醫(yī)學專題原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥概述

1、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥Primary Hyperparathyroidism12021/7/20 星期二22021/7/20 星期二關(guān)注甲狀旁腺 32021/7/20 星期二甲狀旁腺（parathyroid）：自嬰兒起逐漸增大，30歲以后其體積基本穩(wěn)定。正常成人甲狀旁腺平均30(5*3*2)mm3，重量50-60mg。甲狀旁腺的胚胎起源與甲狀腺和胸腺的關(guān)系密切，甲狀旁腺疾病不但可以源于甲狀旁腺本身，還可異位于甲狀腺或胸腺內(nèi)。42021/7/20 星期二甲狀旁腺激素（PTH） 調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝，維持鈣磷平衡主要靶器官：骨、腎 間接作用：腸道52021/7/20 星期二甲狀旁腺激素（PTH）調(diào)節(jié)

2、體內(nèi)鈣磷代謝，維持鈣磷平衡促進破骨細胞的作用，使骨鈣(磷酸鈣)溶解釋放入血，血鈣、血磷。激活腎1-羥化酶，催化25（OH）D3 1,25(OH）2D3(活性更高)，促進腸鈣吸收，血鈣。血鈣、磷濃度超過腎閾時，經(jīng)尿排出，尿鈣、尿磷。促進腎小管重吸收鈣，血鈣，抑制腎小管重吸收磷，血磷。62021/7/20 星期二高血鈣低血磷高尿鈣高尿磷PTH 骨、腎、小腸72021/7/20 星期二PTH的分泌水平主要受血鈣水平調(diào)節(jié)低鈣刺激PTH釋放；高鈣抑制PTH釋放82021/7/20 星期二繼發(fā)性各種原因所致的低鈣血癥，刺激甲狀旁腺，使之增生肥大，分泌過多PTH。見于慢性腎病、骨軟化癥、腸吸收不良綜合征、維

3、生素D缺乏與羥化障礙等疾病。三發(fā)性在繼發(fā)性甲旁亢的基礎(chǔ)上，由于腺體受到持久刺激，發(fā)展為功能自主的增生或腫瘤，自主性分泌過多PTH。見于慢性腎病、腎臟移植后。原發(fā)性甲狀旁腺本身病變（腫瘤或增生），PTH合成與分泌過多，通過對腎和骨的作用，導致高鈣和低磷血癥。92021/7/20 星期二原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（PHPT）腺瘤： 腺癌：增生：80-85%, 多為單個腺瘤，多位于下極甲狀旁腺，6-10%位于胸腺、心包、食管后，有完整的包膜。10-15%，常累及4個腺體，無包膜。 2%以下，可遠處轉(zhuǎn)移至肺、肝、骨。患病率1/500-1000，男女比1:3，多發(fā)于女性絕經(jīng)后前10年。102021/7/20

4、 星期二 約3%的病例系多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤（MEN）的一部分 MEN I型：甲旁亢 + 胰腺腫瘤 + 垂體腫瘤 MEN II型：甲旁亢 + 甲狀腺髓樣癌 + 嗜鉻細胞瘤病因：散發(fā)性PHPT：原癌/抑癌基因改變、頸部外照射、鋰劑家族性/綜合征性PHPT：單基因病變，抑癌基因失活/原癌基因活化112021/7/20 星期二從此不再坐井觀天原發(fā)性甲旁亢是一種臨床表型不斷演變的疾病，經(jīng)歷了三個發(fā)展階段：122021/7/20 星期二經(jīng)典PHPT無癥狀PHPT正常血鈣PHPT經(jīng)典PHPT：上世紀20-70年代發(fā)現(xiàn)該病，PHPT患者有典型高鈣血癥相關(guān)的骨骼、泌尿、消化、運動系統(tǒng)和精神障礙等多臟器嚴重損傷；無

5、癥狀PHPT：隨著上世紀70年代全自動生化儀的廣泛使用，越來越多輕微血鈣升高但臨床表現(xiàn)很少的PHPT患者被發(fā)現(xiàn)，又被稱為“現(xiàn)代PHPT”；正常血鈣PHPT（NPHPT）：最近幾年又發(fā)現(xiàn)了一種新的甲旁亢，即NPHPT。原發(fā)性甲旁亢是一種臨床表型不斷演變的疾病，經(jīng)歷了三個發(fā)展階段：132021/7/20 星期二神經(jīng)系統(tǒng)骨骼系統(tǒng)精神癥狀泌尿系統(tǒng)惡心嘔吐、腹脹潰瘍、胰腺炎倦怠、四肢無力、肌萎縮幻覺、狂躁昏迷（Ca3mmol/L）記憶力下降、情緒不穩(wěn)行為異常多尿、夜尿、口渴腎結(jié)石、腎功能不全消化系統(tǒng)神經(jīng)肌肉系統(tǒng)骨痛、骨骼畸形 病理性骨折臨床表現(xiàn)高血鈣癥狀142021/7/20 星期二 神經(jīng)精神表現(xiàn)：記憶

6、力減退、注意力不集中、情緒不穩(wěn)、輕度個性改變、抑郁和嗜睡。 消化道表現(xiàn)：平滑肌張力下降，胃腸蠕動減弱，出現(xiàn)食欲減退、腹脹、消化不良、便秘、惡心嘔吐。鈣離子易沉積于有堿性胰液的胰管和胰腺內(nèi)而引起急性胰腺炎。還可出現(xiàn)胃十二指腸潰瘍，與高鈣引起的血清胃泌素增高和胃酸分泌增加有關(guān)。 心血管表現(xiàn)：高血壓。Q-T間期縮短。 運動系統(tǒng)表現(xiàn)：近端肌無力伴有肌痛，運動后加重，休息后也難恢復。 泌尿系統(tǒng)表現(xiàn)：高鈣血癥可抑制ADH對遠端腎小管水重吸收作用，可出現(xiàn)多尿，尤其夜尿增多和多飲，甚至尿崩癥；由于PTH抑制腎小管對磷的重吸收，尿磷排泄增多，患者易產(chǎn)生腎結(jié)石或腎鈣化、易并發(fā)泌尿系統(tǒng)感染及發(fā)生腎功能不全。高血鈣癥

7、狀152021/7/20 星期二PHPT致潰瘍機制神經(jīng)肌肉興奮性降低PTH高鈣血癥胃腸道平滑肌張力下降 蠕動緩慢 胃酸分泌增多刺激胃粘膜G細胞分泌胃泌素食欲不振、惡心、嘔吐腹脹、便秘胃十二指腸潰瘍162021/7/20 星期二PHPT致胰腺炎機制促進胰液分泌激活胰蛋白酶原PTH高鈣血癥胰腺自身溶解胰管堵塞Ca沉積，胰管鈣化或形成胰腺內(nèi)結(jié)石繼發(fā)性胰腺炎慢性胰腺炎急性發(fā)作172021/7/20 星期二文獻報道國外統(tǒng)計PHPT并發(fā)胰腺炎相對風險是非PHPT的28倍11957年Cope等首先提出PHTP可表現(xiàn)為胰腺炎2PHPT并發(fā)胰腺炎比率為2.9-7%，胰腺炎合并PHPT比率1%3182021/7/

8、20 星期二全身彌漫性、逐漸加重的骨關(guān)節(jié)疼痛： 下肢和腰椎部位全身 嚴重者：活動受限、翻身困難、臥床不起，病理性骨折和骨骼畸形，如胸廓塌陷、脊柱側(cè)彎、骨盆變形、四肢彎曲、身高變矮等。骨骼病變的程度： 骨膜下吸收：為甲旁亢出現(xiàn)最早和特異性最高的X線征象 全身性骨質(zhì)疏松 ： 骨囊腫：可為原發(fā)性甲旁亢的唯一表現(xiàn) 棕色瘤或破骨細胞瘤： 病理性骨折：骨骼病變192021/7/20 星期二 影響腎小管濃縮功能尿鈣、尿磷排泄增多多尿、多飲 多發(fā)性腎臟或輸尿管結(jié)石：典型的原發(fā)性甲旁亢患者的結(jié)石構(gòu)成可均為磷酸鈣。 腎鈣化：鈣在腎小管上皮的沉積，多為雙側(cè)廣泛性，腹部X線平片上為微小的鈣化。 腎功能減退：1/3患者

9、有不同程度的腎功能障礙。 腎臟病變202021/7/20 星期二軟組織鈣化：肌腱、軟骨等處異位鈣化，導致非特異性關(guān)節(jié)疼痛。皮膚鈣鹽沉積：可引起皮膚瘙癢。高血壓：促進血管平滑肌收縮，血管鈣化，血壓升高。貧血：骨髓組織纖維化，重癥患者可出現(xiàn)貧血。其他病變212021/7/20 星期二血清鈣：正常人血清鈣 2.2-2.7mmol/L高鈣血癥 2.75mmol/L 注意：判斷血鈣水平應(yīng)使用血清白蛋白水平校正。白蛋白濃度40g/L時，每降低10g/L，血鈣降低0.20mmol/L。實驗室檢查高血鈣低血磷高尿鈣高尿磷血清磷：正常成人血磷 0.97-1.45mmol/L血磷一般降低，但在腎功能不全時血磷可不

10、低。血氯常升高，血HCO3常降低，可出現(xiàn)代謝性酸中毒。血游離鈣：正常人血游離鈣 1.180.05mmol/L更敏感，且不受白蛋白水平影響；不作為確診高鈣血癥常規(guī)檢查項目。有助于多次檢查血總鈣正常、而臨床上疑診PHPT者高鈣血癥的判斷。血清鈣多次2.75mmol/L或游離鈣1.28mmol/L應(yīng)視為疑似病例。222021/7/20 星期二實驗室檢查尿鈣、尿磷：尿鈣排泄增加：女性250mg/24h，男性300mg/24h，或4mg/kg/24h。家族性低尿鈣性高鈣血癥除外。甲旁亢合并骨軟化癥和嚴重維生素D缺乏時尿鈣排泄可能不增加。PTH （iPTH）：正常人iPTH 1-10pmol/L 全分子P

11、TH1-84（iPTH）水平升高是原發(fā)性甲旁亢的主要診斷依據(jù)。腎功能測定：Cr、BUN等腎功能檢查有助于原發(fā)性與繼發(fā)性和三發(fā)性甲旁亢的鑒別。232021/7/20 星期二實驗室檢查血清ALP：血ALP往往提示存在骨骼病損，其水平越高，提示骨病變越嚴重或并存佝僂病/骨軟化癥。其他的骨轉(zhuǎn)化生化標志物：骨鈣素、I型膠原N末端前肽NTX、I型膠原C末端肽交聯(lián)CTX等。維生素D：PHPT患者易出現(xiàn)維生素D缺乏，合并佝僂病/骨軟化癥時可能伴有嚴重維生素D缺乏。25OHD20ng/ml，甚至10ng/ml。1,25(OH)2D3可能高于正常。242021/7/20 星期二影像學檢查：X線：典型表現(xiàn)為普遍性骨

12、質(zhì)稀疏，彌漫性脫鈣。頭顱相顯示毛玻璃樣或顆粒狀，少見局限性透亮區(qū)；指（趾）骨有骨膜下吸收，皮質(zhì)外緣呈花邊樣改變；牙周膜下牙槽骨硬板消失；其他還有纖維囊性骨炎、棕色瘤、多發(fā)病理性骨折、骨軟化等表現(xiàn)。腹平片示腎或輸尿管結(jié)石、腎鈣化。252021/7/20 星期二影像學檢查：X線：頸部及縱隔CT：核磁共振： 頸部超聲： 采用高分辨率的B超探頭可發(fā)現(xiàn)直徑1cm以上的腺瘤放射性同位素： 99mTc-MIBI雙時相甲狀旁腺掃描顯像，敏感性85-100%，準確率94%。 假陰性見于：甲狀旁腺腫瘤有囊性變，有液化出血，液體將顯影劑稀釋；甲狀旁腺埋于甲狀腺內(nèi)等。 假陽性見于：甲狀腺結(jié)節(jié)干擾。骨密度：262021

13、/7/20 星期二99mTc-MIBI雙時相甲狀旁腺掃描顯像1. 锝-99m異丁基異腈的正常生物分布: 唾液腺、甲狀腺、心臟和肝臟.2. 靜脈注射20-30mCi的锝-99m異丁基異腈的10-30分鐘和1.5-2.5小時分別在甲狀腺部位采集早期和延遲顯像。功能亢進的甲狀旁腺腫瘤組織對锝-99m的攝取明顯高于正常甲狀腺組織，而洗脫速度慢于周圍的甲狀腺組織，因此，采取延遲顯像并與早期相對比能夠診斷功能亢進的甲狀旁腺病灶。（異常放射性濃聚區(qū)）早期相延時相272021/7/20 星期二 鈣負荷PTH抑制試驗： 用于PTH增高，血鈣增高不明顯的可疑病人 每小時給鈣4.0mg/kg體重，靜脈滴注2小時，定

14、時取血測鈣及PTH。 甲旁亢患者血鈣對PTH的負反饋障礙，血PTH濃度不下降或輕度下降。 正常人PTH明顯下降，甚至抑制到0。 皮質(zhì)醇抑制試驗： 用于鑒別其他原因引起的高鈣血癥 強的松30mg/d 分2次口服，連續(xù)10日。 PHPT患者血清鈣不下降。 其他原因引起的高鈣血癥如結(jié)節(jié)病、多發(fā)性骨髓瘤、維生素D中毒、乳堿綜合征等血清鈣明顯下降。 大量糖皮質(zhì)激素可能有抗維生素D的作用。 282021/7/20 星期二PHPT的診斷線索具有哪些臨床表現(xiàn)時應(yīng)考慮PHPT診斷：1.復發(fā)性或活動性泌尿系結(jié)石或腎鈣鹽沉積癥2.原因未明的骨質(zhì)疏松癥，尤其伴骨膜下骨皮質(zhì)吸收和（或）牙槽骨板吸收及骨囊腫形成者3.長骨

15、骨干、肋骨、頜骨或鎖骨“巨細胞瘤”，特別是多發(fā)性者4.原因未明的惡心嘔吐，久治不愈的消化性潰瘍、頑固性便秘或復發(fā)性胰腺炎者5.無法解釋的精神神經(jīng)癥狀，尤其是伴有口渴、多尿和骨痛者6.陽性家族史者以及新生兒手足搐溺癥患兒的母親7.長期應(yīng)用鋰制劑而發(fā)生高鈣血癥者8.高鈣尿癥或不伴高鈣血癥者9.補充鈣劑、維生素D制劑或應(yīng)用噻嗪類利尿劑時出現(xiàn)高鈣血癥者原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥診療指南，2014292021/7/20 星期二定性診斷定位診斷診 斷302021/7/20 星期二定性診斷病史、骨骼病變、泌尿系統(tǒng)結(jié)石、高鈣血癥的臨床表現(xiàn)高鈣血癥、高PTH血癥并存PHPT血鈣正常的原發(fā)性甲旁亢例外。血ALP升高

16、，低磷血癥，尿鈣和尿磷排出增多，X線影像的特異性改變等均支持PHPT診斷。早期無明顯癥狀患者PTH增高同時伴有高鈣血癥是重要診斷依據(jù)。312021/7/20 星期二定位診斷定位診斷可對病變腺體進行鑒別和精確定位。放射性核素掃描99m-TcMIBI外科術(shù)前定位診斷的首選方法。定位診斷 頸部 超聲CTMRI99m-TcMIBI322021/7/20 星期二早期缺乏特異性診斷措施發(fā)病率相對較低1/500-1000癥狀多樣缺乏特異性起病隱匿PHPT誤診率高40.3-87.7%誤診率高332021/7/20 星期二文獻報道的PHPT 被誤診為其他疾病的情況分析風濕性關(guān)節(jié)炎 60 26.0 消化不良綜合征

17、 5 2.2泌尿系結(jié)石 41 17.7 消化道腫瘤 3 1.3病理性骨折 37 16.0 淡漠型甲亢 1 0.4類風濕性關(guān)節(jié)炎 32 13.9 巨細胞肉芽腫 1 0.4關(guān)節(jié)炎 31 13.4 腰背肌筋膜炎 7 3.0骨腫瘤 15 6.5 骨髓炎 3 1.3肌病 11 4.8 骨膜炎 2 0.8骨質(zhì)疏松 10 4.3 強直性脊柱炎 4 1.7骨囊腫 8 3.5 脊髓側(cè)索硬化癥 2 0.8骨結(jié)核 5 2.2 消化性潰瘍 6 2.6佝僂病 5 2.2 尿崩癥 3 1.3胰腺炎 4 1.7 神經(jīng)衰弱 2 0.8成骨不全 1 0.4 甲狀腺腺瘤 2 0.8腎小管性酸中毒 2 0.8 更年期綜合征 2 0

18、.8泌尿系感染 6 2.6 痛風性腎病 1 0.4神經(jīng)性嘔吐 2 0.8 膽囊結(jié)石 1 0.4慢性胃炎 2 0.8 格林- 巴利綜合征 1 0.4疾病名稱 例次 構(gòu)成比疾病名稱 例次 構(gòu)成比消化系統(tǒng)疾病比例總共占9%（總共231例）342021/7/20 星期二 以消化系統(tǒng)為主要表現(xiàn)的PHPT不少見，且易誤診為消化系統(tǒng)疾病，原因：PHPT發(fā)病率低；臨床上更注重?？茩z查及治療，忽視了進一步相關(guān)檢查。癥狀不典型，早期僅表現(xiàn)為乏力、納差、腹脹等。以消化系統(tǒng)為首要表現(xiàn)者，胃鏡發(fā)現(xiàn)潰瘍性病變/胰酶增高的癥狀都可被解釋為消化系統(tǒng)疾病。352021/7/20 星期二鑒別診斷：1 與其他類型甲旁亢的鑒別繼發(fā)性

19、甲旁亢：血鈣水平低于正?；蛘！TH過度分泌呈非自主性、代償性，血鈣不會矯枉過正超出正常范圍。常見原因：慢性腎病、骨軟化癥、腸吸收不良綜合征、維生素D缺乏與羥化障礙等疾病。三發(fā)性甲旁亢：血鈣水平超出正常。已發(fā)展為功能自主的增生或腺瘤，常需手術(shù)治療。常見原因：慢性腎功能衰竭、低磷骨軟化癥長期接受磷制劑治療的患者。異位甲旁亢：某些非甲狀旁腺腫瘤自主分泌過多PTH。導致異位甲旁亢的腫瘤：肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、甲狀腺乳頭狀癌等。362021/7/20 星期二鑒別診斷：1 與其他類型甲旁亢的鑒別372021/7/20 星期二鑒別診斷：2 臨床表現(xiàn)的鑒別高鈣血癥的鑒別診斷：若PTH降低：惡性腫瘤、

20、結(jié)節(jié)病、甲狀腺功能亢進癥、維生素D中毒等若PTH正?；蛏撸亨玎侯惱騽┗蜾噭┦褂孟嚓P(guān)高鈣血癥家族性低尿鈣高鈣血癥：鈣清除率/肌酐清除率35ml/min）；監(jiān)測體溫，流感樣癥狀。降鈣素：起效快，不良反應(yīng)少，但效果不如雙膦酸鹽明顯。鮭魚降鈣素2-8IU/kg，鰻魚降鈣素0.4-1.6U/kg ih/im，1次/6-12h。2-6h內(nèi)血鈣下降0.5mmol/L。72-96h脫逸現(xiàn)象，不適于長期使用。多適用于高鈣危象患者，短期內(nèi)使血鈣降低，用于雙膦酸鹽起效前的過渡期。 其他：腹膜透析/血液透析1 高鈣血癥 治療原則擴容、促進尿鈣排泄、抑制骨吸收442021/7/20 星期二2 長期治療 不能手術(shù)或不

21、接受手術(shù)的患者：宗旨：控制高鈣血癥、減少甲旁亢相關(guān)并發(fā)癥。適量多飲水，避免高鈣飲食，盡量避免使用鋰劑、噻嗪類利尿劑。藥物治療：雙磷酸鹽：阿侖膦酸鈉70mg qw，亦可考慮雙磷酸鹽靜脈制劑。抑制骨吸收、減少骨丟失。建議有骨量減少或骨質(zhì)疏松但不能手術(shù)者使用。雌激素替代治療：結(jié)合雌激素、雌二醇。無雌激素禁忌證的絕經(jīng)后患者。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑：雷洛昔芬。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。擬鈣化合物：西那卡塞30mg bid。激活甲狀旁腺上鈣敏受體，抑制PTH分泌，降低血鈣。尤其適用于不能接受手術(shù)、而高鈣血癥的癥狀明顯或血鈣明顯升高者。452021/7/20 星期二2 長期治療 術(shù)后藥物治療：一過性低鈣血癥。術(shù)后甲狀

22、旁腺能逐漸恢復功能，使血鈣恢復正常。骨饑餓綜合征：多見于術(shù)前骨骼受累嚴重者，術(shù)后隨著鈣、磷大量沉積于骨組織，出現(xiàn)低鈣血癥、低磷血癥，導致手足抽搐，甚至危及生命。能夠吞咽者，補充元素鈣2-4g/d；口服困難或癥狀較重者，10%葡萄糖酸鈣10-20ml iv緩解癥狀，之后予10%葡萄糖酸鈣100ml稀釋后靜滴；補充維生素D 骨化三醇0.5-4.0ug/d。監(jiān)測血鈣，避免發(fā)生高鈣血癥。462021/7/20 星期二高鈣危象的治療：甲旁亢患者血清鈣3.75mmol/L時，可嚴重威脅生命，應(yīng)緊急處理。大量滴注生理鹽水：根據(jù)失水情況4-6L/d呋塞米：40-60mg iv二膦酸鹽降鈣素血液透析/腹膜透析糖

23、皮質(zhì)激素472021/7/20 星期二預(yù)后：甲狀旁腺術(shù)后高鈣血癥、高PTH血癥即被糾正，骨吸收指標迅速下降。術(shù)后1-2周骨痛開始減輕，6-12個月明顯改善。多數(shù)術(shù)前活動受限者于術(shù)后1-2年可正?；顒硬⒒謴凸ぷ鳌９敲芏仍谛g(shù)后顯著增加，以術(shù)后第1年內(nèi)增加最為明顯。術(shù)后泌尿系結(jié)石發(fā)生率減少90%，已形成的結(jié)石不會消失，已造成的腎功能損害也不易恢復。482021/7/20 星期二 無癥狀型PHPT (現(xiàn)代PHPT)一些特殊問題 寧光教授的橫斷面研究（The changing clinical patterns of primary hyperparathyroidism in Chinese patients:data from 2000 to 2010 in a single clinical center），研究發(fā)現(xiàn)中國患者PHPT逐漸向無癥狀臨床表征轉(zhuǎn)變。J Clin Endocrinol Metab, 2013:98(2) 該研究入選249例PHPT患者，61.4%的PHPT患者是有癥狀的，無癥狀的PHPT患者從2000-2006年期間低于21%增加至2010年52.5%。 48.9%的無癥狀PHPT患者是因為血清鈣水平升