《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第六章多基因遺傳病

1、第六章多基因遺傳病多基因遺傳?。耗承┎。ǜ哐獕骸⑻悄虿?、唇腭裂等）患病率超過(guò)1%，發(fā)病有遺傳基礎(chǔ)（家族傾向，也是一種“全或無(wú)”性狀，但遺傳方式不簡(jiǎn)單的孟德?tīng)栠z傳，即系譜分析不符合、RD的遺傳方式，這種疾病的發(fā)生不決定于一對(duì)等位基因，而是由兩對(duì)或兩對(duì)以上基因決定，稱(chēng)為多基因?。ǎ@類(lèi)疾病的形成還受到環(huán)境因子的影響，稱(chēng)多因子病（）。第一節(jié)數(shù)量性狀的多基因遺傳一、數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀1數(shù)量性狀：受2對(duì)甚至更多對(duì)等位基因控制的性狀稱(chēng)多基因性狀。2微效基因：控制數(shù)量性狀的多對(duì)等位基因之間沒(méi)有顯、隱區(qū)分，是共顯性的，這些基因?qū)υ撨z傳性狀的形成作用微小，也稱(chēng)微效基因（n微效基因的作用累加起來(lái)可形成明顯的表型

2、效應(yīng)，即累積效應(yīng)（）。3多基因遺傳（）性狀或疾病受多對(duì)微效基因控制，同時(shí)還受環(huán)境影響，其遺傳方式稱(chēng)多基因遺傳或多因子遺傳。4質(zhì)量性狀（）：?jiǎn)位蜻z傳的性狀稱(chēng)質(zhì)量性狀。數(shù)量性狀在一個(gè)群體中的變異分布是連續(xù)的，呈正態(tài)分布曲線，大多數(shù)人群性狀變異近于平均值，極端性狀占少數(shù)。如人的身高。質(zhì)量性狀的變異呈“全或無(wú)”的不連續(xù)分布。如白化病。二、數(shù)量性狀的多基因遺傳數(shù)量性狀的遺傳機(jī)制1由多對(duì)微效基因控制。如人的身高是數(shù)量性狀，假設(shè)有對(duì)基因控制，其表示為J、，則控制人體增高，而A則控制人體減低，若在平均身高（）的基礎(chǔ)上增高或減低，則具基因型的個(gè)體身高可達(dá)，而的個(gè)體則身高只有。.微效基因之間遵循分離律和自由組合

3、律。如一個(gè)中等身材個(gè)體的基因型是C其形成的配子有、BC、ABC、AB、CABC。配子之間自由結(jié)合使大部分個(gè)體的性狀為中間水平。兩個(gè)中等身材的個(gè)體婚配，后代將出現(xiàn)64種基因型，其中大多數(shù)表現(xiàn)為中等身高，極端類(lèi)型占少數(shù)。4環(huán)境因素的作用使個(gè)體間的變異更廣泛、復(fù)雜。環(huán)境因素使同一基因型的人不一定身高完全相同。第二節(jié)多基因病的遺傳特點(diǎn)多基因病發(fā)病率高，病情復(fù)雜，對(duì)其病因、發(fā)病機(jī)制、和發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)，都要同時(shí)考慮遺傳與環(huán)境因素。一、易患性與發(fā)病閾值1易感性（）:多基因病中，由遺傳基礎(chǔ)決定發(fā)生某種多基因病的風(fēng)險(xiǎn)，稱(chēng)易感性。2易患性（）：由遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同決定一個(gè)個(gè)體患某種多基因病的可能性稱(chēng)易患性。是

4、多基因遺傳中使用的一個(gè)特定的概念。每個(gè)個(gè)體的遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境條件各不相同，易患性也不相同（變異），這種變異與多基因性狀一樣在群體中呈正態(tài)分布。大部分接近平均水平，很高或很低的占少數(shù)當(dāng)一個(gè)個(gè)體的易患性高達(dá)或超過(guò)一定水平，即達(dá)到或超過(guò)一個(gè)限度，就可能患病。.閾值（）：由易患性決定的多基因病發(fā)病的最低限度稱(chēng)閾值。多基因病的表型分布不連續(xù)，但遺傳變異是連續(xù)的，稱(chēng)之為閾性狀。即這些性狀有一種潛在的連續(xù)性，作為基礎(chǔ)的是一個(gè)連續(xù)的變量，個(gè)體的值大小或小于某一值，就顯示出性狀或疾病，這就把變異連續(xù)分布與表型不連續(xù)聯(lián)系起來(lái)了。這樣閾值將群體區(qū)分為不連續(xù)的兩種表型：正常人和患者。因此，多基因遺傳病又屬于閾值相關(guān)疾病

5、，閾值是易患性變異的某一點(diǎn)（位于正態(tài)分布曲線的右側(cè)尾部），凡超過(guò)此點(diǎn)的個(gè)體將患病。在一定條件下，閾值代表造成發(fā)病所必須的、最少的易感基因的數(shù)量。易患性是一個(gè)群體概念，必須利用群體資料才能計(jì)算該群體的易患性平均值。群體的易患性平均值可以從該群體的發(fā)病率作出做估計(jì)。衡量的尺度可以用正態(tài)分布的標(biāo)準(zhǔn)差為單位。即利用正態(tài)分布曲線圖中平均值M與標(biāo)準(zhǔn)差。的關(guān)系。Mo的面積占總面積的余8占%右2側(cè)%占,群6體%患（病率）。M2的面積占總面積的余6占%右4側(cè)%占,群7體%患（病率）。M2的面積占總面積的余占右側(cè)占群體患病率。根據(jù)群體患病率即可推算閾值與均數(shù)之間的距離（標(biāo)準(zhǔn)差）。一個(gè)人的易患性無(wú)法測(cè)量，只能根據(jù)他

6、們的子女發(fā)病情況作一個(gè)粗略估計(jì)。如圖，一般群體的發(fā)病率是閾值以外的右側(cè)尾部部分，患者親屬的易患性分布平均值位置移向閾值方向。是因?yàn)橐谆夹砸徊糠质怯蛇z傳決定的，患者親屬中在閾值以上的個(gè)體增加，因而發(fā)病率增加。二、遺傳度及其估算一遺傳度（，或）：在多基因遺傳病中，易患性的大小受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起的作用大小稱(chēng)為遺傳度或遺傳率，用百分率表示。遺傳度高，說(shuō)明該病的發(fā)生遺傳因素起重要作用。，遺傳度低，說(shuō)明該病的發(fā)生遺傳因素作用不顯著。二遺傳度的計(jì)算有兩種計(jì)算方法：一級(jí)親屬發(fā)病率法和同卵雙生子法。1公式（一級(jí)親屬發(fā)病率法）：（1已）知在多基因遺傳病中，易患性一部分是由遺傳決定的，

7、因此患者親屬的發(fā)病率與親屬級(jí)別呈直線回歸關(guān)系，即親緣系數(shù)越大，親屬發(fā)病率越高。更存在遺傳度越大，親屬的發(fā)病率越高的現(xiàn)象。（2公）式：:親緣系數(shù)，為親屬對(duì)患者的回歸系數(shù)因此，可通過(guò)調(diào)查患者一級(jí)親屬發(fā)病率與群體發(fā)病率而計(jì)算出遺傳度。計(jì)算的基本程序：先通過(guò)調(diào)查和家系調(diào)查，了解一般群體發(fā)病率和患者親屬發(fā)病率，求出親屬對(duì)患者的回歸系數(shù)，再求遺傳度。回歸系數(shù)的計(jì)算公式為：已知群體發(fā)病率：:群體易患性平均值與閾值間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)患者親屬易患性平均值與閾值間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)：患者親屬易患性平均值與群體易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)。實(shí)際是群體易患性平均值與患者一級(jí)親屬易患性平均值之間的距離，這個(gè)距離越大，回歸系數(shù)（）越大，

8、遺傳度（）越高。例1：有人調(diào)查先天性房間隔缺損群體發(fā)病率為1/1，0在0010名0先證者的家系調(diào)查中，66名患者一級(jí)親屬中有人發(fā)病，發(fā)病率為1求遺傳度。表名房間隔缺損先證者的家系調(diào)查一級(jí)親屬總?cè)藬?shù)發(fā)病人數(shù)發(fā)病率（）TOC o 1-5 h z先證者父母2007先證者同胞27910先證者子女1905總計(jì)669223.3根據(jù)群體發(fā)病率（）查表得：患者一級(jí)親屬發(fā)病率（）查表得：代入公式求回歸系數(shù)：則：即遺傳度為74.。4%群體發(fā)病率未知，可設(shè)對(duì)照組，調(diào)查對(duì)照組親屬發(fā)病率，用下式計(jì)算：對(duì)照組易患性平均值與閾值的距離；對(duì):照組易患性平均值與患者易患性平均值的距離；對(duì):照組親屬不發(fā)病率例2：江蘇啟東肝癌調(diào)查

9、發(fā)現(xiàn)，肝癌患者一級(jí)親屬659人1中有35人9發(fā)病，發(fā)病率為（r,正常對(duì)照組的2一7級(jí)親屬中有肝癌患者54人，發(fā)病率為。求遺傳度。查表得:查表得:代入公式求回歸系數(shù)：即肝癌發(fā)生的影響因素中遺傳因素占了55.。3%2公式（雙生子法）公式的提出是依據(jù)遺傳度越高的疾病，一卵雙生子的患病一致率與二卵雙生子的患病一致率差距越大的原理制定的。一卵雙生子的同患病率；：二卵雙生子同患病率例3：躁狂抑郁性精神病的調(diào)查：15對(duì)一卵雙生子中同患病的有10對(duì)，同病率為67%;對(duì)二卵雙生子中同患病的有對(duì)，同病率為計(jì)算遺傳度。代入公式：即躁狂抑郁性精神病發(fā)生的影響因素中，遺傳因素占了65。%3對(duì)遺傳度計(jì)算的應(yīng)用范圍：遺傳度

10、估計(jì)值由特定人群的發(fā)病率估算所得，不適宜用到其他群體。遺傳度是群體統(tǒng)計(jì)量，不適宜用到個(gè)體。遺傳度即在該病的總變異中，遺傳變異和環(huán)境變異各占，而不是發(fā)病一半是遺傳因素決定，一半是環(huán)境因素決定。遺傳度估算僅適合于沒(méi)有遺傳異質(zhì)性、沒(méi)有主基因效應(yīng)的疾病，否則將會(huì)出現(xiàn)遺傳度超過(guò)100或%由,同胞估算的遺傳度高于由父母或子女估算的遺傳度的情況。三、多基因遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（一）多基因遺傳病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與遺傳度密切有關(guān)1高遺傳度情況下，群體發(fā)病率時(shí)，患者一級(jí)親屬的發(fā)病率（）近于群體發(fā)病率（g的平方根。即當(dāng)時(shí)，如唇腭裂在中國(guó)人群體中的發(fā)病率為0.1，7遺傳度為76，則患者一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為4%。近于時(shí)=4。

11、.時(shí)1%2一般遺傳度時(shí)，可查表求得患者一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。例：無(wú)腦兒和脊柱裂的患病率為遺傳度求。查表:在橫軸找的點(diǎn);作垂線與縱軸平行，交于斜線，交點(diǎn)對(duì)著的縱軸=（二）家族多基因病患者越多，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。時(shí)家族中患者多，說(shuō)明家族（或雙親）帶有的閾值以上的致病基因多，傳遞給子代的可能性越大。如唇腭裂，人群中一對(duì)表型正常的人婚配，出生唇腭裂患兒的風(fēng)險(xiǎn)為0.1（7群，體發(fā)病率），若生育了一個(gè)該病患者，第二胎再生唇腭裂患兒的風(fēng)險(xiǎn)上升到4，如果生育了二胎均患唇腭裂，那么生第三胎再患該病的風(fēng)險(xiǎn)就上升為10。，（三）患者病情越重，親屬?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。因?yàn)榭刂贫嗷虿〉奈⑿Щ蚓哂欣奂幼饔?，病情重，說(shuō)明含的致病基因多，親屬攜帶基因超過(guò)閾值的可能性大，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高。（四）某種多基因病的患病有性別差異時(shí)，表明不同性別的發(fā)病閾值不同，則發(fā)病率低的性別的患者親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高。如先天性幽門(mén)狹窄，