分子的根據(jù)。配體分子在受體活性部位的定位，是其原子或基團(tuán)與受體的重要基團(tuán)相結(jié)合。配體的結(jié)合點一旦確定后，設(shè)計產(chǎn)生結(jié)構(gòu)的原子或基團(tuán)應(yīng)對應(yīng)于受體的結(jié)合點，并且與受體活性部位的形狀和功能基分布呈互補(bǔ)性。第四十張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月由于產(chǎn)生的分子不限于已存在化合物，也不限于配體的類似物，因而會有新型和完全新穎的結(jié)構(gòu)

15、此外，根據(jù)限制的程度，可產(chǎn)生數(shù)量不同的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。這樣，凡是能夠與受體部位結(jié)合的分子都可能生成，因而可滿足分子多樣性的要求第四十一張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月全新分子設(shè)計的程式確定相互作用位點；產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)；對產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)打分、分級和分類。實際操作中結(jié)構(gòu)隨著生成，隨著打分，并只保留高分值的結(jié)構(gòu)。第四十二張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計第四十三張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月2) 反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide）第四十四張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月反義寡核苷酸吸收性：能夠進(jìn)入并停留在靶組織處特異性：能夠與靶

16、標(biāo)DNA或mRNA片段 發(fā)生特異性結(jié)合，而不與其它 核酸結(jié)合 穩(wěn)定性：能夠耐受核酸酶的水解易得性：容易合成并大量制備第四十五張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十六張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月肽核苷酸（PNA）以非天然氨基酸構(gòu)成肽鏈骨架，連接堿基，堿基之間在空間的配置與核酸的堿基相匹配。肽核苷酸無磷酸和戊糖，易過胞膜，對核酸酶和肽酶亦穩(wěn)定第四十七張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月反義寡核苷酸藥物Fomivirsen, FDA已經(jīng)批準(zhǔn)(1998-08-24)抗艾滋病藥物, 是21鏈節(jié)的硫代寡核苷酸： 5-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3 Alicafors

17、an, 20鏈節(jié)硫代寡核苷酸, III期臨床，抗炎藥： 5-GCCCAAGCTGGCATCCGTCA-3 Afovirsen, 20鏈節(jié)硫代寡核苷酸, II期臨床，抗病毒藥： 5-CTGCTCCTTCTACCTTCGTT-3 Trecovirsen, 25鏈節(jié)硫代寡核苷酸，II期臨床,抗HIV-1,結(jié)合于mRNA的起始子： 5-CTCTCGCACCCATCTCTCTCCTTCT-3Zitevir,17鏈節(jié)硫代寡核苷酸，II期臨床，為HIV整合酶抑制劑： 5GTGGTGGGTGGGTGGGT-3第四十八張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 分 子 的 相 似 性 相似的分子結(jié)構(gòu)具有相同、

18、相近或相反的藥理活性 分子的相似性在不同的層次上有不同的含義 ，考察分子間是否有相似性可有多種內(nèi)涵：分子量，原子類型，分子骨架，二維圖形，三維結(jié)構(gòu)，范德華表面，分子場, 藥效團(tuán)分布等。第四十九張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月電子等排(isosterism)等效構(gòu)象(conformational equivalence)基于藥效團(tuán)的設(shè)計(pharmacophore)肽模擬物(peptidomimetics)過渡態(tài)類似物(transition state analogs)基于配體結(jié)構(gòu)的設(shè)計（LBDD）定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)前藥(prodrug)第五十張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6

19、月1) 生物電子等排法電子等排的定義：簡單地講，具有相等價電子的原子或基團(tuán)互為電子等排體。例：一價電子等排體：H- X- -CH3 二價電子等排體：-S- -O- -CH2- 三價電子等排體：-N= -CH= -P=第五十一張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月生物電子等排體：凡具有相似的理化性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似或相反的生物活性的原子或基團(tuán)。分類：經(jīng)典的生物電子等排體非經(jīng)典的生物電子等排體第五十二張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月a.經(jīng)典的生物電子等排體a).一價電子等排體第五十三張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十四張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月b).二價電子等排體

20、-S- -O- -NH- -CH2-特點：疏水性差別大；鍵角相似，空間排布類似第五十五張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十六張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十七張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月c). 三價電子等排體第五十八張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月b.非經(jīng)典的生物電子等排體結(jié)構(gòu)差別較大，但疏水性、電性、空間效應(yīng)等重要參數(shù)類似，能產(chǎn)生相似或相反的生理活性。第五十九張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月2) 肽擬似物近年來，發(fā)現(xiàn)許多天然的活性肽具有激素樣、生長促進(jìn)劑、酶抑制劑、神經(jīng)遞質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)等多種生理活性，它們對正常的生理和病理過程，對疾病的發(fā)生、

21、發(fā)展或治療過程有十分重要的意義。第六十張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月通過與相應(yīng)受體結(jié)合呈現(xiàn)某種生物活性，調(diào)節(jié)特殊的生理行為開發(fā)為藥物生物活性肽在臨床應(yīng)用中存在：A.不穩(wěn)定、易水解B.選擇性差、副反應(yīng)多第六十一張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月定義：生物活性肽經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾獲得的化合物。特點：基本上不具有肽的理化性質(zhì)，但具生物肽的活性。具耐酶、作用時間長、穩(wěn)定性好等優(yōu)點。方法：a. 環(huán)化活性肽b. 限制性氨基酸的取代c. 肽類二級結(jié)構(gòu)的分子擬似物d. 假肽e. 類肽第六十二張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月設(shè)計原理與方法a. 生物活性肽的環(huán)化構(gòu)象限制 由于柔性肽類分子的性質(zhì)決定

22、了生物活性肽不可能以特定的構(gòu)象與受體結(jié)合目的：降低母體線性分子的柔性，穩(wěn)定肽的二級結(jié)構(gòu)，從而增強(qiáng)功效和提高選擇性。第六十三張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十四張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十五張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月TyrGlyGlyPheMet 甲硫啡肽(ME)TyrGlyGlyPheLeu 亮啡肽(LE)呈現(xiàn)二種不同構(gòu)象：反向平行折疊U型構(gòu)象完全伸展的構(gòu)象 為了提高選擇性，設(shè)計構(gòu)象限制擬似物，以了解生物多肽分子的生物活性構(gòu)象第六十六張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月環(huán)合線性多肽的途徑： -連接N端和C端 -N端和側(cè)鏈 -側(cè)鏈與C端 -一個側(cè)鏈

23、與另一個側(cè)鏈第六十七張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月A系列：-受體選擇性擬似物B系列：-和-受體選擇性擬似物， -受體選擇性擬似物C系列：-和-受體選擇性擬似物第六十八張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月b.酰胺鍵擬似物假肽設(shè)計酰胺鍵 電子等排體取代 假肽特點：立體形狀、電性分布、親脂性、pKa,氫鍵等變化，穩(wěn)定性提高，受體亞型的選擇性以及藥動學(xué)性質(zhì)改變。第六十九張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月a). 酰胺鍵的逆轉(zhuǎn)修飾-NH-C(O)-第七十張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月b). 酰胺鍵還原-CH2-NH-（亞甲氨基）特點：不具雙鍵性質(zhì)，C-N鍵能自由旋轉(zhuǎn)；N質(zhì)子化

24、(生理pH條件下)，不能成為氫鍵受體。保持-折疊傾向的構(gòu)象形式。表現(xiàn)出激動或拮抗活性。第七十一張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月c). 亞甲基硫醚和亞砜-CH2-S-,-CH2-S(O)- 亞甲基硫醚被認(rèn)為是一種能提供分子極性、柔韌性和代謝穩(wěn)定性的酰胺電子等排體。在用其修飾的線性腦啡肽擬似物中檢驗亞甲基硫醚修飾的穩(wěn)定性試驗時，證實該擬似物的半衰期為亮啡肽的21倍。引入該修飾類型發(fā)展了高活性擬似物，如TyrDAlaGlyPheCH2-SLeu-NH2和TyrcDLysGlyPheCH2SLeu比它們相應(yīng)的全酰胺母體對于和阿片受體具有更高的活性第七十二張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月

25、 分子模型研究表明亞甲基硫醚與肽和蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)相一致。酰胺鍵被亞甲基硫醚代替后，仍保留對肽骨架立體限制性。硫醚易被氧化為R-或S-構(gòu)型的亞砜，得到的亞甲基亞砜也是一種有用的酰胺電子等排體，它可產(chǎn)生手性中心，為一種高限制性結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)的氫鍵接受體能力。第七十三張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月d). 亞甲基醚-CH2-O-該修飾優(yōu)于亞甲基硫醚1).與硫原子相比，氧原子親核性低，不易氧化2).極性較大，易成較強(qiáng)的氫鍵3).與酰胺鍵在幾何形狀上十分相近第七十四張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月e). 亞乙基-CH2-CH2-無極性不成分子內(nèi)氫鍵可塑性提高第七十五張，PPT共九十頁，

26、創(chuàng)作于2022年6月3).類肽設(shè)計和其他定義：將C上的側(cè)鏈接到N上，得到N -取代的甘氨酸多聚體，稱類肽。特點：構(gòu)象變化大、不能形成分子間氫 鍵、對酶的穩(wěn)定性提高、無手性、易制備。第七十六張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月4.前藥原理基本概念 1788年，德國化學(xué)家Hoffman把水楊酸經(jīng)乙?；瞥善淝八幇⑺酒チ?，以降低對胃腸道的刺激性，后者在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為水楊酸后發(fā)揮作用。第七十七張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月 目前臨床上應(yīng)用的藥物，其中不少藥物存在著各種各樣的問題: -有的口服吸收不完全，因而影響血藥濃度；有的體內(nèi)分布不理想，產(chǎn)生非期望的毒副作用； -有的因水溶性小，不便制成注

27、射劑，或在注射部位析出而導(dǎo)致疼痛； -有些藥物還由于首過效應(yīng)被代謝破壞，或在轉(zhuǎn)運過程受到有關(guān)酶系的攻擊，發(fā)生降解，使半衰期縮短等等。第七十八張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月 在某些場合，運用制劑技術(shù)可解決一些問題，但有時亦不一定令人滿意。 分析上述情況的原因，無不與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，結(jié)構(gòu)是決定藥物的理化性質(zhì)和與受體結(jié)合、發(fā)揮療效的關(guān)鍵。為此，人們對涉及藥效的主要因素，對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)修飾，將其制成前藥（prodrugs），以改善藥動學(xué)行為，可不同程度地克服上述所提及的問題。第七十九張，PPT共九十頁，創(chuàng)作于2022年6月定義：前藥是一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。 化學(xué)修飾 體內(nèi)代謝 D T DT D